Наследственные нарушения липидного обмена у детей
advertisement
Наследственные нарушения липидного обмена у детей: пути коррекции д. м. н., проф. Ларионова В.И. Липиды плазмы крови • • • • Триацилглицеролы Фосфолипиды Холестерол и эфиры холестерола Свободные жирные кислоты Апобелки липопротеинов плазмы крови. • B-48 ХМ и остатки ХМ Структурный белок для ХМ • C-I ЛПОНП,ЛПВП Активация ЛХАТ • C-II ЛПОНП,ЛПВП, ХМ Активация ЛПЛ • C-III ЛПОНП, ЛПВП, ХМ Торможение ЛПЛ и триглицеридлипазы печени Апобелки липопротеинов плазмы крови. • AI ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация ЛХАТ, лиганд для HDL рецептора • AII ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация липазы печени • AIV ХМ, ЛПОНП, ЛПВП Лиганд для HDL рецептора, активация ЛХАТ, метаболизм ТГ • B-100 ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП Структурный белок, лиганд для B/E рецептора Апобелки липопротеинов плазмы крови. • D субфракция ЛПВП3 Активация ЛХАТ –метаболизм эфиров ХС • E ЛПОНП, ХМ Связывание с B/E и Е рецепторами остатки ХМ • Н ХМ Влияние на функцию тромбоцитов • J ЛПОНП, ЛПВП Участие в защите мембран (а) ЛП (а) Регулирует активность прокоагулянтов Разделение липопротеинов плазмы крови Плотность <0.96 1.006 - 1.063 (ЛПНП) < 1.006 (ЛПОНП) Старт Хиломикроны β-Липопротеины Пре-β-ЛП 1.063-1.21 (ЛПВП) α-Липопротеины + Хиломикроны • Синтезируются в энтероците • Осуществляют транспорт экзогенных ТГ • Содержат АПОВ-48 • Гидролиз осуществляется ЛПЛ • Остатки ХМ захватываются клетками печени с помощью рецептора AПОE ЛПОНП • Образуются в печени • Осуществляют транспорт эндогенных ТГ • Содержат АПОВ-100, AПОE, AПОСI,CII,III • Гидролиз осуществляется эндотелиальной ЛПЛ • Превращаются в ЛПНП ЛПНП • Образуются в кровотоке • Содержат только АПОВ-100 • Гидролиз осуществляется эндотелиальной ЛПЛ • Захватываются различными клетками, имеющими LDL рецептор ( apoB-100/E рецептор ЛПВП • Образование начинается с синтеза AПОAI в гепатоцитах ( кишечнике) • Затем образуется комплекс AПО AI /фосфолипид • Захватывают холестерин из мембран • Связываются с ферментом лецитинхолестерилацилтрансферазой (LCAT) – эстерификация ХС с ЖК из ФЛ • ЛПВП2 захватываются рецептором гепатоцитов – SR-BI в результате удаляется ХС и образуются ЛПВП3 и APOA-I Апобелки липопротеинов плазмы крови. • • • • • • • • AI AII AIV B-100 B-48 C-I C-II C-III ЛПВП, ХМ ЛПВП, ХМ ХМ, ЛПОНП, ЛПВП ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП ХМ и остатки ХМ ЛПОНП,ЛПВП ЛПОНП,ЛПВП, ХМ ЛПОНП, ЛПВП, ХМ Классификация гиперлипидемий ВОЗ I тип – гиперхиломикронемия II тип – повышение ЛПНП : – IIa тип – изолированно повышены ЛПНП – IIб тип – повышены ЛПНП и ЛПОНП III тип – дис-b-липопротеинемия IV тип – повышены ЛПОНП V тип – повышены ХМ и ЛПОНП Структура дислипидемий у детей и подростков в зависимости от пола 80 70 мальчики девочки 60 50 30,5%, детей и подростков имеют атерогенные дислипидемии 40 30 20 10 ГХС +ГТГ 0 норма ГХС ГТГ гипоальфахолестеринемия Варианты изолированной гиперхолестеринемии 1. С аутосомно-доминантным типом наследования (ADH) 2. С аутосомно-рецессивным типом наследования (ARH) 3. Полигенная (мультифакторная) Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии 1. Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП) 1:500 2. FDB (связанная с дефектом апопротеина АПОВ100) от 1:500 до 1:1000 3. Мутации гена PCSK9 (proprotein convertase subtilysin kexin 9)-белок, участвующий в деградации рецептора ЛПНП частота неизвестна Мутации в гене рецептора ЛПНП • Более 1000 • В половине случаев миссенс-мутации • В остальных случаях: делеции, нонсенс-мутации, инсерции/ дубликации, дефекты сплайсинга •Существует база данных UMD-LDLR (http://www.umd.necker.fr) в которой охарактеризованы все известные мутации в этом гене) Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП •1 класс – не образуется белок (нуль аллели) •2 класс - замедленный транспорт рецепторного белка из эндоплазматического ретикулума к мембране клетки •3 класс – рецептор обладает пониженной способностью связывать лиганд Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП •4 класс – образование дефектного рецептора, который не обладает способностью формировать кластеры в окаймленных клатрином ямках, что препятствует интернационализации внутрь клетки связанных с рецепторами ЛПНП •5 класс – укороченный белок, который утрачивает способность освобождать лиганды в эндосомах, что приводит к деградации рецептора Критерии диагностики семейной гиперхолестеринемии •Гиперхолестеринемия (IIa тип) •Ксантоматоз •Гиперхолестеринемия у родственников 1 степени родства •Уменьшение числа рецепторов к ЛПНП •При этом ХС ЛПВП может быть как сниженным, так и находиться в оптимальном диапазоне Особенности диагностики семейной гиперхолестеринемии у детей •Гиперхолестеринемия (IIa тип) •Ксантоматоза, как правило, не бывает •Гиперхолестеринемия изолированная или в сочетании ранней ИБС у родственников 1 степени родства • Диагноз может уточняться в времени • Для диагностики требуется молекулярногенетическое подтверждение. • В сложных случаях , когда невозможно провести молекулярно-генетическое тестирование, можно остановиться на формулировке «вероятная FH» Родословная ребенка М-а, 6 лет с гиперхолестеринемией Семейная гиперхолестеринемия, связанная с дефектом АПОВ-100 Мутации в 26 экзоне: E3405Q , R3480W, R3480P, R3516K, R3500Q, R3500W, R3500L, R3531C, R3543Y 29 экзон: R4358H, V4367A R3500Q – чаще всего встречается Комбинированная гиперлипидемия Увеличение уровня ТГ в сочетании с гиперхолестеринемией : - гиперпродукция апоВ-100 ( увеличение ЛПОНП) - нормальный уровень апоВ-100 (увеличение ХМ) - Увеличение ТГ за счет ЛПОНП и ТГ План обследования пациента с гипертриглицеридемией и комбинированными вариантами дислипидемий 1.Электрофорез липопротеинов плазмы крови 2. Оценить концентрацию апоВ-100, апо СII –кофактора ЛПЛ 3. Уровень апоАI, апоАII, апо АV, апо С III 4. Генотипирование Апо Е СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
