Препараты омега-3 ПНЖК при заболеваниях сердечно- сосудистой системы: клинические и фармакоэкономические аспекты

Препараты омега-3 ПНЖК при
заболеваниях сердечнососудистой системы: клинические
и фармакоэкономические аспекты
А.В. Рудакова
Санкт-Петербургская
химико-фармацевтическая
академия
Сердечно-сосудистая и общая смертность
в возрасте 35-74 года (на 100 тыс. человек)
В РФ сердечно-сосудистая смертность выше в 10,1 раз
В РФ сердечно-сосудистая смертность выше в 9,1 раз
[Roger V. et al., 2011]
Позитивные эффекты омега-3-ПНЖК
•
•
•
•
•
•
Антиаритмический эффект
Снижение агрегации тромбоцитов
Вазодилатация
Снижение АД
Противовоспалительный эффект
Стабилизация атеросклеротической
бляшки
• Снижение уровня триглицеридов
[Lee J. et al., 2008]
Влияние комбинации омега-3-ПНЖК и
статинов на липидный профиль пациентов
с гипертриглицеридемией (COMBOS)
[Davidson M. et al., 2007]
Вывод:
Добавление этиловых эфиров омега-3 ПНЖК к комбинации
аспирина и клопидогрела достоверно усиливает ответ
тромбоцитов на клопидогрел после ЧТЛА.
Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) (1,8 г/сут) и
частота коронарных событий
(исследование JELIS, Япония)
• 18645 пациентов с гиперхолестеринемией, 5
лет, статин vs статин+ЭПА
[Yokoyama M. et al., 2007]
Влияние омега-3 ПНЖК на общую
смертность
[Leon H. et al., 2008]
Влияние омега-3 ПНЖК на сердечнососудистую смертность
[Leon H. et al., 2008]
Эффективность омега-3-ПНЖК у пациентов
с заболеваниями сердечно-сосудистой
системы
(мета-анализ 10 РКИ, 33429 пациентов)
Сердечно-сосудистая смертность
ОР 0,81 (0,69-0,95)
Общая смертность
ОР 0,89 (0,79-1,01)
[Chen Q., et al., 2011]
Относительный риск внезапной
коронарной смерти в зависимости от
уровня омега-3-ПНЖК в крови (% от общей
концентрации ЖК)
[Albert C. et al., 2002]
Влияние омега-3 ПНЖК на частоту внезапной сердечной
смерти и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с
ИБС
[Leon H. et al., 2008]
Влияние омега-3 ПНЖК на частоту желудочковой
тахиаритмии/смерти у пациентов с ИКД в течение
1 года после вмешательства
(мета-анализ, пациенты с ИБС в анамнезе)
[Brouwer I.A. et al., 2009]
Омега-3-ПНЖК в профилактике ФП в
послеоперационном периоде после
кардиохирургических вмешательств
(мета-анализ 12 РКИ, 2146 пац-тов)
Первичная профилактика
Высокие дозы (>1 г/сут ДГК) – ОР 0,7 (0,52-0,93)
Низкие дозы (1 г/сут ДГК) – ОР 1,06 (0,83-1,35)
Вторичная профилактика
ОР 0,94 (0,75-1,17)
[He Zhiyu et al., 2011]
Препараты и БАД, содержащие
омега-3-ПНЖК
• Омакор - специально синтезированные по
запатентованной технологии этиловые
эфиры эйкозапентаеновой (ЭПК) и
докозагексаеновой (ДГК) кислот в
соотношении 1,2:1 в высокой концентрации
(90%).
• Другие омега-3 – этиловые или
глицероловые эфиры различных ЖК с
содержанием ЭПК и ДГК от 20 до 65%
(примеси – до 80%)
Технологически сложный процесс производства
лекарства Омакор
(от натурального сырья к лекарству с активированными кислотами)
Натуральный
рыбий жир
Очищенный
рыбий жир
Очищенные
кислоты
30%
30%
30%
Удаление насыщенных
жиров, пестицидов, ртути
итд
Получение
свободных от жира
кислот
К 70 ЕЕ
К 50 ЕЕ
81-82%
59-60%
ЭПК и ДГК
ЭПК и ДГК
Дистиляция
Соединение с
мочевиной
К 70 ЕЕ очищенные
30% этиловые
эфиры жирных
кислот
К 85 дист
К 85 ЕЕ
84 (90)%
84 (90)%
81-82%
ЭПК и ДГК
Дистиляция
Активатор действия
Кислот (патент)
капсулирование
Очистка
Этерификация с
этиловым
спиртом
Омега-3-ПНЖК для вторичной
профилактики ИМ (GISSI-P)
• 11324 пац-та после ИМ, 3,5 года
• Прочая терапия: антиагреганты – 73%;
БАБ – 34%; ИАПФ – 33%; АК – 27%;
нитраты – 44%; диуретики – 9%;
гиполипидемические препараты – 35%
[Franzosi M. et al., 2001]
Результаты GISSI-P
[Marchioli et al., 2002]
Результаты GISSI-P
Общая смертность
Внезапная коронарная смерть
Влияют ли другие источники омега - 3 на прогноз
пациентов с ИБС?
ALPHA OMEGA Trail (ESC 2010)
Дизайн: 4 837 с ИМ в анамнезе были рандомизированы в 4 группы.
Продолжительность – 40 месяцев
Дозировка ЭПК и ДГК - 400 мг/сут
Дозировка альфа-линоленовой кислоты – 2 г
ALPHA OMEGA:
конечные точки в группе ЭПК+ДГК
Сердечно-сосудистые события
Кумулятивная частота (%)
16
ОР: 1.01
(95% ДИ: 0.87-1.17)
P = 0.93
14
12
10
ОР (95% ДИ)
Плацебо
8
ЭПК + ДГК
6
4
2
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
0
0
12
24
месяцы
36
40
ЭПК+ДГК лучше Плацебо лучше
ALPHA OMEGA Trail
Профессор Кромхоут (Нидерланды) доложил на ESC 2010
(Стокгольм) результаты ALPHA OMEGA Trail
Выводы ALPHA OMEGA Trail :
• малые дозы омега-3 не уменьшают риск сердечнососудистых событий
• альфа-линоленовая кислота – 2 г/сут не уменьшает риск
сердечно-сосудистых событий
Профессор Таваззи (Италия), комментируя результаты
ALPHA OMEGA Trail, обратил внимание на концентрацию
ЭПК и ДГК в плазме пациентов:
В исследованиях GISSI-P и GISSI-HF, где применялся
рецептурный препарат ПНЖК – Омакор - концентрация ЭПК и
ДГК в плазме крови у пациентов достигала 7-8 моль%, а в
ALPHA OMEGA Trail всего 3 моль%
http://www.escardio.org/congresses/esc-2010/congress-reports/Pages/706-4-ALPHA-OMEGA.aspx
А.А. Марков
(1856-1922)
Марковская модель
 10
Состояние
0
Состояние
1
 01
1
0
Смерть
Интегральный показатель эффективности затрат –
затраты в расчете на 1 доп. год жизни (с учетом качества - qualityadjusted life year – QALY или без учета качества)
Модель прогрессирования стенокардии после
ИМ (по результатам GISSI-P)
Состояние после
инфаркта
миокарда
Состояние после
повторного
инфаркта
миокарда
Состояние после
инсульта
Смерть
Состояние после
повторного
инсульта
Эффективность затрат на Омакор у
пациентов после ИМ (по GISSI-P)
Показатель
Продолжение
лечения до конца
жизни пациентов
Прекращение
терапии через 4 года
Омакор
Контроль
Омакор
Контроль
Общий объем затрат, тыс. руб.
548,8
346,7
410,7
346,7
Продолжительность жизни, лет
10,777
9,798
10,031
9,798
Дополнительные затраты на
Омакор, тыс. руб.
202,1
64,0
Дополнительная
продолжительность жизни при
терапии Омакором, лет
0,979
0,233
Коэффициент эффективности
дополнительных затрат на
Омакор, тыс. руб./1 доп. год жизни
206,5
275,2
[Рудакова А.В., 2011]
Каков порог коэффициента эффективности
затрат в России?
 США 50-100 тыс. USD/QALY
 Великобритания – 30 тыс. £/QALY (50
тыс.USD/QALY)
 Австрия – 30 тыс. €/QALY
ВОЗ
≤ 1 ВВП – очень высокая эффективность затрат
(РФ - ≤ 317 тыс. руб./QALY; США - ≤ 46700 USD/QALY)
1-3 ВВП – приемлемая эффективность затрат
(РФ – до 1млн.руб./QALY; США – 140 100 USD/QALY)
[Hillner B. et al., 2009]
Вторичная профилактика ИМ
• Рекомендации NICE [Skinner J. et al.,
2008]
• Омега-3-ПНЖК 1 г/сут на срок до 4 лет после ИМ
(начало терапии в первые 3 мес. после ИМ)
• Рекомендации ACC/AHA по ОИМ с
подъемом сегмента ST (2007)
• Рационально назначение омега-3-ПНЖК 1 г/сут
• Рекомендации ВНОК по диагностике и
лечению ОКС с подъемом сегмента ST
(2007)
• Применение Омакора в дозировке 1 раз в сутки
существенно снижает вероятность внезапной
сердечной смерти
Потребление рыбы и вероятность
развития сердечной недостаточности
[Muzaffarian et al., 2005]
Омега-3-ПНЖК и сердечная
недостаточность
• Япония, проспективное наблюдательное
исследование, 57972 чел., продолжительность
12,7 лет [Yamagishi K. et al., 2008]
• ОР смерти от СН при приеме омега-3-ПНЖК –
0,58 (0,36-0,93)
GISSI-HF
[GISSI-HF Investigators, 2008]
Probability of death
GISSI-HF
Достоверное снижение общей смертности
0.4
0.3
0.2
Placebo
1014/3481 (29·1%)
adjusted HR (99% CI)*
0·91 (0·833 – 0·998) p = 0·041
NNT = 56
ARR = 1·8%
1g omacor
955/3494 (27·3%)
0.1
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months since randomization
*Cox proportional hazards model adjusted for HF hospitalization in the previous year, prior pacemaker,
and aortic stenosis
GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223
Омега-3-ПНЖК при СН (GISSI-HF)
GISSI-HF Per protocol analysis(4,994 patients)
adjusted HR (95.5% CI)
Time to all-cause death
0.7
0.86 (0.77–0.95),
p=0.004
0.6
0.5
0.4
-14%
Placebo
725/2482
0.3
Omacor
0.2
658/2512
0.1
0.0
0
182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638
Reference: Marchioli R, presentation during the ESC 2008, Munich
GISSI-HF
Смерть/госпитализации
по причине желудочковых аритмий
- 17%
Дает ли лечение Омакором преимущества сверх
соблюдения диетических рекомендаций?
P4206 : Effect of n-3 PUFA according to fish intake:
Preliminary results of GISSI-Heart Failure
Authors:
R. Marchioli (Santa Maria Imbaro /Italy), M.G. Franzosi (Milan /Italy), G. Levantesi
(Vasto /Italy), R.M. Marfisi (Vasto /Italy), A.P. Maggioni (Florence /Italy), G.L.
Nicolosi (Pordenone /Italy), A. Ottaviano (Vasto /Italy), S. Stefanelli (San Felice A
Castello /Italy), G. Tognoni (Santa Maria Imbaro /Italy), L. Tavazzi (Pordenone /Italy)
On behalf: GISSI-Heart Failure Investigators
Topic(s):
Prognosis
Citation:
European Heart Journal ( 2009 ) 30 ( Abstract Supplement ), 707
Aims: To evaluate transferability of the benefit of n-3 PUFA treatment of the GISSIHeart Failure (HF) trial to patients with different fish intake habits at baseline.
Methods: GISSI-HF was a double-blind, placebo controlled trial testing 1 g daily of
PUFA in 6,975 HF patients with NYHA class II-IV. DH were assessed with a FFQ
collecting information on selected food indicators of Mediterranean dietary habits. The
effect of n-3 PUFA according to fish intake was assessed for (1) fatal events [total
(TM), CV (CVM), HF (HFM), and Arrhythmic (AM)]; (2) CV hospitalization [i.e., total CV
(CVH), HF (HFH), and ventricular arrhythmia (VAH)]; and (3) their combination
(TM+CVH, HFM+HFH, AM+VAH, MIM+MIH, CM+CH). Cox proportional hazards
models adjusted for potential confounders (p<0.15) were fitted. Test for trend was
used to assess possible heterogeneity of benefit.
Results: 1,969 deaths (28.2%) from any cause were recorded; AM and HFM
accounted for 29.4% and 33.0% of all deaths and together were the two leading
causes of CV death (84.8%). Across the various categories of fish intake, n-3 PUFA
had homogeneous benefit on fatal events, hospitalizations, and their combination. The
figures shows the effect of n-3 PUFA on total mortality and AM+VAH according to level
of weekly fish intake.
Conclusions: The benefit of n-3 PUFA in HF
patients was independent of their level of
fish intake.
Преимущества
в GISSI- HF были
получены
у пациентов,
соблюдавших
диетические
рекомендации
MERIT-HF
NYHA Class и причины смертности в зависимости
от класса ХСН
Аритмогенная
смерть
Аритмогенная
смерть
64%
59%
ХСН
другие12%
24%
другие
15%
Аритмогенная
другие
11%
смерть
33%
ХСН
26%
NYHA II
NYHA III
GISSI-HF 63%
GISSI-HF 34%
ХСН
56%
NYHA IV
GISSI-HF 3%
MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7
Причины смертности
GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223
Модель терапии сердечной
недостаточности (по результатам GISSI-HF)
Амбулаторная
терапия
сердечной
недостаточности
Госпитализация по
сердечнососудистым
причинам
Смерть
Эффективность затрат на омега-3полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по
результатам GISSI-HF, все рандомизированные
пациенты)
Показатель
Продолжение
лечения
до конца жизни
пациентов
Прекращение
терапии через 4
года
Омакор Контроль Омакор Контроль
Общий объем затрат, тыс. руб.
174,0
65,4
118,1
65,4
Продолжительность жизни, лет
6,565
6,211
6,328
6,211
Дополнительные затраты на Омакор,
тыс. руб.
108,5
52,7
Дополнительная продолжительность
жизни при терапии Омакором, лет
0,354
0,117
Коэффициент эффективности
дополнительных затрат на Омакор,
тыс. руб./1 доп. год жизни
306,6
450,4
[Рудакова А.В., 2011]
Эффективность затрат на омега-3полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по
результатам GISSI-HF, комплаентные пациенты)
Показатель
Продолжение лечения до
конца жизни пациентов
Прекращение терапии
через 4 года
Омакор
Контроль
Омакор
Контроль
Общий объем
затрат, тыс.руб.
179,7
65,4
119,2
65,4
Продолжительность
жизни, лет
6,782
6,211
6,393
6,211
Дополнительные
затраты на
Омакор, тыс.руб.
114,3
53,8
Дополнительная
продолжительность
жизни при терапии
Омакором, лет
0,571
0,182
КЗЭ, тыс. руб./1
доп. год жизни
200,1
295,8
[Рудакова А.В., 2011]
Омакор в Российских рекомендациях по диагностике и
лечению ХСН
препарат первой линии терапии
Омакор в международных
Рекомендации по предупреждению внезапной смерти,
2006 AHA/ESC
рекомендациях
Рекомендации по ИБС и стабильной стенокардии, 2006
ESC
Рекомендации по реваскуляризации миокарда, 2010
ESC
Рекомендации по вторичной профилактике
коронарных заболеваний и атеросклероза, 2006 AHA
Рекомендации по лечению больных с нестабильной
стенокардией и инфарктом миокарда без подъема
сегмента ST, 2007 AHA
Рекомендации по вторичной профилактике у больных,
перенесших инфаркт миокарда, 2007 NICE
Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2011
Австралия, Новая Зеландия
Омакор в российских
рекомендациях
Рекомендации по
диагностике и лечению больных с
острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента
ST электрокардиограммы, 2007
Рекомендации по лечению пациентов со стабильной
стенокардией напряжения, 2008
Рекомендации по рациональной фармакотерапии
больных сердечно-сосудистыми заболеваниями,
2009
Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009
Эффективность затрат на ЛС
Препарат
Кандесартан
(Атаканд)
Розувастатин
(Крестор)
Омега-3-ПНЖК
(Омакор)
Розувастатин
(Крестор)
Омега-3-ПНЖК
(Омакор)
Периндоприл
(Престариум)
Розувастатин
(Крестор)
Розувастатин
(Крестор)
Пациенты
З/Э, тыс. руб./
1 доп. год
жизни
СН, непереносимость ИАПФ,
65 лет
181,6
После ИМ, 65 лет, мужчины
189,8
После ИМ, 60 лет
206,5
После ИМ, 55 лет, мужчины
221,4
СН, 67 лет
306,6
ИБС, 60 лет, мужчины
350,6
Стаб. стен., 65 лет, мужчины
394,9
Стаб. стен., 55 лет, мужчины
445,3
Зачем нужны фармакоэкономические
исследования?
• Обоснование перераспределения бюджета,
выделяемого на закупку ЛС
• Выявление клинических ситуаций и групп
пациентов с максимальной эффективностью
затрат
• Обоснование необходимости увеличения
бюджетных затрат на ЛС
• Обоснование необходимости корректировки
цены ЛС/разделения риска с производителем
ЛС
Благодарю за внимание!