Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2

на правах рукописи
МИКЛИШАНСКАЯ СОФЬЯ ВЛАДИМИРОВНА
Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию
липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2
у больных хронической ишемической болезнью сердца
14. 01. 05. Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2013
Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им.
А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»
МЗ РФ.
Научный руководитель:
член-корр.РАМН,
Кухарчук Валерий Владимирович
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Грацианский Николай Андреевич
руководитель центра атеросклероза и лаборатории клинической кардиологии ФГБУН «НИИ
Физико-химической медицины» ФМБА России
доктор медицинских наук, профессор
Арабидзе Григорий Гурамович
заведующий учебной частью кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ
Ведущая организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
учреждение
«Государственный
научно-
исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ
Защита диссертации состоится «
2013г. в
»
на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата
медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» МЗ РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д. 15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Автореферат разослан «
»
2013г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Полевая Татьяна Юльевна
2
Список сокращений.
АД - артериальное давление
вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ-1 - интерлейкин-1
ИЛ-6 - интерлейкин-6
КАГ - коронарная ангиография
ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс
Лп-ФЛА2 - липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2
ОХС - общий холестерин
СПВ - скорость распространения пульсовой волны
СПВпл - скорость распространения пульсовой волны по плече-лодыжечному сегменту
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
ТГ - триглицериды
ФК - функциональный класс
ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования:
В связи с большой распространённостью ИБС среди населения, улучшение качества и
продолжительности жизни больных является одной из приоритетных задач здравоохранения
[Аронов Д.М., 2000; Карпов Ю.А. и др., 2003; Клюжев В.М. и др., 2004; Кухарчук В.В., 2003;
Наумов В.Г. и др., 2004]. Ведущей причиной развития ИБС в 96% случаев является
атеросклероз [Мартынов А.И., 2005].
Одним из ключевых факторов в развитии атеросклероза является хроническое
системное воспаление с локальными специфическими проявлениями в интиме сосудов.
Воспаление играет важную роль в происхождении и прогрессировании атеросклеротической
бляшки, эволюции ее в ранимую бляшку, ослаблении и разрыве покрышки. Локальные
проявления атеросклероза развиваются на фоне дислипидемии [Нагорнев В.А., 1996].
Статины являются золотым стандартом гиполипидемической терапии. Очевидно, что
доза статина напрямую коррелирует со степенью снижения ХС ЛНП и для достижения
целевых уровней ХС ЛНП у пациентов высокого и очень высокого риска показано
применение статинов в эффективных дозах, обеспечивающих оптимальное снижение уровня
липидов. В то же время, риск развития побочных эффектов возрастает с увеличением дозы
статина. С учетом все большего ужесточения требований к целевым значениям ОХС и ХСЛНП для пациентов с ИБС, таким больным, в особенности пациентам с исходно высоким
уровнем ХС ЛНП (>3,91 ммоль/л), показано применение высоких доз статинов. При этом,
назначение высоких доз статинов не рекомендуется пациентам с факторами риска миопатий,
а также пациентам, которым по каким-либо причинам максимальная доза статинов не может
быть назначена. В последние годы отмечается тенденция к ограничению использования
высоких доз статинов, обусловленная вопросами безопасности, которая коснулась
розувастатина 40 мг и симвастатина 80 мг . Таким образом, на сегодняшний день требуется
такая стратегия терапии, которая позволила бы сочетать высокую эффективность в плане
снижения ХС-ЛНП и низкую частоту развития побочных эффектов. Альтернативным
подходом для достижения поставленных целей является применение комбинированной
терапии с использованием средних доз статинов в комбинации с эзетимибом 10 мг/сут.
Из преимуществ комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом важно
отметить 3 основных момента: Во-первых, комбинированная терапия позволяет в большей
степени снизить уровень общего холестерина плазмы крови, чем монотерапия любым из
этих препаратов, вследствие их взаимодополняющего действия на экзогенный и эндогенный
источники холестерина [Toth P.P. et al., 2005]. Во-вторых, назначение эзетимиба 10 мг и
начальной дозы статина позволяет быстрее достигнуть целевого уровня ХС ЛНП, чем
длительное титрование статина [Goldberg A.C. et al., 2004]. В третьих, при комбинированной
терапии симвастатином и эзетимибом было отмечено снижение С-реактивного белка на 35%,
что почти вдвое больше, чем при монотерапии симвастатином (18%) [Sager P.T. et al., 2003].
Таким
образом,
эзетимиб
оказывает
потенцирующее
4
действие
на
подавление
неспецифического воспаления, вызываемое статинами [Sager P.T. et al., 2003; Simons L. et al.,
2004].
В последнее время, внимание ученых привлекла липопротеин-ассоциированная
фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), которая является маркером внутрисосудистого воспаления. В
многочисленных исследованиях была показана роль Лп-ФЛА2, как фактора риска сердечнососудистых заболеваний и как непосредственного участника развития и прогрессирования
атеросклероза вплоть до формирования нестабильной атеросклеротической бляшки.
Учитывая, что в большинстве исследований установлена связь между повышенным уровнем
Лп-ФЛА2 и ростом риска сердечно-сосудистых осложнений [Packard C.J. et al., 2000;
Ballantyne C.M. et al., 2004; Iribarren C. et al., 2005; Brilakis E.S. et al., 2005; Koenig W. et al.,
2004; Gerber Y. et al., 2006], в настоящее время активно изучается эффективность снижения
данного маркера. В последние годы появились сообщения о перспективах использования
дарапладиба - селективного ингибитора фосфолипазы А2 для лечения больных ИБС [Mohler
E.R. et al., 2008; Serruys P.W. et al., 2008]. Однако необходимо подтверждение имеющихся
данных результатами крупных долговременных рандомизированных исследований, которые
проводятся в настоящее время [White H. et al., 2010; O'Donoghue M.L. et al., 2011].
В клинических условиях показано, что статины - правастатин [Albert M.A. et al., 2005],
аторвастатин [Schaefer E.J. et al., 2005], симвастатин [Iwase M. et al., 2008; Zhang B. et al.,
2006] и розувастатин [Saougos V.G. et al., 2007] - достоверно снижали концентрацию ЛпФЛА2 на 22-41%. Влияние комбинированной гиполипидемической терапии на уровень ЛпФЛА2 мало изучено. Нами была найдена единственная работа, в которой монотерапия
эзетимибом достоверно снижала уровень (концентрацию и активность) Лп-ФЛА2 на 18%
[Saougos V.G. et al., 2007]. Работ по влиянию комбинированной терапии статином и
эзетимибом в стандартных дозировках на уровень (концентрацию или активность) Лп-ФЛА2
нет.
Информация о том, что гиполипидемические препараты, в частности, статины
снижают уровень Лп-ФЛА2 (концентрацию и активность), говорит о том, что Лп-ФЛА2
можно рассматривать как мишень для терапии с целью подавления процессов воспаления и
достижения стабилизации атеросклеротической бляшки [Braun L.T. et al., 2010].
Представляет интерес изучение влияния монотерапии статином и комбинированной терапии
статином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2.
Цель исследования:
Оценить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на
концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных с ИБС.
Задачи исследования:
1.
Изучить влияние комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином, в
сравнении с монотерапией симвастатином, на концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных
5
ИБС.
2.
Оценить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на другие
маркеры воспаления (вч-СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6).
3.
Установить степень корреляции Лп-ФЛА2 с показателями липидного профиля и
маркерами воспаления у больных ИБС.
4.
Измерить концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных ИБС с разной степенью
выраженности коронарного атеросклероза.
5.
Выяснить
влияние
гиполипидемической
терапии
на
показатель
жесткости
артериальной стенки.
Научная новизна:
В ходе исследования была показана возможность снижения концентрации Лп-ФЛА2 с
помощью комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом и оценена степень
влияния различных доз как комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и
монотерапии симвастатином на концентрацию Лп-ФЛА2 у больных ИБС. На фоне
комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом помимо более выраженного
гиполипидемического эффекта было отмечено большее снижение концентрации Лп-ФЛА2
(до 46%), чем на фоне монотерапии симвастатином, где снижение концентрации Лп-ФЛА2
составило 38%. Степень снижения других маркеров воспаления (вч-СРБ, ИЛ-6) была
сопоставима как при комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и при
монотерапии симвастатином. В ходе работы было показано, что снижение концентрации ЛпФЛА2 слабо зависит от снижения показателей липидного профиля и является независимым
от основного гиполипидемического действия терапии.
Практическая значимость:
Полученные данные о влиянии комбинированной терапии симвастатином и
эзетимибом могут быть использованы для формирования способов снижения Лп-ФЛА2 у
больных ИБС, что может замедлить прогрессирование атеросклероза и снизить вероятность
развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сравнению с монотерапией симвастатином, комбинированная терапия с использованием
вдвое меньшей дозы симвастатина, чем в ходе монотерапии, приводит к более
значительному снижению показателей липидного профиля и концентрации Лп-ФЛА2, при
сопоставимом с монотерапией влиянии на вч-СРБ и ИЛ-6.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику ведения пациентов с ИБС и
высокими показателями ОХС и ХС ЛНП в отделе проблем атеросклероза Института
клинической
кардиологии
имени
А.Л. Мясникова ФГБУ
«РКНПК» министерства
здравоохранения РФ.
Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских
диссертаций 10.06.2013.
6
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ, в том числе 3 статьи в
журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 3 тезисов.
Материалы диссертации были представлены на: XIX Российском национальном
конгрессе «Человек и лекарство», Москва, апрель 2012 года;
научно-практической конференции с международным участием
«Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация», Москва, апрель 2013 года.
Объем
и
структура
работы.
Диссертация
изложена
на
135
страницах
машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и
списка использованных источников, включающего 211 публикаций отечественных и
иностранных авторов. Работа содержит 19 таблиц и 8 рисунков.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Структура исследования. Данное проспективное рандомизированное исследование
выполнено в отделе проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л.
Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. В исследование было включено 100 человек со
стабильным течением ИБС, находившихся на амбулаторном и стационарном обследовании
и лечении. У всех больных диагноз ИБС был верифицирован при помощи КАГ на этапе
включения в исследование или ранее при постановке диагноза. Все пациенты, даже с
установленным ранее диагнозом ИБС, не принимали гиполипидемические препараты, как
минимум, в течение 6 месяцев до включения в исследование. Структура исследования
представлена на рисунке 1.
Больные c хронической ИБС: Стабильная
стенокардия напряжения I-III ФК,
обусловленная коронарным
атеросклерозом, n=100.
Рандомизация больных на группы
методом конвертов.
Группа комбинированной
терапии: эзетимиб 10 мг и
симвастатин 20, 40 или 80 мг.
n=50.
Группа монотерапии:
симвастатин 20, 40 или 80 мг.
n=50.
Рисунок 1. Схема исследования по сравнению двух стратегий гиполипидемической терапии.
Основными критериями включения явились: наличие у пациентов ИБС, подтвержденной при
помощи КАГ: наличие стеноза не менее 50% по диаметру, по крайней мере одной
7
магистральной коронарной артерии по данным КАГ и стабильная стенокардия напряжения
I-III функционального класса; пропуск в приеме гиполипидемических препаратов, как
минимум, 6 месяцев до включения в исследование.
В исследование не включали пациентов с острым коронарным синдромом, инфарктом
миокарда давностью менее 6 месяцев, семейной гиперлипидемией, тяжелым поражением
печени и почек, застойной сердечной недостаточностью, острыми воспалительными
заболеваниями.
Распределение пациентов на 2 группы терапии осуществлялось методом конвертов:
больные из группы активного лечения (группа комбинированной терапии) на протяжении
исследования получали комбинированную терапию эзетимибом 10 мг/сут и симвастатином,
начиная с дозы 20 мг/сут, с последующим титрованием дозы до 40-80 мг/сут при
необходимости, с целью достижения ХС ЛНП <2,5 ммоль/л. Пациенты группы контроля
(группа монотерапии) получали только симвастатин в дозе 20 мг/сут, с последующим
титрованием дозы до 40-80 мг/сут при необходимости, с целью достижения ХС ЛНП <2,5
ммоль/л. Через 6 недель от начала исследования проводился контрольный анализ крови, и
при уровне ХС ЛНП >2,5 ммоль/л доза симвастатина удваивалась.Повторный контроль ХСЛНП осуществлялся через 6 недель после увеличения дозы симвастатина и через 3 месяца
после достижения целевых значений ХС-ЛНП <2,5 ммоль/л. Сопутствующая терапия
антиагрегантными, антигипертензивными и антиангинальными препаратами оставалась
неизменной в течение всего исследования. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Рисунок 2. Дизайн исследования.
Клиническое обследование: Обследование больных проводилось в амбулаторных
8
условиях и включало в себя сбор жалоб, анамнеза с оценкой факторов риска атеросклероза
(артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечнососудистым
заболеваниям,
сахарный
диабет
2
типа,
ожирение,
гиперлипидемия),
сопутствующих заболеваний. Физикальное обследование включало осмотр тела и ротовой
полости
для
исключения
скрытых
источников
воспаления,
аускультацию,
антропометрическое исследование с измерением роста и веса. На каждом визите
оценивалось клиническое состояние больных, использовался модифицированный опросник
качества жизни для больных со стенокардией напряжения, выяснялось, не появились ли
какие-либо нежелательные явления со времени предыдущего визита.
Лабораторные методы исследования:
Определение
концентрации
ОХС,
ТГ,
ХС
ЛВП,
активности
аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинкиназы в сыворотке крови
производили по стандартной методике на автоматическом анализаторе. Содержание ХС
ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л).
Концентрация Лп-ФЛА2 определялась в сыворотке крови больных с помощью
«сэндвич»
метода,
иммуноферментного
анализа
с
использованием
двух
высоко
специфичных моноклональных антител.
Высокочувствительный
С-реактивный
белок
определялся
на
автоматическом
анализаторе нефелометрическим способом на основе измерения бокового рассеяния
лазерного излучения при длине волны 840 нм.
ИЛ-1,
ИЛ-6
определяли
с
помощью
твердофазного
ферментативно
усиленного
хемилюминесцентного метода на автоматическом анализаторе
Показатели липидного профиля, трансаминазы крови и креатинкиназа определялись
исходно, на промежуточных визитах через 6, 18 недель и на заключительном визите.
Показатели Лп-ФЛА2, вч-СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6 определялись исходно и на заключительном
визите.
Инструментальные методы исследования:
Изучение параметров жесткости магистральных артерий проводили с помощью
объемной сфигмографии на аппарате VaSeraVS-1000 (Fukuda Denshi, Япония). В результате
определялось наличие или отсутствие асимметрии АД, возможных окклюзивных поражений
артерий с указанием ЛПИ, регистрировались значения СПВпл с определением соответствия
показателей жесткости артерий возрастной норме.
Статистический анализ:
Статистическую обработку результатов исследования проводили в соответствии со
стандартными методами вариационной статистики при помощи программы Microsoft Exel,
надстройка: Attestat, версия 13.1, разработчик Гайдышев И.П. В таблицах и рисунках
полученные значения представлены в виде Мe (LQ-UQ), где Мe - медиана, LQ-UQ –
межквартильный размах. Для проверки нормальности распределения количественных
признаков использовали тесты Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk test). Достоверность различий
9
всех параметров количественных признаков определяли с помощью парных и непарных
методов анализа для непараметрических величин по U тесту Манн-Уитни (Mann-Whitney U
Test) для независимых групп и по Вилкоксону (Wilcoxon Matched Pairs Test) для зависимых
параметров. Достоверность различий параметров качественных признаков оценивалась с
помощью анализа по Фишеру (two-tailed Fisher exact test). Для оценки взаимосвязи
количественных признаков использовался метод ранговой корреляции по Спирмену
(Spearman Rank Order Correlations). Выполнен расчет 95% доверительного интервала для
коэффициента корреляции. Для всех видов анализа статистически достоверными считались
значения при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. Сравнительная характеристика групп больных.
В
исследование
было
включено
100
человек:
76
мужчин,
24
женщины.
Характеристика пациентов, включенных в исследование, по возрасту, полу, наличию
сопутствующих заболеваний, распространенности факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний, по тяжести поражения коронарного русла и клинических проявлений
стенокардии представлена в Таблице 1. Данные в таблицах 1 и 2 представлены в виде
медианы, нижнего и верхнего квартилей в квадратных скобках или в виде количества
человек и процентах в круглых скобках. Не было достоверных различий между группами по
возрасту, полу, наличию факторов риска и сопутствующих заболеваний (артериальной
гипертонии, сахарному диабету, инфаркту миокарда) отягощенному семейному анамнезу,
статусу курения, количеству пациентов с ожирением, степени выраженности стенокардии,
тяжести поражения коронарного русла.
В обеих группах концентрация Лп-ФЛА2 превысила физиологический уровень (>200
нг/мл) в 98% случаев, при этом медиана концентрации равнялась 351,9 нг/мл и 353,0 нг/мл в
группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно. Медиана концентрации
вч-СРБ для группы комбинированной терапии составила 2,62 мг/л, для группы монотерапии
1,63 мг/л. Достоверных различий между группами по концентрации Лп-ФЛА2 и вч-СРБ
выявлено не было. Значения ИЛ-1 и ИЛ-6 представлены в пг/мл. Нормой для ИЛ-1 было
выбрано значение показателя <5 пг/мл. Для ИЛ-6 за норму принято значение показателя <3,4
пг/мл.
У абсолютного большинства пациентов, как в группе монотерапии, так и в группе
комбинированной терапии, уровень ИЛ-1 был в пределах нормы, <5 пг/мл. В группе
монотерапии нормальный уровень ИЛ-1 был выявлен у 40 человек, повышенный (5 пг/мл и
более) у 10 человек. Повышенный уровень ИЛ-6 (>3,4 пг/мл) в группе монотерапии был
выявлен у 22 человек, в группе комбинированной терапии - у 30 человек. Достоверных
различий между группами по уровню ИЛ-1 и ИЛ-6 выявлено не было (p=0,84; р=0,06
соответственно). Исследование завершили все включенные больные, по 50 человек в каждой
из групп. Характеристика пациентов, включенных в исследование, по показателям
10
липидного профиля, маркерам воспаления и эффективности снижения ХС ЛНП
представлена в Таблице 2.
Большинство
больных
при
включении
в
исследование
получали
терапию
бисопрололом, аспирином, эналаприлом, 30% дополнительно получали клопидогрель, 23% амлодипин, 19% - нитраты, 14% - индапамид, 1% - амиодарон и 1% - дигоксин. Достоверных
различий между двумя группами по проводимой сопутствующей терапии выявлено не было
(Таблица 3).
Таблица 1. Характеристика пациентов из группы монотерапии и группы комбинированной
терапии по распространенности факторов риска ССЗ, ССО, тяжести поражения
коронарного русла и клинических проявлений стенокардии.
Показатели
Возраст, годы
Группа
монотерапии,
n=50
61 [54; 65]
Группа
комбинированной
терапии, n=50
62 [56; 69]
Пол, м
39 (78%)
37 (74%)
ж
11 (22%)
13 (26%)
ИМТ, кг/м2
26 [25; 30]
27,5 [26; 31]
Курение
26 (52%)
35 (70%)
Отягощенный семейный анамнез
33 (66%)
40 (80%)
Сахарный диабет
7 (14%)
7 (14%)
Инфаркт миокарда
24 (48%)
30 (60%)
Артериальная гипертония
45 (90%)
47 (94%)
Стеноз 1-ой артерии
15 (30%)
11 (22%)
Стенозы в 2-х артериях
16 (32%)
22 (44%)
Стенозы в 3-х артериях
19 (38%)
17 (34%)
Стеноз ствола ЛКА
5 (10%)
2 (4%)
1 ФК стенокардии
2 (4%)
2 (4%)
2 ФК стенокардии
21 (42%)
28 (56%)
3 ФК стенокардии
27 (54%)
20 (40%)
Примечания: * - непараметрический тест Mann-Whitney, ** - критерий Фишера.
Р*
0,24*
0,81**
0,12*
0,15**
0,18**
1**
0,31**
0,71**
0,49**
0,30**
0,83**
0,44**
1**
0,16**
0,16**
2. Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на уровень
маркеров воспаления.
В группе больных, получавших симвастатин с эзетимибом отмечено достоверное
снижение концентрации Лп-ФЛА2 с 351,89 [286,6; 440,1] нг/мл до 196,23 [165,1; 212,5] нг/мл
к 6 месяцам терапии (-46%, р<0,001). Концентрация вч-СРБ также значимо снизилась с 2,62
[1,3; 4,5] мг/л до 0,96 [0,5; 3,5] мг/л к 6 месяцам терапии (-37%, р<0,001, таблица 4).
В группе комбинированной терапии, включавшей 50 пациентов, повышенная
концентрация ИЛ-1 была выявлена у 7 больных, у 43 пациентов концентрация ИЛ-1
оставалась в пределах нормы. На фоне комбинированной терапии концентрация ИЛ-1
нормализовалась у 5 человек, у которых он был исходно повышен.
11
Таблица 2. Характеристика пациентов из группы монотерапии и группы комбинированной
терапии по показателям липидного профиля, маркерам воспаления и эффективности
снижения ХС ЛНП.
Показатели
Группа
монотерапии, n=50
Группа
комбинированной
терапии, n=50
ОХС, ммоль/л
5,64 [5,19; 6,10]
5,95 [5,45; 6,79]
ХС ЛНП, ммоль/л
3,68 [3,0; 4.09]
4,02 [3,42; 4,78]
ХС ЛВП, ммоль/л
1,28 [1,09; 1.44]
1,15 [0,95; 1,3]
ТГ, ммоль/л
1,50 [1,07; 1.95]
1,52 [1,25; 2,04]
Лп-ФЛА2, нг/мл
352,97 [272,4;401,7] 351,89[286,6;440,1]
вч-СРБ, мг/л
1,63 [1,2; 3,2]
2,62 [1,33; 4,47]
ИЛ-1 повышен (N <5 пг/мл)
10 (20%)
7 (14%)
ИЛ-6 повышен (N <3,4 пг/мл)
22 (44%)
30 (60%)
Доза симвастатина, мг
40 [40; 80]
20 [20; 40]
Достижение ХС ЛНП <2,5 ммоль/л
46 (92%)
46 (92%)
Достижение ХС ЛНП <1,8 ммоль/л
5 (10%)
13 (26%)
Снижение ХС ЛНП на 50%
10 (20%)
26 (52%)
Примечания: * - непараметрический тест Mann-Whitney, ** - критерий Фишера.
Р*
0,10*
0,01*
0,06*
0,53*
0,65*
0,27*
0,84**
0,06**
<0.001*
1**
0,06**
<0,01**
Таблица 3. Характеристика сопутствующей терапии перед началом исследования.
Препараты
Группа
комбинированной
терапии, n=50
Аспирин
49 (98%)
Клопидогрель
19 (38%)
β-адреноблокаторы
50 (100%)
Антагонисты кальция
13 (26%)
Диуретики
5 (10%)
Ингибиторы АПФ
37 (74%)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
6 (12%)
Нитраты
10 (20%)
Амиодарон
1 (2%)
Дигоксин
1 (2%)
Гипоглкемическая терапия
5 (10%)
Примечание: различие между группами, р>0,1. Критерий Фишера.
Группа
монотерапии,
n=50
50 (100%)
11 (22%)
48 (96%)
10 (20%)
9 (18%)
42 (84%)
3 (6%)
9 (18%)
0
0
5 (10%)
Однако, в целом по группе содержание ИЛ-1 статистически достоверно не
изменилось, по-видимому, из-за большого количества пациентов с исходно нормальным
уровнем ИЛ-1 (Таблица 5).
Комбинированная терапия привела к достоверному и значимому снижению уровня
ИЛ-6 у пациентов в группе комбинированной терапии. В данной группе повышенная
концентрация ИЛ-6 наблюдалась у 30 человек. На фоне комбинированной терапии
концентрация ИЛ-6 нормализовалась у 24 человек (48% пациентов), у которых данный
показатель исходно был выше нормы (р<0,001, таблица 5). У 6 человек концентрация ИЛ-6
не достигла нормальных значений.
12
3. Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на уровень
липидов крови.
По сравнению с исходными данными терапия симвастатином 20-40 мг и эзетимибом
10 мг привела к значимому снижению концентрации общего ХС на 35%, c 5,95 [5,4; 6,8]
ммоль/л до 3,85 [3,4; 4,3] ммоль/л (р<0,001), ХС ЛНП на 50%, с 4,02 [3,4; 4,8] ммоль/л до 2,16
[1,8; 2,4] ммоль/л (р<0,001), ТГ на 23%, с 1,52 [1,2; 2,0] ммоль/л до 1,11 [0,9; 1,7] ммоль/л к 6
месяцам терапии (р<0,001). Изменение концентрации ХС ЛВП к 6 месяцам терапии
оказалось статистически не значимым (таблица 4).
4. Влияние монотерапии симвастатином на уровень маркеров воспаления
В группе монотерапии симвастатином также было отмечено достоверно значимое
снижение Лп-ФЛА2 и вч-СРБ. Концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 38%, с 352,97 [272,4;
401,7] нг/мл до 213,08 [192,2; 235,3] нг/мл (р<0,001). Концентрация вч-СРБ снизилась на
48%, с 1,63 [1,2; 3,2] мг/л до 0,69 [0,29; 2,0] мг/л (р<0,001, таблица 6).
В группе монотерапии симвастатином повышенная концентрация ИЛ-1 была
отмечена у 10 пациентов. На фоне монотерапии симвастатином было отмечено
статистически значимое и снижение концентрации ИЛ-1 (р=0,03, таблица 7). Концентрация
ИЛ-1 нормализовалась у 8 человек (16% пациентов), у которых он был исходно повышен.
Еще у 2 пациентов концентрация ИЛ-1 осталась выше нормы. Концентрация ИЛ-6 была
выше нормальных значений у 22 пациентов из группы монотерапии симвастатином.
Концентрация ИЛ-6 нормализовалась у 19 человек (38% пациентов), у которых данный
показатель исходно был выше нормы (р<0,001, таблица 7). Еще у 3 пациентов из этой
группы концентрация ИЛ-6 осталась повышенной.
Таблица 4. Динамика изучаемых показателей в группе комбинированной терапии
симвастатином и эзетимибом.
Параметр
Исходно
Лп-ФЛА2, нг/мл
351,89 [286,6; 440,1]
вч-СРБ, мг/л
2,62 [1,3; 4,5]
ОХС, ммоль/л
5,95 [5,4; 6,8]
ХС ЛНП, ммоль/л
4,02 [3,4; 4,8]
ХС ЛВП, ммоль/л
1,15 [0,95; 1,3]
ТГ, ммоль/
1,52 [1,25; 2,04]
Примечание: * парный тест Wilcoxon.
После терапии
196,23 [165,1; 212,5]
0,96 [0,47; 3,54]
3,85 [3,43; 4,34]
2,16 [1,78; 2,39]
1,13 [0,97; 1,3]
1,11 [0,9; 1,7]
P*
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,920
<0,001
∆%
-46
-37
-35
-50
1
-23
5. Влияние монотерапии симвастатином на уровень липидов крови
В группе монотерапии симвастатином выявлено достоверное и значимое снижение
всех показателей липидного профиля. Концентрация ОХС снизилась на 28% с 5,64 [5,2; 6,1]
ммоль/л до 4,01 [3,7; 4,3] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р<0,001). Концентрация ХС ЛНП
снизилась на 40% с 3,685 [3; 4,1] ммоль/л до 2,19 [2,1; 2,4] ммоль/л к 6 месяцам терапии
(р<0,001). Концентрация ХС ЛВП снизилась на 8% с 1,285 [1,1; 1,4] ммоль/л до 1,15 [0,9;
1,31] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р=0,016).
13
Концентрация ТГ снизилась на 17% с 1,5 [1,1; 1,9] ммоль/л до 1,12 [0,9; 1,7] ммоль/л к
6 месяцам терапии (р=0,002, таблица 6).
Таблица 5. Динамика ИЛ-1 и ИЛ-6 на фоне комбинированной терапии симвастатином и
эзетимибом.
Значение показателя
В пределах нормы (<5 пг/мл)
Повышенный (>5 пг/мл)
В пределах нормы (<3,4 пг/мл)
Повышенный (>3,4 пг/мл)
Примечание: * критерий Фишера.
Исходно
Концентрация ИЛ-1
43 чел
7 чел
Концентрация ИЛ-6
20 чел
30 чел
После терапии
Р*
48 чел
2 чел
р=0,159
44 чел
6 чел
р<0,001
Таблица 6. Динамика изучаемых показателей в группе монотерапии симвастатином.
Параметр
Исходно
Лп-ФЛА2, нг/мл
352,97 [272,4; 401,7]
вч-СРБ, мг/л
1,63 [1,2; 3,2]
ОХС, ммоль/л
5,645 [5,2; 6,1]
ХС ЛНП, ммоль/л
3,685 [3,0; 4,1]
ХС ЛВП, ммоль/л
1,28 [1,1; 1,4]
ТГ, ммоль/л
1,5 [1,1; 1,9]
Примечание:* парный тест Wilcoxon.
После терапии
213,08 [192,2; 235,3]
0,69 [0,29; 2,0]
4,01 [3,7; 4,3]
2,19 [2,1; 2,4]
1,15 [0,9; 1,3]
1,12 [0,9; 1,7]
∆%
-38
-48
-28
-40
-8
-17
P*
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,016
0,002
Таблица 7. Динамика ИЛ-1 и ИЛ-6 в группе монотерапии симвастатином.
Значение показателя
В пределах нормы (<5 пг/мл)
Повышенный (>5пг/мл)
В пределах нормы (<3,4 пг/мл)
Повышенный (> 3,4пг/мл)
Примечание: * критерий Фишера.
Исходно
Концентрация ИЛ-1
40 чел
10 чел
Концентрация ИЛ-6
28 чел
22 чел
После терапии
Р*
48 чел
2 чел
р=0,027
47 чел
3 чел
р<0,001
В работах, в которых оценивалось влияние статинов на концентрацию Лп-ФЛА2 были
получены следующие результаты: симвастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 10-27%,
а концентрацию ХС-ЛНП на 37-41% [Schaefer E.J. et al., 2005; HPS Collaborative Group, 2010],
правастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 17-22% и ХС-ЛНП на 22-24% [Albert M.A.
et al., 2005; Caslake M.J. et al., 2003], аторвастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 2635% и ХС-ЛНП на 48% [Schaefer E.J. et al., 2005; Ryu S.K. et al., 2012 ], розувастатин снижал
концентрацию Лп-ФЛА2 на 22-33%, ХС-ЛНП на 35-48% [Saougos V.G. et al., 2007; Ridker
P.M. et al., 2012]. Как видно из представленных данных, по влиянию статинов на уровень ХС
ЛНП наша работа согласуется с данными мировой литературы, а по влиянию на
концентрацию Лп-ФЛА2 результаты расходятся: в нашей работе было выявлено более
14
значительное снижение концентрации Лп-ФЛА2, как на фоне монотерапии, так и на фоне
комбинированной терапии. Подобный результат, возможно, связан с тем, что в нашей работе
приняли участие пациенты с более высокой концентрацией Лп-ФЛА2. У пациентов из
представленных выше исследований показатели Лп-ФЛА2 были заметно ниже и редко
превышали концентрацию в 320 нг/мл. Подтверждение нашей гипотезе мы нашли в работе J.
Muhlestein и соавт., где было показано, что противовоспалительные эффекты симвастатина
зависят от степени повышения маркеров воспаления до начала терапии. Так, симвастатин 20
мг/сут снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 34,5%, уровень ХС ЛНП на 34% и вч-СРБ на 16%
в группе из 100 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией. В подгруппах
пациентов с медианой концентрации Лп-ФЛА2 равной и более 321 нг/мл или повышенным
уровнем вч-СРБ более 2 мг/л было выявлено достоверно более выраженное снижение
маркеров воспаления. На фоне терапии симвастатином 20 мг/сут концентрация Лп-ФЛА2
снизилась на 47,5%, а уровень вч-СРБ на 24,8% [Muhlestein J.B. et al., 2006].
При сравнении двух тактик гиполипидемической терапии было выявлено, что
концентрация Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП в большей степени снизились в группе
комбинированной терапии, чем в группе монотерапии. Так, снижение концентрации ЛпФЛА2 составило 46% в группе комбинированного лечения против 38% в группе
монотерапии (р=0,04). Общий ХС снизился на фоне комбинированной терапии на 35%, а на
фоне монотерапии на 28% (р=0,003). Снижение ХС ЛНП на фоне комбинированной терапии
составило 50% против 40%, полученных на фоне монотерапии симвастатином (р<0,001,
рисунок 3). Отмечена тенденция к большему снижению вч-СРБ в группе монотерапии по
сравнению с группой комбинированного лечения: 48% против 37% соответственно (р=0,05).
По другим показателям липидного профиля (ХС ЛВП и ТГ) и маркерам воспаления (ИЛ-1,
ИЛ-6) ни одна из тактик гиполипидемической терапии не показала преимуществ, результаты
лечения были сопоставимы.
6. Динамика показателей липидного профиля и марекров воспаления на фоне
комбинированной терапии в зависимости от дозы симвастатина, входящего в
комбинацию
В группе комбинированной терапии симвастатин в дозе 20 мг/сут принимали 37
пациентов, увеличение дозы симвастатина до 40 мг/сут потребовалось 10 пациентам и до 80
мг/сут 3 пациентам. Средняя доза симвастатина по группе составила 27,6 мг/сут, медиана и
квартили соответственно 20 [20; 40] мг/сут.
В группе комбинированной терапии не было выявлено статистически достоверных
различий по влиянию на концентрацию Лп-ФЛА2, уровень вч-СРБ и показатели липидного
профиля разных доз симвастатина (20 или 40 мг/сут), входящих в комбинацию.
Комбинированная терапия с симвастатином 20, 40 и 80 мг/сут одинаково снижала
концентрацию Лп-ФЛА2 на 43-45%. При проведении комбинированной терапии с
возрастанием дозы симвастатина от 20 мг до 40-80 мг/сут уровень вч-СРБ снижался на 3638%; ОХС - на 33-40%, ХС ЛНП - на 49-55%, однако полученные различия статистически не
15
достоверны.
Таким
образом,
дозозависимого
влияния
комбинированной
терапии
симвастатином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2, уровень вч-СРБ и показатели
липидного профиля (ОХС, ХС ЛНП) выявлено не было.
Лп-ФЛА2
ОХС
ХС ЛНП
0
Снижение, %
-10
Комбинированная терапия
-20
-30
Монотерапия
-29
-35
-40
-50
-38
-40
-46
-50
-60
Р=0,04
Р=0,003
P<0,001
Рисунок 3. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной
терапии эзетимибом и симвастатином в сравнении с монотерапией симвастатином.
7. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления на фоне
монотерапии симвастатином в зависимости от дозы симвастатина.
В группе монотерапии симвастатин в дозе 20 мг/сут принимали 2 пациента,
увеличение дозы симвастатина до 40 мг/сут потребовалось 29 пациентам и до 80 мг/сут 19
пациентам. Средняя доза симвастатина по группе составила 54,4 мг/сут, медиана и квартили
соответственно 40 [40; 80] мг/сут. После проведенного лечения было выявлено, что
максимальное снижение концентрации Лп-ФЛА2 на 49% (до 207 нг/мл) было зафиксировано
на фоне терапии симвастатином 80 мг/сут, минимальное снижение концентрации Лп-ФЛА2
на 29% (до 220 нг/мл) было зафиксировано на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут, в
группе монотерапии симвастатином 20 мг/сут концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 35% (до
213 нг/мл). Максимальное снижение общего ХС и ХС ЛНП было зафиксировано в группе
симвастатина 80 мг/сут и составило по общему ХС 37% и ХС ЛНП 45%. В группе терапии
симвастатином 40 мг/сут снижение составило 26% и 39% соответственно, в группе
симвастатина 20 мг/сут снижение составило 8% и 22% соответственно. Значения общего ХС
после терапии составили 4,45, 3,99, и 4,19 ммоль/л, значения ХС ЛНП составили 2,61, 2,16, и
2,32 ммоль/л соответственно возрастанию доз симвастатина 20, 40 и 80 мг/сут. Таким
16
образом, на фоне монотерапии симвастатином был выявлен достоверный дозозависимый
эффект (р<0,05). Монотерапия симвастатином 80 мг/сут оказалась более эффективной в
плане снижения концентрации Лп-ФЛА2 и показателей липидного профиля (ОХС и ХС
ЛНП), чем монотерапия симвастатином 40 мг/сут. Достоверных различий по влиянию
различных доз симвастатина на уровень вч-СРБ, ХС ЛВП и ТГ выявлено не было.
8. Сравнение двух тактик гиполипидемической терапии по влиянию на
показатели липидного профиля и маркеры воспаления.
При
сравнении
комбинированной
терапии
симвастатином
и
эзетимибом
и
монотерапии симвастатином получены следующие результаты. На фоне комбинированной
терапии с симвастатином 20 мг/сут выявлено достоверно большее снижение концентрации
Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП, чем на фоне монотерапии симвастатином 40 мг/сут.
Концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 45% в группе комбинированной терапии, с 387,17
нг/мл до 204,5 нг/мл против 29% в группе монотерапии, с 319,76 нг/мл до 220,3 нг/мл
(p=0,003).
Концентрация ОХС снизилась в группе комбинированной терапии с симвастатином
20 мг/сут на 33%, с 5,84 ммоль/л до 3,84 ммоль/л против 26% в группе монотерапии
симвастатином 40 мг/сут, с 5,36 ммоль/л до 3,99 ммоль/л (р=0,001). Концентрация ХС ЛНП в
группе комбинированной терапии с симвастатином 20 мг/сут снизилась на 50%, с 3,86
ммоль/л до 2,1 ммоль/л, в группе монотерапии с симвастатином 40 мг/сут снижение ХС ЛНП
составило 39%, с 3,25 ммоль/л до 2,16 ммоль/л (р<0,001). По влиянию на уровни вч-СРБ, ХС
ЛВП и ТГ достоверных различий между этими двумя группами выявлено не было (Рисунок
4).
При
сравнении
начальной
дозы
симвастатина
20
мг/сут
при
проведении
комбинированной терапии с максимальной дозой симвастатина 80 мг/сут при проведении
монотерапии статистически значимые различия по влиянию препаратов на концентрацию
Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП исчезли (р>0,05, рисунок 5).
При сравнении средней дозировки симвастатина 40 мг/сут при проведении
комбинированной терапии и монотерапии получены следующие результаты. На фоне
комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут выявлена
тенденция к большему
снижению концентрации Лп-ФЛА2, чем на фоне монотерапии симвастатином 40 мг/сут:
концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 45% в группе комбинированной терапии (с 306,41
нг/мл до 189,64 нг/мл) против 29% в группе монотерапии (с 319,76 нг/мл до 220,3 нг/мл,
р=0,06). Уровни ОХС и ХС ЛНП достоверно больше снизились на фоне комбинированной
терапии, чем на фоне монотерапии с симвастатином 40 мг/сут. Концентрация ОХС снизилась
в группе комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут на 37% (с 6,17 ммоль/л до
3,74 ммоль/л) против 26% в группе монотерапии симвастатином 40 мг/сут (с 5,36 ммоль/л до
3,99 ммоль/л, р=0,003).
17
Лп-ФЛА2
ОХС
ХС-ЛНП
0
-10
Снижение, %
-20
-30
Симвастатин 20мг+
эзетимиб 10мг
-26
-29
-33
-40
-39
Симвастатин 40 мг
-45
-50
-50
-60
P=0.003
P<0.001
P<0.001
Рисунок 4. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной
терапии эзетимибом 10 мг/сут и симвастатином 20 мг/сут в сравнении с монотерапией
симвастатином 40 мг/сут.
Концентрация ХС ЛНП в группе комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут
снизилась на 50% (с 4,29 ммоль/л до 2,18 ммоль/л), в группе монотерапии симвастатином 40
мг/сут снижение ХС ЛНП составило 39% (с 3,25 ммоль/л до 2,16 ммоль/л, р=0,002). При
этом достоверных различий по влиянию на уровни вч-СРБ, ХС ЛВП и ТГ выявлено не было.
При сравнении влияния комбинированной терапии (симвастатин 40 мг + эзетимиб 10
мг/сут) и монотерапии симвастатином 80 мг/сут на показатели липидного профиля и
маркеры воспаления (Лп-ФЛА2, вч-СРБ) достоверных различий между этими двумя
группами выявлено не было.
9. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления у
пациентов с разной степенью атеросклеротического поражения коронарного русла.
Среди пациентов, включенных в исследование, атеросклеротическое поражение 1-ой
коронарной артерии было выявлено у 26 пациентов, поражение 2-х коронарных артерий
имело место у 38 пациентов и 3-х коронарных артерий у 36 пациентов. По концентрации ЛпФЛА2 достоверные различия были выявлены только между пациентами с одно- и
трехсосудистым поражением, причем эти различия сохранялись как до, так и после
проведенной гиполипидемической терапии (без разделения на группы монотерапии и
18
комбинированной терапии). Концентрация Лп-ФЛА2 была исходно выше у пациентов с 3сосудистым поражением коронарного русла, по сравнению с пациентами с 1-сосудистым
поражением коронарного русла: 387 нг/мл против 322 нг/мл соответственно (р<0,05). По
исходным уровням ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ и вч-СРБ группы достоверно не
различались.
Лп-ФЛА2
ОХС
ХС-ЛНП
0
Снижение, %
-10
-20
симвастатин 20 мг
+эзетимиб 10мг
Симвастатин 80 мг
-30
-33
-40
-37
-45
-45
-50
-49
-50
-60
P>0.05
P>0.05
P>0.05
Рисунок 5. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной
терапии эзетимибом 10 мг/сут и симвастатином 20 мг/сут в сравнении с монотерапией
симвастатином 80 мг/сут.
Подобные результаты были получены в работе E. Brilakis и соавт., в которое было
включено 504 пациента с клиническими показаниями к проведению коронарной
ангиографии. У 271 пациента было выявлено значимое поражение коронарного русла: у 85
человек было выявлено поражение 1 коронарной артерии, у 80 человек - двухсосудистое и у
106 человек - трехсосудистое поражение коронарного русла. При этом уровень Лп-ФЛА2
достоверно увеличивался и различался между группами в зависимости от тяжести поражения
коронарного русла и соответствовал 243+73 нг/мл у больных с поражением одной
коронарной артерии; 251+97 нг/мл у больных с поражением двух коронарных артерий и 263
+114 нг/мл у пациентов с поражением трех коронарных артерий [Brilakis E.S. et al., 2005].
Однако данные литературы о повышении уровня Лп-ФЛА2 в зависимости от степени
выраженности коронарного атеросклероза противоречивы. В исследовании H. May и соавт. у
1493 пациентов, которым планировалось проведение коронароангиографии по клиническим
19
показаниям, был определен уровень Лп-ФЛА2. Было показано, что Лп-ФЛА2 может
предсказывать наличие поражения коронарных артерий (одного сосуда или более), но она не
увеличивается ступенеобразно в зависимости от числа пораженных сосудов [May H.T.et
al.2006]. В недавнем обзоре литературы S. Racherla и R. Arora, посвященном Лп-ФЛА2,
говорится, что степень поражения коронарных артерий и уровень ХС ЛНП в плазме крови
значимо коррелируют с уровнем Лп-ФЛА2 [Racherla S. et al., 2012]. В исследовании N.
Khuseyinova и соавт. у 305 пациентов, которым была проведена коронароангиография,
проводилась оценка ИБС по клиническим и ангиографическим критериям. Никакой
ассоциации между концентрацией Лп-ФЛА2 и тяжестью поражения коронарного русла
выявлено не было [Khuseyinova N. et al., 2005].
10. Корреляционная связь между маркерами воспаления и показателями
липидного профиля.
Выявлена достоверная корреляционная связь между исходными показателями ЛпФЛА2 и ОХС, ХС ЛНП, однако степень связи слабая (r=0,28; r=0,33 соответственно, рисунки
6,7).
Корреляционной связи между Лп-ФЛА2 и вч-СРБ выявлено не было ни до, ни после
проведения гиполипидемической терапии. Корреляционной связи между Лп-ФЛА2 и ИЛ-6
выявлено не было. Однако была выявлена умеренная корреляционная связь между вч- СРБ и
ИЛ-6 (r=0,3).
Снижение концентрации Лп-ФЛА2 не сильно зависело от снижения показателей
липидного профиля (ОХС и ХС-ЛНП). Достоверной корреляции между снижением
концентрации Лп-ФЛА2 и ОХС выявлено не было. Между динамикой снижения Лп-ФЛА2 и
ХС-ЛНП выявлена слабая положительная корреляция (r=0,2). Снижение вч-СРБ было
полностью независимым от основного липидснижающего действия терапии и от динамики
Лп-ФЛА2: корреляции между снижением вч-СРБ и показателями липидного профиля (ОХС,
ХС-ЛНП), Лп-ФЛА2 выявлено не было. Наличие слабой корреляции между снижением ЛпФЛА2 и ХС-ЛНП объясняется тем фактом, что 80% циркулирующей в крови Лп-ФЛА2
связано с ЛНП [Caslake M.J. et al., 2000]. Таким образом, нам представляется
целесообразным мониторировать не только показатели липидного профиля и вч-СРБ, но и
Лп-ФЛА2, так как этот показатель отражает степень сосудистого воспаления и
нестабильность атеросклеротической бляшки. Отсутствие корреляции между Лп-ФЛА2 и вчСРБ объясняется, во-первых, разными метаболическими путями их образования [Iribarren C.
et al., 2005], а во-вторых, тем, что они отражают разные аспекты воспалительного ответа: вчСРБ - участник системного воспалительного ответа, а Лп-ФЛА2 участвует в более
специфичном, сосудистом воспалении [Iribarren C. et al., 2006; Yang E.H. et al., 2006].
20
700
600
Лп-ФЛА2 нг/мл
500
400
300
200
100
0
4
6
8
ХС общ ммоль/л
Рисунок 6. Корреляционная связь между исходными показателями Лп-ФЛА2 и ОХС
(R Spearman=0,28, p<0,05).
11. Влияние монотерапии симвастатином и его комбинации с эзетимибом на
показатели жесткости артерий.
Нами не отмечено динамики основных показателей жесткости артерий как на фоне
монотерапии симвастатином, так и на фоне комбинированной терапии. Отсутствие
достоверной динамики показателей СПВпл на фоне терапии в обеих группах, по видимому,
связано с малым периодом наблюдения и преобладанием пациентов старшей возрастной
группы (старше 60 лет), у которых эти параметры мало изменяются в отличие от более
молодых пациентов. Это может быть связано также с тем, что большинство пациентов на
момент включения в исследование получали терапию другими препаратами, которые могут
оказывать влияние на упругие свойства артериальной стенки. Наши данные согласуются с
данными японского исследования, где 30 пациентам с гиперлипидемией и ИБС назначался
аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Через 6 и 12 месяцев терапии не отмечено динамики СПВ пл.
Исследователи связывают это с тем, что СПВ зависит от многих факторов, включая АД и
сопутствующую терапию [Ozaki K. et al., 2006]. В течение всего периода наблюдения не
выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов, повышения активности трансаминаз,
креатинкиназы ни в группе комбинированной терапии, ни в группе монотерапии.
21
700
600
Лп-ФЛА2 нг/мл
500
400
300
200
100
0
2
3
4
5
ХС ЛНП ммоль/л
Рисунок 7. Корреляционная связь между исходными уровнями
Лп-ФЛА2 и ХС ЛНП (R
Spearman=0,33, p<0,05).
Заключение
Таким образом, в рамках рандомизированного клинического исследования у пациентов
с ИБС нами показано, что назначение комбинации симвастатина и эзетимиба способствует
значимому снижению не только показателей липидного профиля, но и важного маркера
внутрисосудистого воспаления Лп-ФЛА2. При этом было показано, что маскимальное
снижение концентрации Лп-ФЛА2 достигалась уже на начальной дозе симвастатина в
составе комбинированной терапии и не носило дозозависимого эффекта. В целом в группе
комбинированной терапии был получен более значимый противовоспалительный и
гиполипидемический эффект с использованием вдвое меньшей средней дозы симвастатина,
чем в группе монотерапии. В ходе работы было показано, что снижение концентрации ЛпФЛА2 слабо зависит от снижения показателей липидного профиля и не сильно зависит от
основного гиполипидемического действия терапии.
Понимание
механизмов,
посредством
22
которых
гиполипидемические
препараты
оказывают влияние на течение ИБС, важно для формирования лечебных подходов к ведению
больных. Полученные нами данные по влиянию комбинированной терапии эетимиба и
симвастатина на уровень внутрисосудистого воспалительного маркера могут быть учтены
при разработке новых методов лечения ИБС.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с ИБС через 6 месяцев терапии комбинация симвастатина с эзетимибом
приводит к достоверно большему снижению концентрации Лп-ФЛА2 и показателей
липидного
профиля
по
сравнению
с
монотерапией
симвастатином:
снижение
концентрации Лп-ФЛА2 на 46% против 38%, общего холестерина на 35% против 28%,
холестерина ЛНП на 50% против 40%, соответственно.
2. Комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином 20 и 40 мг/сут оказалась
одинаково эффективной по влиянию на концентрацию Лп-ФЛА2. При этом монотерапия
симвастатином 80 мг/сут приводила к более выраженному снижению концентрации ЛпФЛА2, чем монотерапия симвастатином 40 мг/сут.
3. Комбинированная терапия эзетимибом и симастатином 20 и 40 мг/сут оказалась столь же
эффективной по влиянию на маркеры воспаления (Лп-ФЛА2 и вч-СРБ) и на показатели
липидного профиля, как монотерапия симвастатином в дозе 80 мг/сут.
4. Была выявлена достоверная корреляционная связь между исходными концентрациями
Лп-ФЛА2 и ОХС, ХС ЛНП (r=0,28; r=0,33 соответственно). Отсутствует корреляция
между Лп-ФЛА2 и вч-СРБ, ИЛ-6 в крови больных ИБС.
5. Концентрация Лп-ФЛА2 достоверно выше у пациентов с атеросклеротическим
поражением 3-х коронарных артерий в сравнении с пациентами, у которых имеется
поражение только одной коронарной артерии.
6. У пациентов с ИБС монотерапия симвастатином и его комбинация с эзетимибом за 6
месяцев лечения не оказывала достоверного влияния на жесткость артериальной стенки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Комбинированная терапия симвастатином и эзетимибом оказывает более выраженное
гиполипидемическое и антивоспалительное действие, чем монотерапия симвастатином, что
может быть использовано в лечении больных ИБС с повышенным уровнем ХС ЛНП и ЛпФЛА2, имеющих высокий риск повторных сосудистых осложнений.
23
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Миклишанская С.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Клиническое значение липопротинассоциированной фосфолипазы A2. Кардиология 2013;3:59-70.
2. Миклишанская С.В, Власик Т.Н., Хеймец Г.И., Казначеева Е.И., Лякишев А.А., Кухарчук
В.В. Влияние интенсивной гиполипидемической терапии на концентрацию липопротеинассоциированной фосфолипазы А2 в крови больных ишемической болезнью сердца.
Кардиология 2013; 9: 4-11.
3. Лякишев А.А., Семенова А.Е., Миклишанская С.В., Кухарчук В.В. Перспективы
применения эзетимиба в кардиологической практике. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика 2010;7:86-89.
4. Миклишанская С.В., Власик Т.Н., Казначеева Е.И., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Влияние
интенсивной гиполипидемической терапии на липопротеин-ассоциированную фосфолипазу
А2 у больных ишемической болезнью сердца. Тезисы ХIХ Российского национального
конгресса "Человек и лекарство", Москва, 23-27 апреля 2012 года; С.158-159.
5. Миклишанская С.В., Власик Т.Н., Казначеева Е.А., Лякишев А.А., Кухарчук В.В.
Сравнение двух тактик гиполипидемической терапии по влиянию на липопротеинассоциированную
фосфолипазу
А2.
Тезисы
научно-практической
конференции
«Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», Москва, 3-4 апреля 2013 года, С.71.
6. Миклишанская С.В., Власик Т.Н., Казначеева Е.А., Лякишев А.А., Кухарчук В.В.
Различия в концентрации липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 у больных с
разной
степенью
выраженности
коронарного
атеросклероза.
Тезисы
Российского
национального конгресса кардиологов "Кардиология: от науки-к практике", СанктПетербург, 25-27 сентября 2013г, С 374-375.
24