2. Концепция нормы реакции и развитие
advertisement
Христианский Гуманитарно-Экономический Университет РЕФЕРАТ Студентки курса гуманитарного факультета Учебная дисциплина: ПСИХОГЕНЕТИКА Тема: ГЕНОТИП И СРЕДА В ИНДИВИДУАЛЬНОМ РАЗВИТИИ Оценка: ______ г. Одесса 1 ПЛАН. 1.Введение. 2. Концепция нормы реакции и развитие 3. Как среда может взаимодействовать с генотипом в процессе развития? 4. Молекулярные аспекты развития 4.1. Фенотип на клеточном уровне 4.2. Транскрипция, трансляция и факторы, влияющие на эти процессы 4.3. Ранние гены и их роль в развитии 4.4. Гормоны и их роль в генетической регуляции 4.5. Регуляторная роль G-белков 5. Морфогенез нервной системы и факторы, влияющие на этот процесс 6. Роль эмбрионального и неонатального опыта в развитии поведения 7. Родительские эффекты в развитии 8. Заключение 9. Вывод 10. Литература 2 1. Введение. Генетика поведения человека лишена возможности экспериментировать с объектом своего исследования и вынуждена пользоваться естественными "экспериментальными" ситуациями, имеющимися в природе и социуме (близнецы, приемные дети и т.п.), поэтому и изучение развития здесь ведется на популяционном уровне. Основная часть выводов генетики поведения носит статистический, популяционный характер, поскольку касается не реального взаимодействия генотипа и среды в процессе развития конкретного фенотипа, а имеет отношение к компонентам дисперсии фенотипов в популяции. Поэтому, говоря о природе генотип-средовых взаимовлияний в индивидуальном развитии, мы будем опираться не столько на данные генетики поведения человека, сколько на косвенные данные смежных дисциплин: генетики поведения животных, молекулярной генетики, эмбриологии, нейробиологии развития, физиологии и т.д. 2. Концепция нормы реакции и развитие Когда на основании коррелирующего поведения у родственников популяционные генетики делают вывод о наследуемости признака, это не означает, что индивидуальное развитие данного поведения обусловлено исключительно генетическими причинами. Высокая наследуемость свидетельствует лишь о том, что разнообразие индивидов в популяции в значительной степени связано с генотипическими различиями между ними. Имеется в виду, что процент индивидов, обладающих данным признаком в популяции потомков, может быть предсказан, исходя из знаний о родительской популяции. Однако значение показателя наследуемости ничего не говорит о последовательности событий в индивидуальном развитии признака и о том, какой конечный фенотип будет результатом развития конкретного индивида. В этом смысле признак с высокой оценкой наследуемости не является детерминированным генотипом, хотя такие интерпретации часто встречаются даже в публикациях специалистов. Это совсем разные вещи - разделить источники вариативности в популяции на генетические и средовые или искать генетические и средовые причины, лежащие в основе онтогенетического формирования конкретных фенотипов. Приведем пример с приемными детьми, которые попали на воспитание в семьи с более высоким социоэкономическим уровнем и оказались по своему абсолютному уровню умственного развития ближе к приемным родителям. В нашем идеальном примере все дети, перейдя из обедненной среды в обогащенную, дали определенный прирост интеллекта, то есть фенотип каждого ребенка улучшился за счет чисто средовых причин. Однако ранговые места детей сохранились в соответствии с их генотипами. Ребенок, 3 который в обедненной среде демонстрировал самый высокий интеллект, и в обогащенной оказался выше всех по результатам, и наоборот. Эта схема демонстрирует как бы соотношение между данными популяционногенетических исследований и индивидуальным развитием. В данном примере высокая наследуемость признака проявляется в сохранении ранговых мест детей, но вместе с тем признак не является жестко детерминированным генотипом в том смысле, что конечный фенотип может быть изменен под влиянием изменений в условиях среды. Таким образом, даже при 100%-ной наследуемости, как она понимается в генетике поведения, есть возможность для влияния среды на формирование признака в индивидуальном развитии. Такой подход и соответствует генетическим представлениям о норме реакции. Вспомним, что наследуется не признак, а именно норма реакции. Введение в определение нормы реакции понятия предела вполне объяснимо, поскольку в обычных стандартных условиях развития, действительно, генотипы ограничивают возможности развития фенотипов. Например, люди с хорошими генетическими задатками для развития интеллекта при прочих равных всегда будут опережать людей с плохими задатками. Считается, что среда может сдвигать конечный результат развития, но в пределах диапазона, который генетически детерминирован. Но, в действительности, это ложная посылка, поскольку мы никогда не можем быть уверены, что признак достиг максимального развития, возможного для данного генотипа. Характер фенотипических проявлений генотипа не может быть протестирован для всех возможных сред, поскольку они неопределенно вариабельны. В отношении человека мы не имеем возможности не только произвольно контролировать параметры среды, в которой происходит развитие, но часто, анализируя средовые влияния на признак, затрудняемся даже в выборе тех параметров, сведения о которых необходимо получить, особенно если речь идет о поведенческих характеристиках. Современная психобиология развития поставляет все больше данных о значительных возможностях среды, в частости раннего опыта, в том числе эмбрионального, влиять на активность генов и структурное и функциональное формирование нервной системы. Таким образом, если в традиционной среде создается иллюзия того, что существуют пределы для формирования фенотипа, то мы не можем быть уверены, что развитие, в процессе которого генотип будет подвергаться необычным, нетрадиционным воздействиям, не приведет к возникновению таких особенностей поведения, которые в обычных условиях при данном генотипе были бы невозможны. Поэтому более правильно считать, что пределы фенотипа непознаваемы. 4 3. Как среда может взаимодействовать с генотипом в процессе развития? Для нас вполне привычной является формулировка, в которой утверждается, что проявление фенотипа является результатом взаимодействия генотипа со средой в процессе развития. Однако если вдуматься в это утверждение, оно не покажется столь очевидным. Ведь взаимодействие предполагает, что его участники вступают в контакт, соприкасаются. На самом деле наш генотип, то есть генетический аппарат, спрятан глубоко внутри клетки и отделен от внешней среды не только покровами тела, но и клеточной и ядерной оболочками. Как же внешняя среда может взаимодействовать с генетическими структурами? Ясно, что гены и окружающий мир непосредственно не соприкасаются. С внешней средой взаимодействует организм в целом; гены же взаимодействуют с различными биохимическими субстанциями внутри клетки. А вот различные клеточные субстанции могут испытывать влияние внешнего мира. Рассмотрим, что известно об этих процессах сегодняшней науке. Для этого снова придется обратиться к молекулярной генетике и более подробно рассмотреть, как функционируют гены, поскольку в предыдущем изложении мы лишь констатировали, что главной функцией гена является кодирование информации, необходимой для синтеза специфического белка. 4. Молекулярные аспекты развития 4.1. Фенотип на клеточном уровне В настоящее время подчеркивается, что необходимо разделять роль ДНК в передаче наследственной информации и в функционировании клетки (Michel G.F., Moore C.L., 1995). Первая обеспечивается способностью ДНК к точной репликации и существованием клеточных механизмов для попадания этих репликаций в гаметы. Вторая имеет непосредственное отношение к тому, что изучается как взаимоотношение между геном и признаком. По мере того как быстроразвивающаяся молекулярная генетика интенсивно накапливает данные, взгляд на ДНК как на некий код для хранения информации о признаке все более меняется. Когда исследуются детали функционирования клетки, оказывается, что существует множество промежуточных ступеней между ДНК и признаком, и множество агентов являются участниками превращения генетической информации в признак. ДНК является лишь одним из многих звеньев в динамической иерархически организованной системе. Для психолога понятие "фенотип" обычно ассоциируется с понятием анатомического или поведенческого признака. Среда для психолога включает различные факторы вне организма. Это и физическая среда 5 (различные виды энергии, материальные объекты), и социальная среда (социальное окружение). Для генетика же среда есть все внешнее по отношению к генам, или ДНК. В этом смысле среда в первую очередь включает различные химические субстанции, продуцируемые клеткой или ее окружением, а также продукты метаболизма переваренной пищи. В свою очередь, понятие "фенотип" для молекулярной генетики ассоциируется с фенотипом клетки, а именно, ее белками. Белки являются наиболее важными физико-химическими субстанциями внутри клетки, обеспечивая ее структурные элементы и выполняя роль катализаторов и регуляторов всех аспектов жизнедеятельности клетки. Белки являются крупными молекулами, составленными из скрученных волокон, называемых полипептидами. Полипептиды составлены, в свою очередь, из рядов различных аминокислот. Типы, количество и последовательность аминокислот в белках определяют их физико-химическое строение и другие особенности. Эти особенности определяют функциональную роль белка (структурный белок, фермент, регулятор и т.д.). Генетический код, о котором мы говорили при изложении основ общей генетики, обеспечивает четкую параллель между последовательностью нуклеотидов в ДНК и последовательностью аминокислот в полипептиде. Мы уже знаем, что кодон - это три нуклеотида (триплет), кодирующие одну аминокислоту. Одна и та же аминокислота может кодироваться более чем одним кодоном. Например, кодон ГГЦ (гуанин, гуанин, цитозин) кодирует аминокислоту глицин. Эта же аминокислота кодируется еще тремя кодонами. Четыре нуклеотида, взятые по три, дают 64 сочетания. Большинство кодонов (61 из 64) кодируют аминокислоты. Оставшиеся три используются, чтобы отмечать конец кодируемой последовательности в гене. Генетический код был сначала исследован на прокариотах (доядерных организмах), в частности, бактерии Escherichia coli. У этих организмов порядок кодонов в молекуле ДНК точно определяет порядок аминокислот в полипептидной цепи и соответственно вид белка, который продуцируется. В результате этих исследований ген был определен как участок ДНК, содержащий основную последовательность для кодирования белка плюс коды начала и конца. Как мы уже упоминали раньше, такие простые взаимоотношения между последовательностью кодонов и последовательностью аминокислот, которые наблюдаются у прокариот, в целом не применимы для эукариот (к ним относятся и все многоклеточные организмы), у которых в молекуле ДНК имеются кодирующие (экзоны) и некодирующие (интроны) последовательности. Перед тем кaк кодирующая последовательность будет использована для синтеза белка, интроны должны быть удалены. Открытие кодирующих и некодирующих последовательностей у эукариот привело к тому, что предложенное ранее определение гена пришлось усложнять с учетом новых данных. 6 4.2. Транскрипция, трансляция и факторы, влияющие на эти процессы Мы знаем, что ДНК находится в ядре клетки, а синтез белка происходит на рибосомах, находящихся в цитоплазме. Какие же молекулярные процессы имеют место при синтезе белка? Один из таких процессов называется транскрипцией и осуществляется с помощью другой нуклеиновой кислоты, которая носит название рибонуклеиновой (РНК). РНК представляет собой, так же как и ДНК, цепочку нуклеотидов, однако углеводным компонентом является рибоза, а одно из азотистых оснований ДНК тимин заменено на другое урацил. В клетках эукариот транскрипцию осуществляет специальный фермент РНК-полимераза II. Молекула полимеразы прикрепляется к стартовой последовательности ДНК (промотору) и, двигаясь вдоль нити ДНК, начинает строить молекулу РНК по тому же принципу шаблона, который используется для дупликации ДНК. По достижении другого специфического участка ДНК - сигнала терминации - полимераза отделяется и высвобождает новосинтезированную молекулу РНК, которая носит название информационной, или матричной (мРНК). Эта одноцепочечная мРНК является копией ДНК и содержит код для последовательности аминокислот в белке, кодируемом данным участком ДНК. Затем мРНК перемещается из ядра в цитоплазму клетки к рибосомам, где на ее основе происходит построение полипептидных цепей, или трансляция. На ход транскрипции и трансляции могут влиять другие белки, относящиеся к регуляторным. Белки, влияющие на транскрипцию (факторы транскрипции), являются гетерогенной группой белков, которые либо путем активации, либо путем ингибирования регулируют экспрессию гена, то есть ту степень активности, с которой ген участвует в синтезе специфического для него белка. Факторы транскрипции определяют, будет ли, и в какой степени, ген экспрессирован. Для транскрипции у эукариот, в связи с существованием экзонов и нитронов, характерно включение в процесс дополнительного этапа редакции мРНК. Первоначальная транскрипция РНК включает считывание как кодирующих, так и некодирующих участков (формируется незрелая мРНК). Затем она должна быть трансформирована в зрелую мРНК, которая не имеет некодирующих фрагментов. Такая редакция осуществляется с помощью специального клеточного механизма, который носит название сплайсинга. Если что-то мешает сплайсингу, то незрелая мРНК становится нестабильной и исчезает из клетки. По количеству и разнообразию стабильной мРНК можно судить о разнообразии и степени активности генов, синтезирующих белки. Интересно, что сплайсинг может осуществляться различными путями, что позволяет на основе одной незрелой мРНК создавать различные формы зрелой. Это так называемый альтернативный сплайсинг. Альтернативный 7 сплайсинг регулируется факторами клеточной среды. Примером альтернативно сплайсируемого гена является ген, который кодирует либо кальцитонин, пептид, включенный в регуляцию кальция, либо один из нейрогормонов. Если процессинг незрелой мРНК осуществляется в нейронах, то первичный транскрипт преобразуется в мРНК, кодирующую нейрогормон. А в клетках щитовидной железы альтернативный сплайсинг того же предшественника приводит к образованию молекулы мРНК, кодирующей пептид кальцитонин. Таким образом, специфика ткани регулирует тот конечный продукт, который синтезируется на основе одного и того же гена. Следовательно, возникающий в результате клеточный фенотип не определяется однозначно кодом ДНК, а слагается под влиянием многих частей клеточного механизма. Так что формула "один ген - один белок" для многоклеточных организмов оказалась неверной. Альтернативный сплайсинг приводит к увеличению разнообразия продуктов, которые могут быть закодированы в одном гене. Процесс трансляции осуществляется на рибосоме. В этом процессе участвует еще один вид РНК - транспортная РНК (тРНК). Транспортная РНК необходима, поскольку не существует прямой комплементарности между мРНК и аминокислотами. Транспортная РНК является посредником между мРНК и аминокислотами. В процессе сборки белка различают три стадии начало, продолжение и окончание. Каждая из этих стадий также может регулироваться. После трансляции полипептидные цепи складываются в двух- и трехмерные структуры, образуя белки различной конфигурации. Форма зрелого белка определяет его функциональный особенности. На форму и, следовательно, на функции белка могут также влиять различные процессы, происходящие в клетке. Когда процесс синтеза белка закончен, конечный продукт должен быть транспортирован в определенное место внутри или вне клетки, где он начнет выполнять свою функцию. Этот процесс также подвержен регуляции. Среди всех органов тела мозг занимает первое место по числу активных генов. По некоторым оценкам, число различных молекул стабильной мРНК, продуцируемых в мозге и специфичных для этого органа, может быть около 150 000 (Changeux J.P., 1997). Однако, несмотря на такое многообразие экспрессирующихся в мозге генов, количество синтезирующейся в клетке мРНК многих мозгоспецифичных генов относительно невелико, транскрипция этих генов осуществляется на низком уровне. Для сравнения можно сказать, что в хрусталике глаза продуцируется всего около 3000 различных мРНК, но количество каждой из них достаточно велико, что говорит о высокой интенсивности транскрипции. Интересно оценить использует ли мозг, при таком высоком количестве активных генов всю ДНК, имеющуюся в хромосомах. Известно, что в оплодотворенной яйцеклетке мыши содержится 6x10-6 микрограмм ДНК. 8 Если произвольно порезать эту цепь на сегменты (в соответствии с кодированием белка молекулярным весом 40 000), то получится примерно два миллиона таких сегментов. Максимальное число генов не может быть больше этого числа. Если учесть наличие некодирующих последовательностей и большого количества повторяющихся последовательностей, то структурные гены окажутся представлены лишь небольшой частью всей ДНК. На сегодняшний момент оценки максимального числа структурных генов очень приблизительны и для мыши составляют от 20 000 до 150 000. Последнее число сопоставимо с разнообразием мРНК, обнаруженным в мозге. Оценить количество генов, которые экспрессируются в мозге и неактивны в других тканях организма, можно экспериментально, создавая тканеспецифичные кДНКовые библиотеки. Первые работы по оценке мозгоспецифичных генов были сделаны на крысах. Было показано, что из приблизительно 100 000 генов, которые составляют весь геном крысы, около 60000 экспрессируются в клетках мозга, причем около половины этих генов транскрибируются только в мозге, а в других тканях эти гены "молчат". Н. Жао с сотрудниками провел анализ кДНК-библиотеки мозга человека. Оказалось, что из 2505 случайно выбранных рекомбинантных клонов библиотеки около половины имеют мозгоспецифическую экспрессию. Если учесть, что в результате альтернативного сплайсинга количество мозгоспецифических транскриптов еще более увеличивается, то получается, что почти каждый второй ген в геноме человека связан с обеспечением функций нервной системы. Таким образом, процессы, происходящие при считывании генетической информации с ДНК и при последующем синтезе белка, являются многоступенчатыми, и на каждой ступени возможна регуляция. Это означает, что между генотипом и фенотипом клетки не существует однозначного соответствия, а конечный результат целой цепи превращений зависит от динамических событий внутри и вне клетки. Регуляция определяет, будет ли ген экспрессирован, когда, где и в какой степени, какой белок будет синтезирован на основе данного гена, как он будет модифицирован и где будет локализован. Регуляция может происходить на любой ступени экспрессии гена, но в основном она происходит при процессах транскрипции. Здесь определяется, будет ли вообще осуществляться транскрипция, и если да, то с какой скоростью она будет происходить и какова будет ее продолжительность. Таким образом, большинство регуляторов это факторы транскрипции. Из всех видов тканей наибольшее разнообразие клеток и клеточных продуктов представлено в нервной системе. Это может обеспечиваться двумя путями: либо каждая клетка экспрессирует лишь небольшую часть своего генома, либо она использует один и тот же набор генов различным образом (вспомним альтернативный сплайсинг). Возможно, в нервной системе используются оба этих механизма, каждый из которых требует высоких 9 уровней регуляции . Некоторая часть процессов регуляции связана с формой самой хромосомы. Например, для млекопитающих характерно явление, которое называется инактивацией одной из двух X-хромосом у представительниц генетически женского пола. Оказывается, что одна из Х-хромосом в клетках тела женской особи плотно скручивается и превращается в так называемое тельце Барра. В таком видоизмененном виде очень мало генов Xхромосомы оказываются доступными транскрипции, и она функционально напоминает более мелкую Y-хромосому. Такая инактивация осуществляется случайным образом и, если аллели обеих Х-хромосом различаются, может возникнуть явление мозаичности, известное, например, для кошек, имеющих черепаховую расцветку. Регуляция может быть также связана с изменениями в хроматине. Дело в том, что молекула ДНК не существует сама по себе, а находится в структуре, именуемой хроматином. Эта структура включает также белки гистонные комплексы, и свыше 90% ДНК обычно обернуто вокруг гистонных комплексов, образуя четкоподобные структуры, называемые нуклеосомами (примерно по 150-200 пар оснований в каждой нуклеосоме). Местоположение нуклеосом также может регулировать транскрипцию. Большинство факторов транскрипции также являются белками, то есть продуктами трансляции. Это означает, что продукт, закодированный одним геном, может влиять на транскрипцию других генов, а иногда и того же самого гена. Следовательно, активность одной части генома может влиять на активность других его частей. Некоторые факторы транскрипции, экспрессированные генами, могут иметь широкое влияние на активность генома. Наибольшее внимание в этом отношении привлекают так называемые ранние гены (в английском варианте immediate early genes) и экспрессируемые ими продукты. 4.3. Ранние гены и их роль в развитии Впервые ранние гены были идентифицированы в культуре ткани при исследовании механизмов активации генома в ответ на добавление в среду факторов роста, приводящих к клеточной пролиферации (увеличению массы клеток путем митоза) и дифференцировке. Эти исследования привели к открытию класса генов, которые активируются в течение нескольких минут после воздействия на клетки факторов роста, причем эта транскрипционная индукция происходит даже в том случае, если в среду добавлены ингибиторы синтеза белка. Оказалось, что эти гены кодируют ядерные белки, которые являются транскрипционными факторами и регулируют экспрессию других генов. Одними из первых в семействе ранних генов были идентифицированы гены c-fos и с-тус. 10 Оказалось, что ранние гены широко распространены в живых организмах, причем один и тот же ген встречается у далеких в эволюционном отношении организмов. Это указывает на их важную биологическую функцию в нормальных клетках. Было показано, что ранние гены в условиях нормального функционирования характеризуются быстрой, но преходящей экспрессией в ответ на различные сигналы из внеклеточного пространства. Они способны реагировать на нейротрансмиттеры (передатчики нервных импульсов), на различные белковые факторы роста (например, фактор роста нервов). Таким образом, действие разнообразных экстраклеточных сигналов приводит к запуску в клетках систем вторичных мессенджеров (посредников) и активации различных транскрипционных факторов, способных взаимодействовать друг с другом и активировать синтез мРНК геновмишеней, обеспечивая тем самым специфичность и разнообразие восприятия клеткой различных сигналов. Считается, что ранние гены и их продукты могут быть одним из механизмов, посредством которых осуществляется координация между онтогенетическими событиями в нервной системе и во внешней среде. Посредством участия ранних генов некоторая генетическая активность может концентрироваться в определенных клетках и координироваться с другими процессами, происходящими в нервной системе или во внешней среде. Таким образом, опыт может регулировать молекулярную генетическую активность. Накопленные данные о механизмах экспрессии ранних генов позволили предположить, что они могут не только играть важную роль в развитии нервной системы, но и быть связанными с такими важными процессами, как обучение и консолидация памяти (то есть процесс перехода информации из кратковременной памяти в долговременную). Обобщая полученные результаты, можно выделить несколько основных свойств экспрессии ранних генов в мозге при обучении. В последние годы были получены прямые доказательства участия ранних генов в механизмах обучения и формирования памяти. Современные методы молекулярной биологии позволяют специфично и обратимо блокировать экспрессию отдельных генов. Этого можно добиться, вводя в клетки короткие последовательности олигонуклеотидов, комплементарных участку мРНК интересующего гена. Связавшись с мРНК, такие антисмысловые (антисенс-) последовательности блокируют трансляцию, и в клетке не синтезируется белок данного гена. Эти данные свидетельствуют о том, что ранние гены очень чувствительно реагируют на изменения во внешней среде и являют собой критическое звено в механизме воздействия среды и приобретаемого в результате этого индивидуального опыта над геном нервных клеток. Таким образом, благодаря ранним генам даже краткие средовые сигналы могут быть преобразованы в каскад продолжительных событий, приводящих к изменениям внутри клеток и к межклеточным взаимодействиям. Тем самым ранние гены могут участвовать как в закладке 11 нервной системы в эмбриогенезе, так и в ее пластических изменениях после рождения. Помимо ранних генов, в регуляцию генной активности и межклеточного взаимодействия включены и другие продукты. Одними из них являются гормоны. 4.4. Гормоны и их роль в генетической регуляции Гормоны являются одним из биологически активных соединений, которые также способны принимать участие в регуляции дифференциации и активности нервных клеток на генетическом уровне. Стероидные гормоны (эстроген, тестостерон, прогестерон и некоторые другие) являются жирорастворимыми молекулами, благодаря чему они могут свободно проникать через клеточные мембраны в цитоплазму и ядро клетки. Для регуляции клеточной активности гормон должен не просто проникнуть внутрь клетки, но еще связаться со специфическим внутриклеточным рецептором. Рецептор представляет собой молекулярный комплекс, имеющий область связывания с ДНК, область связывания с гормоном и область, отвечающую за регуляцию транскрипции. После связывания гормона со своим рецептором результирующий комплекс способен прикрепиться к акцепторным участкам на хроматине и регулировать транскрипцию. Регуляция может выражаться в том, будет ли происходить транскрипция, какова будет ее скорость и с какого участка, или сайта (сайту соответствует участок ДНК, представляющий одну пару нуклеотидов), она начнется. Хотя стероидные гормоны и могут проникать во все клетки, но не все клетки, а только клетки-мишени имеют для них соответствующие рецепторы. Гормоны могут регулировать и свою собственную активность посредством процессов с обратной связью, которые регулируют число рецепторов в клетках-мишенях в сторону понижения или повышения. И у мыши, и у человека известны мутации, которые затрагивают структурные гены молекулярных рецепторов гормонов. Если такие мутации имеют место, то все ткани, включая мозг, становятся невосприимчивыми к действию соответствующего гормона. На продукцию и секрецию гормонов значительно влияет средовая стимуляция. Поэтому на генетическую активность в клетках-мишенях может влиять средовой опыт, который приводит к изменению содержания гормонов в организме. Это еще один путь влияния внешней среды на активность генов в развитии. Особенно интенсивно изучается влияние тестостерона на развитие нервной системы и поведения. Помимо специфических гормональных рецепторов, нейроны имеют еще один вид рецепторов, которые находятся на поверхности клеток и могут присоединять к себе гормоны, нейротрансмиттеры и нейромодуляторы это так называемые G-белки. 12 4.5. Регуляторная роль G-белков Многие гормоны, нейротрансмиттеры и нейромодуляторы влияют на активность нейронов с помощью специальных белковых рецепторных комплексов, имеющихся на поверхности клетки. Эти рецепторы были названы G-белками, поскольку они соединяются с внутриклеточным гуанозин-три-фосфатом (ГТФ). G-белки состоят из трех связанных с мембраной белков, которые называются альфа-, бета- и гаммасубкомпонентами. Когда рецептор активируется, альфа-субкомпонент связывается с ГТФ и отделяется от остальных субкомпонентов. Как альфа, так и бета-, гамма-субкомпоненты могут служить триггерами (то есть пусковыми механизмами) целых каскадов клеточных событий. Активированные G-белки способны влиять на проницаемость мембранных каналов, стимулировать высвобождение Са2+ из клеточных резервов, который, в свою очередь, может активировать Са2+- зависимые ферменты и запускать целый ряд других клеточных событий, которые могут непосредственно влиять на транскрипцию, трансляцию и посттрансляционные клеточные события в нейроне. Активированные G-белки имеют продолжительность жизни от секунд до минут. Затем происходит самоинактивация G-альфа, после чего он реаггрегирует с бета- и гамма-субкомпонентами и возвращается в исходное состояние. Таким образом, G-белки - это еще один путь влияния средовых событий на транскрипцию, трансляцию и посттрансляционные изменения в нервной клетке, который открывает возможности для влияния раннего опыта на структуру и функции нервной ткани. Внешние средовые факторы могут влиять на активность ДНК и клетки в целом только через внутреннюю химическую среду организма. Это происходит благодаря существованию специальных, созданных эволюцией приспособлений, которые способны трансформировать факторы внешней среды в биохимические субстанции. Это специальные биологические преобразователи, которые превращают энергию внешней среды в химические компоненты. В нервной системе такие преобразователи представлены наиболее широко. Вспомним рецепторы и те события, которые происходят при возникновении и передаче нервных импульсов. Отсюда понятно, что говорить о какой-либо жесткой генетической запрограммированности развития нервной системы, а следовательно и поведения, не приходится. В различные периоды развития события во внешней среде могут вмешиваться, изменяя работу генетического аппарата, включая одни гены и выключая другие, или изменяя интенсивность их экспрессии. 13 5. Морфогенез нервной системы и факторы, влияющие на этот процесс Центральная нервная система состоит из огромного числа клеток, отличающихся высочайшей степенью дифференциации по сравнению со всеми другими тканями организма. Эти клетки образуют сложные функционально значимые связи между собой и с остальными органами и тканями. Клетки образуют скопления, популяции, обладающие специфической морфологией и функциями. То есть по мере развития складывается сложнейшая функциональная система организма. И вместе с тем все клетки, слагающие эту систему, обладают одним и тем же набором генов. Анатомические изменения в нервной системе координированы с подобными изменениями в остальном теле и с появлением функции. Эта координация осуществляется путем реципрокного взаимодействия между растущей нервной системой и остальными органами и тканями. В результате создается соответствие между структурой и функцией. В основе развития нервной системы лежат динамические процессы, идущие при участии внутренних и внешних по отношению к нейрону или нейронной популяции событий. События, связанные с развитием отдельной клетки, включают в себя рождение клетки, миграцию, дифференциацию, образование связей и возможную гибель на ранних этапах онтогенеза. Рождение. Увеличение числа нейронов происходит в результате митоза, который приводит к появлению новых клеток из уже существующих. У позвоночных большинство нейронов рождается на ранних стадиях развития в результате деления клеток неврального эпителия, который тянется вдоль нервной трубки. На 25-й день эмбриона человека нервная трубка еще открыта с обоих концов, но позже она замыкается, а в передней ее части образуются три пузырька, которые будут формировать головной мозг. Между 4 и 6 неделями жизни нервная система эмбриона человека напоминает нервную систему рыбы. Митотическое деление нервных клеток в этот период происходит настолько интенсивно, что через несколько месяцев их количество уже составляет несколько десятков миллиардов. Временами скорость деления достигает 250 000 клеток в минуту. Через 16-20 недель после оплодотворения деление нервных клеток, по-видимому, прекращается. Таким образом, количество нервных клеток достигает своего максимума задолго до рождения. Образование новых нейронов возможно и в постэмбриональный период, но это не является правилом. Конечное же число нейронов определяется не только процессами их рождения, но и процессами естественной гибели, которые являются важным элементом развития нервной ткани. Естественная гибель нейронов играет особенно 14 существенную роль в морфогенезе нервной ткани у птиц и млекопитающих. По мере роста, дифференцировки и установления функциональных связей сверхпроизведенные нейроны, которые как бы не находят себе места в складывающейся функциональной системе, погибают. Гибель нейронов регулируется локальными условиями и является относительно поздним эмбриональным событием, обычно происходящим после формирования синапсов. В промежутке между своим рождением и решающим моментом, "жить ему или погибнуть", нейрон мигрирует к месту своей окончательной локализации, проходит дифференциацию и устанавливает свои первичные афферентные и эфферентные связи. Миграция. Большинство нейронов имеют место своей локализации на некотором расстоянии от места своего рождения. Так что миграция нейронов является обязательным и важным этапом нейронального развития. До сих пор является загадкой, как нейроны находят место своего окончательного назначения. Очевидно, главным источником информации по поводу миграции являются поверхности, окружающие клетку. Эти поверхности отличаются по своей адгезивности (то есть вязкости, способности склеивать клетки между собой), и именно это свойство, по-видимому, является наиболее важным для установления путей миграции. Градиент адгезивности заставляет нейрон передвигаться. Большая часть адгезивного субстрата для нейронов связана с другим важным типом клеток, представленных в нервной ткани, а именно с клетками глии. Например, при формировании коры большую роль играет радиальная глия, которая простирает отростки сквозь все развивающиеся слои коры вплоть до ее поверхности. По этим "дорогам" нейроны, образующиеся в глубинных слоях вблизи мозгового желудочка, скользят в более поверхностные слои коры. Однако существуют и другие "маршруты" для передвижения нейронов. Известно, что клетки коры мозга образуют шесть слоев. V взрослого слой I является самым поверхностным, а слой VI - самым глубоким. Зона деления нервных клеток находится еще глубже. Было бы естественно предположить, что по мере деления слои клеток накапливаются подобно осадочным породам, и более молодые клетки оказываются ближе к зоне деления. На самом деле случается обратное. Слой VI - самый глубокий соответствует наиболее рано сформировавшимся клеткам, тогда как все остальные слои занимают свои места, проходя через все уже установившиеся слои, так что слой I соответствует самым молодым клеткам (рис. 9.7). Принципы умножения, миграции и размещения клеток в слоях, по-видимому, являются общими для всей коры, что позволяет предположить участие в этом процессе небольшого числа генов. Дифференциация. Другой загадкой нейроэмбриогенеза являются процессы дифференциации нейронов. Как клетки с идентичным генным составом преобразуются в столь разнообразные формы, которые характерны 15 для нейронов зрелого мозга? Во-первых, клетки нервной ткани дифференцируются на два крупных класса. Клетка становится либо нейрональной, либо глиальной. Внутри каждого из этих классов также идет дифференцировка, особенно характерная для нейронов. Нейроны отличаются по форме, по размерам, по характеру своих отростков и по нейротрансмиттерам, которые они используют (адренэргические, холинэргические). Причины возникновения этих различий до конца не поняты. Ясно только, что они включают как процессы взаимодействия клетки с ее окружением, так и дифференциальную активацию и подавление генов на определенных стадиях развития. Проходя последовательные стадии развития, нейрон приобретает свойства, которые могут влиять на прохождение последующих стадий. Скорее всего, решающие воздействия на окончательное формирование нейрона оказывают процессы взаимодействия с другими клетками. Например, нейротрансмиттерная специфичность нейронов в автономной нервной системе зависит от клеточного окружения. Вещества, продуцируемые теми тканями, которые иннервирует данный нейрон, способны изменять его специфичность. Например, вещества из клеток сердца побуждают нейрон становиться холинэргическим. Выживание и гибель. Для выживания нейронов, по-видимому, решающим является воздействие трофических факторов. К трофическим факторам относят вещества, продуцируемые другими клетками, которые способны поддерживать рост, функционирование и выживание данной клетки. Число нейронов, образующихся в результате митоза на ранних эмбриональных стадиях, примерно в два или три раза превышает то количество нейронов, которое выживает на более поздних стадиях. Естественная нейрональная гибель происходит вскоре за установлением афферентных и эфферентных связей с другими клетками. Предполагается, что естественная гибель нейронов происходит в процессе конкуренции за ограниченный ресурс трофических факторов, поставляемых теми тканями, с которыми нейроны устанавливают функциональные связи. Однако точная природа этой конкуренции пока неясна. Нейроны, которые успешно взаимодействуют с клетками-мишенями, получают необходимые трофические факторы, а остальные, которые не могут успешно взаимодействовать, отмирают. Идет своего рода естественный отбор. Наиболее известным из трофических факторов является фактор роста нервов (ФРН), который был описан Р. Леви-Монтальчини (Levi-Montalcini R.) в 1975 г. Оказалось, что слюнная железа мыши является превосходным источником ФРН, что позволило вести интенсивные исследования с его применением. ФРН продуцируется естественным путем внутри нервной системы и ее периферических мишеней. Некоторым популяциям нейронов ФРН требуется для выживания и роста. Инъекция ФРН в развивающийся эмбрион увеличивает выживаемость нейронов в период естественной гибели клеток. 16 Образование связей. Аксоны и дендриты корковых нейронов начинают появляться намного раньше, чем устанавливаются все шесть слоев коры. В это же время формируются и первые синапсы. Так, предшественники пирамидных клеток посылают свои аксоны к соответствующим ядрам таламуса, а аксоны таламических нейронов растут по направлению к коре. Связь между корой и таламусом начинает формироваться реципрокно и синхронно еще до того, как образуются II и III слои. Главные пути связей в мозговой коре человека закладываются еще до рождения. Многие процессы, лежащие в основе миграции нейронов, имеют место и при образовании отростков нервных клеток - аксонов и дендритов. Аксоны и дендриты движутся по направлению к клеткам-мишеням, постепенно отрастая из тела клетки. Скорость роста может составлять 15-20 микрон в час. На ведущем конце нейрита (аксона или дендрита) имеется специальная структура, называемая конусом роста. Впервые эта структура была описана С. Рамон-и-Кохалем в 1890 г. Конус роста реагирует на сигналы из экстраклеточной среды, в том числе на ФРН, который может привлекать конус роста, и некоторые адгезивные белки. Трофические факторы, получаемые из локальной клеточной среды, являются важными регуляторами процесса образования, роста и ветвления аксонов и дендритов. Обычно начальная стадия формирования нейрита отличается обильным ростом ответвлений, часть которых будет в дальнейшем элиминирована. Например, мозолистое тело - проводящий путь из одного полушария в другое - в неонатальный период испытывает значительную потерю аксонов, что связывается с реорганизацией паттерна проекций корковых нейронов в противоположное полушарие. Предполагается, что подобные реконструкции являются окончательным результатом клеточных взаимодействий. Может быть, связи, которые являются функциональными, остаются, а остальные исчезают. Однако имеется возможность для изменения паттерна связи в течение жизни. Как только конус роста достигает конечной цели, находит соответствующую клетку-мишень, например, мышечную, процессы роста тут же прекращаются, и конус роста превращается в нервное окончание, на котором постепенно формируется зрелый синапс. Каждая категория нервных клеток имеет свою категорию мишеней, которую распознают растущие нейриты, устанавливая связи только с клетками соответствующего типа. Таким образом, поведение конуса роста детерминировано, по-видимому, лишь немногими жестко запрограммированными правилами, включая амебоидные движения и узнавание своей мишени. Остальное определяется случайностями развития, что приводит к высокой вариабельности морфологии нервных отростков. Интересно, что этап онтогенеза, на который приходится воздействие трофического фактора, накладывает отпечаток на характер роста нервных 17 окончаний. Например, число первичных дендритов, растущих прямо из тела нейрона, может быть увеличено подачей ФРН только в эмбриональный период, тогда как применение ФРН на более поздних стадиях ведет к росту ответвлений более высокого порядка и не меняет число первичных отростков. Таким образом, влияние трофических веществ на клетку зависит от степени дифференцированности клетки. Наиболее подвержены изменениям ветвления более высокого порядка, их длина, а также такие морфологические свойства, как число шипиков. Гормоны также могут оказывать трофические влияния на развивающиеся нейроны, которые имеют соответствующие рецепторы для этих гормонов. И наконец, что для нас особенно важно, стимуляция из внешней среды и обратная связь от поведения индивида могут иметь существенное влияние на формирование связей в нервной системе. Это означает, что изменения в протяженности и ветвлении дендритов, образовании синапсов и ветвлении аксонов испытывают влияния раннего опыта, то есть средовые влияния. Многие из этих влияний действенны во время позднего эмбрионального или раннего неонатального развития, но имеют место и в более поздние периоды онтогенеза. Таким образом, нервная система создается преимущественно в период эмбриональной жизни из клеток с одинаковым генетическим потенциалом, которые делятся, мигрируют, дифференцируются, образуют связи и выживают или погибают в период естественной гибели клеток. Нервная система способна перестраивать связи в течение жизни под влиянием опыта. Синапсы могут исчезать и появляться, а аксоны и дендриты способны образовывать и убирать свои отростки в течение своей жизни. Это является отражением пластичности нервной системы. Непрерывно происходящие структурные и функциональные изменения в нервной системе отражают события, происходящие в остальных частях организма и во внешней среде. В результате возникает адаптивное соответствие между нервной системой и другими частями организма, в особенности сенсорной и двигательной системами, через которые осуществляется взаимодействие с внешней средой. Поэтому и повреждения мозга, возникающие в ранние периоды онтогенеза, по всей видимости, вызывают изменения, принципиально отличные от тех, что имеют место у взрослых. И это отличие обусловлено не просто разным уровнем пластичности. Вероятнее всего, ответом на раннее повреждение может быть установление необычных нервных связей путем компенсаторного аксонального роста, разрастания дендритов и образования синапсов. В результате происходят изменения в функциональной и структурной организации оставшейся ткани. Происходит как бы формирование нового мозга, обладающего иной функциональной организацией. Небольшой экскурс в нейроэмбриологию показывает, что на каждом этапе развития и морфологические, и функциональные особенности организма являются результатом взаимодействия между множеством 18 переменных. К ним относятся все типы генов, в том числе и регуляторные, различные физико-химические процессы, происходящие внутри организма, и внешние события, вызывающие целые каскады онтогенетических превращений. Невозможно понять отношения между организмом и теми причинами, благодаря которым он формируется, не привлекая теорию динамических систем, ибо развивающийся организм, безусловно, относится к системам этой категории. Для познания сложных и запутанных механизмов развития наиболее перспективными являются междисциплинарные исследования, объединяющие подходы таких наук, как генетика, нейрофизиология, эмбриология, биология и психология развития. 6. Роль эмбрионального и неонатального опыта в развитии поведения Развитие является непрерывным процессом. В этом смысле рождение, то есть переход из внутриутробной среды во внеутробную, является лишь условной точкой отсчета, несмотря на всю радикальность такого события, как рождение. Непрерывность развития подтверждается тем, что неонатальное поведение младенца поначалу во многом напоминает поведение плода внутри матки. Так, поза новорожденного представляет собой продолжение той позы, которая была приобретена в матке в последний триместр беременности. Известно, что движения плода начинаются очень рано. Сердцебиения возникают примерно на 3-4 неделе после оплодотворения, первые спонтанные движения туловища и конечностей - на 10-й неделе, но мать начинает ощущать их примерно на семь недель позже. Какую же функциональную роль выполняют эти движения, полезны ли они для дальнейшей жизни или являются побочным продуктом развития двигательной системы? Контролируются ли они эндогенно или являются реакцией на стимуляцию? Результаты работ последних лет показывают, что некоторые особенности двигательной активности являются реакцией на специфику внутриутробной или ранней постнатальной среды. Оказалось, что плоды крыс способны отвечать на внешнюю стимуляцию, а нервная система плода способна перерабатывать тактильную и проприоцептивную сенсорную информацию. Следовательно, сенсорная обратная связь от движений, ограниченных маткой, может модифицировать нервную систему и управлять двигательной активностью. Учитывая чувствительность нервной системы к влиянию сенсорного опыта, можно предполагать, что ее модификация (через обратную связь) может вызывать изменения, сохраняющиеся и после рождения. Спонтанная активность плода человека является сложно организованной деятельностью, в которой представлены различные 19 комплексы движений, однако окончательное значение ее не ясно. Например, у плодов часто наблюдается сопряженная активность головы и кисти и сосание большого пальца. Возможно, это облегчает постнатальную координацию этой деятельности, характерной для младенцев, находящихся в состоянии дискомфорта. Наблюдаются также эпизодические спонтанные дыхательные движения, которые могут быть важными для адекватной дифференциации ткани легких и правильной иннервации межреберных мышц. Известно, что у плодов крыс отклоняющиеся от нормы связи межреберных нервов с несоответствующими сегментами мышц элиминируются во внутриутробном периоде с началом дыхательных движений. Повторяющийся ток амниотической жидкости в легкие и обратно также важен для развития легких и респирации. Глотательные движения и заглатывание амниотической жидкости могут служить как для сиюминутных нужд плода (регулирование объема амниотической жидкости и ее вязкости, получение важных элементов питания, гормонов и иммунных факторов), а также быть подготовкой для перехода к заглатыванию молока и сосанию. Протекание жидкости через вкусовые и обонятельные рецепторы обеспечивает химические стимулы, которые могут играть важную роль в идентификации пищи. Плод млекопитающих, несомненно, отвечает на химические (вкус, обоняние), тактильные и слуховые стимулы и может запоминать пренатальный опыт. Например, у крыс в естественных условиях запах материнских сосков имеет общие элементы с запахом амниотической жидкости. Если в последние дни беременности в амниотическую жидкость впрыскивать пахучий цитраль, то новорожденные крысята предпочитают сосать из обработанных цитралью сосков матери. Детеныши, которые не подвергались такому внутриутробному опыту, избегают пахнущих цитралью сосков. Сенсорные системы развиваются в последовательности, которая является общей для всех позвоночных. Например, у крысы, которая рождается незрелой, еще до рождения начинают функционировать обоняние, вкус, температурная, тактильная и вестибулярная чувствительность. У человека все сенсорные системы обретают функциональный статус до рождения. Так, слуховая система плода примерно на 6-м месяце беременности уже имеет основные характерные черты взрослого организма. Тактильная рецепция складывается еще раньше. Спонтанная активность сенсорных систем возникает задолго до рождения. Единственная стимуляция, которая не достигает плода и не играет заметной роли в развитии это зрительная. Интересны наблюдения за слуховым опытом плода. Слышание голоса матери является обычным ранним опытом плода. Голос матери легко проникает через ее ткани и амниотическую жидкость. К тому же он сопровождается кинестетической и тактильной стимуляцией плода в результате движений диафрагмы матери при разговоре. Таким образом, речь 20 матери дает плоду слуховой опыт в сочетании с вестибулярной и тактильной стимуляцией. Плод особенно восприимчив к тоническим оттенкам речи матери, которые несут информацию и об эмоциональном состоянии. Именно благодаря этим характеристикам двухдневные младенцы способны узнавать голос матери. На слуховую систему плода воздействуют многие звуки, генерируемые матерью. Таким образом, мать обеспечивает плоду разнообразный слуховой опыт, который очень важен для появления многих когнитивных, эмоциональных и социальных способностей новорожденного. Было показано, что новорожденные способны дифференцировать взрывные согласные звуки речи, такие, как "д" и "т". Эта способность слишком сложна, чтобы происходить из пренатального или постнатального опыта, поэтому многие интерпретируют ее как свидетельство врожденных нервных механизмов, настроенных на акустические свойства речи. В целом исследования эмбриологии поведения демонстрируют, что многие поведенческие паттерны закладываются в эмбриональный период и имеют непосредственное отношение к событиям, связанным с внутриутробным опытом плода. Предполагается, что часть поведения плода является адаптацией к внутриутробным условиям, тогда как многие элементы поведения служат подготовительным этапом для дальнейшего развития (Michel G.F., Moore C.L., 1995). Например, регистрация ЭЭГ у плодов за несколько недель до рождения позволяет зафиксировать изменения, характерные для переходов от периодов бодрствования ко сну, причем в ЭЭГ сна уже отмечаются эпизоды интенсивной активности, характерные для парадоксального сна. Интересные наблюдения связаны с характерной для поврежденных асимметрией позы, которая включает предпочитаемое направление ориентации головы. В положении на спине новорожденный поворачивает голову в одну сторону (для большинства младенцев чаще вправо, чем влево). Рука и нога на той стороне, куда повернуто лицо, обычно разогнуты, тогда как другие рука и нога согнуты. Рука со стороны лица более активна - как по разнообразию, так и по частоте движений. Сдвиг вправо в предпочитаемом положении головы новорожденного создает латеральное смещение для визуализации руки и, следовательно, для действий этой рукой. Это латеральное смещение в сенсомоторном опыте рук предсказывает последующее предпочтение в использовании руки при контакте с предметами в период от 6 до 18 месяцев. Вообще вопрос о происхождении полушарной специализации функций и асимметрии рук постоянно дискутируется в нейропсихологии и генетике поведения. Имеются гипотезы о наследственной природе этих асимметрий. Например, в соответствии с гипотезой М. Аннет (1978) феномен предпочтения руки у человека объясняется действием как генов, так и случайных факторов в развитии, при этом отчетливый сдвиг в сторону правшей в популяции в целом объясняется действием одного гена, который 21 М. Аннетт называет геном правого сдвига. Однако, как показывают последние наблюдения, события раннего опыта, по-видимому, могут играть немаловажную роль в возникновении полушарной специализации функций. Ф. Превик (1991, цит. по: Michel G.F., Moore C.L., 1995) предполагает, что пренатальный вестибулярный опыт плода может оказывать влияние на возникновение неонатальной асимметрии позы. Известно, что положение плода меняется в течение беременности, но асимметричный характер человеческой матки в комбинации со специфической гравитацией плода создают условия, результатом которых будет положение плода, которое является более вероятным, чем все остальные (инвертированный плод со спиной, повернутой к левой стороне матери). При этом обычное движение матери вперед будет создавать асимметричный вестибулярный опыт для плода, поскольку это движение будет по-разному сказываться на левом и правом отолитических органах плода. Результатом асимметрии в стимуляции может быть большая чувствительность левого отолитического органа, чем правого. Поскольку левый отолитический орган имеет проекцию в правое полушарие, он обеспечивает правому полушарию активацию, отличную от левого. Активация левого органа может иметь результатом моторную активацию мышц, которые поворачивают голову вправо и изгибают туловище. Это вносит вклад в появление асимметрии неонатальной позы, что, в свою очередь, влияет на развитие асимметрии в использовании руки у младенца. Вестибулярная система - одна из наиболее рано развивающихся сенсорных систем, и она является активной во время развития плода. Возможно, асимметричная активация этой системы создает предпосылки для возникновения различных функциональных асимметрий у человека. Поскольку для животных не характерно прямохождение, этот феномен у них не наблюдается. Ф. Превик отмечает также, что полушария отличаются и по характеру преобладающих нейротрансмиттеров в некоторых структурах: если для правого полушария, по всей видимости, более характерна норадренергическая и серотонинергическая иннервация, то для левого допаминергическая и холинергическая. Возможно, асимметрия вестибулярного опыта ответственна и за асимметрию в этих главных нейротрансмиттерах. Таким образом, еще очень мало известно о влиянии самого раннего опыта, связанного с эмбриональным и неонатальным периодами жизни, однако некоторые наблюдения свидетельствуют о том, что множество средовых факторов могут накладывать отпечаток на формирование нервной системы и развитие поведения. 22 7. Родительские эффекты в развитии Образование гамет, оплодотворение и эмбриональное развитие у млекопитающих происходят внутри организма родителей, поэтому мы вправе задать вопрос, не влияет ли физиологическое состояние родителей на эти процессы. Особенно важно для развития организма состояние всех физиологических систем матери. В целом можно сказать, что генотип ребенка (то есть состав генов) не испытывает влияния таких факторов, как возраст, количество предыдущих родов или состояние здоровья родителей. Нормальные процессы мейоза, сопровождающиеся рекомбинацией хромосом, по-видимому, не зависят от состояния организма родителей. Наиболее чувствительными к физиологическому состоянию родителей являются два генетических процесса - это мутации и кроссинговер. Не будем подробно останавливаться на мутационном процессе, поскольку это особая область генетики. Отметим лишь, что существуют различные мутагенные факторы (радиация, химические агенты), и, если они имели место в период гаметогенеза, оплодотворения и эмбрионального развития, могут возникать различные аномалии, причиной которых являются произошедшие мутации. Что же влияет на кроссинговер? Эксперименты на животных показывают, что частота кроссинговера зависит от возраста и состояния процессов метаболизма родителей. Если будет доказано то же самое для человека, то это означает, что дети, рожденные в периоды низкой частоты кроссинговера, должны иметь большее количество сцепленных блоков аллелей, доставшихся им с хромосомой одного из прародителей (дедушки или бабушки), тогда как в периоды более высокой частоты кроссинговера они будут нести смешанные признаки обоих прародителей, поскольку их хромосомы будут содержать участки, происходящие и от дедушки, и от бабушки. Не так давно в генетике было открыто явление, получившее название генетического импринтинга. Термин, возможно, не совсем удачный, так как он никакого отношения к поведенческому явлению импринтинга не имеет. Генетический импринтинг проявляется в разной экспрессии одного и того же гена в зависимости от того, получен ли этот ген от отца (через спермин) или от матери (через яйцеклетку). Если получить мышиный эмбрион, все хромосомы которого происходят от родителя одного пола, то оказывается, что возникают два типа аномалий в развитии. Если все хромосомы получены от отца, то возникают аномалии самого эмбриона; если все хромосомы получены от матери, то возникают нарушения в развитии плаценты. Типичным примером генетического импринтинга является время начала заболевания при хорее Гентингтона: если патологический аллель передан отцом, симптомы болезни появляются в юности, а если матерью, то не ранее 40 лет. Таким образом, гены, находящиеся в хромосомах, как бы несут на себе печать своего происхождения (из яйцеклетки или из сперматозоида), и 23 для нормального развития нужны не просто нормальные гены, а обязательно гены, полученные от каждого из родителей. Механизм генетического импринтинга неясен. По-видимому, в процессе образования гамет происходит модификация генов, которая идет по-разному при гаметогенезе яйцеклеток и спермы. Геном, идущий от самки, будет иметь гены, модифицированные по паттерну яйцеклетки, а геном, идущий от самца, соответственно, по паттерну сперматозоида. Интересно, что эти модификации не передаются через поколения. Это означает, что все гены в гаметах самки, например, будут модифицированы по типу яйцеклетки независимо от того, в какой хромосоме они находятся - той, что унаследована от дедушки или той, что от бабушки. Материнский эффект. Особое место в родительских влияниях на развитие занимает так называемый материнский эффект. Влияние матери на фенотип потомства обнаруживается гораздо чаще, чем влияние отца. Эти влияния связаны с цитоплазматическими эффектами яйцеклетки, внутриутробными событиями и постнатальными влияниями, связанными со вскармливанием и уходом за потомством. Все три типа влияний могут изучаться в экспериментах на животных. Чтобы отделить влияния внутриутробной среды от влияния яйцеклетки, самкам одной инбредной линии мышей или крыс до спаривания делается пересадка яйцеклетки от самок другой инбредной линии. Чтобы изучать влияние постнатальной материнской среды, обычно потомство одной самки передается для вскармливания и воспитания другой. Таким образом, путем комбинации различных ситуаций можно выяснить эффект каждого из трех типов материнских влияний. В экспериментах на мышах, например, было показано, что особенности постнатальных материнских влияний способны снижать агрессивность самцов, происходящих из генетически более агрессивной линии. В этих же экспериментах было выявлено, что на агрессивность в той или иной мере влияют все материнские факторы. Таким образом, один и тот же ген имеет разное фенотипическое проявление в поведении в зависимости от условий развития, определяемых материнскими факторами. Еще одно интересное наблюдение касается так называемого хэндлинга. Когда изучается влияние раннего опыта на поведение животных, часто используют процедуру хэндлинга. Она заключается в том, что детенышей мышей и крыс в течение первых трех недель после рождения регулярно берут в руки. Оказалось, что такие животные, будучи взрослыми, проявляют большую любознательность и эмоциональность, чем интактные, не получавшие хэндлинга, даже если хэндлинг ограничивался трехминутными эпизодами. Первоначально считалось, что изменение поведения животных является прямым следствием хэндлинга, однако последующие наблюдения за взаимоотношениями животных, подвергавшихся хэндлингу, с их матерями показало, что после хэндлинга и у мышей, и у крыс матери гораздо больше 24 "тормошили" своих детенышей по сравнению с теми, которые хэндлингу не подвергались, так что изменения в поведении могли возникнуть и за счет изменений, возникших в поведении матерей экспериментальной группы. Интересны также наблюдения за развитием недоношенных детей, которых после рождения помещали в инкубатор. Оказалось, что дети, которых время от времени встряхивали и тормошили, быстрее набирали вес и были выписаны из больницы раньше контрольных. У человека, как и у других млекопитающих, тесная физиологическая близость матери и ребенка возникает в момент зачатия и сохраняется вплоть до отнятия от груди. При этом не только ребенок испытывает влияния со стороны физиологического и психического состояния матери, но и в организме и поведении матери происходят ответные изменения, связанные с вынашиванием, рождением, вскармливанием и воспитанием ребенка. Говорят, что мать и дитя находятся в реципрокных отношениях. Через мать осуществляется регуляция среды плода и новорожденного, которая обеспечивает поддержание систем гомеостаза. Внутриутробная среда поддерживает уровни температуры, кислорода, воды, электролитов и питательных веществ. После рождения наиболее универсальным регулирующим веществом является молоко матери, которое поставляет организму ребенка питательные вещества, электролиты, воду, гормоны и иммунные факторы. Помимо вскармливания, с материнским уходом связаны и другие регуляторные процессы. В первые же дни после рождения в результате реципрокных отношений у матери и ребенка устанавливается специфический режим взаимодействия. Мать и дитя приспосабливаются друг к другу. Такое установление взаимовлияний происходит уже в первые две недели жизни ребенка. Те дети, которые после рождения попадают в больничные условия (особенно если они находятся в инкубаторе, и матери не позволяется ухаживать за ребенком), в этот период не имеют тесных контактов с матерью, что неблагоприятно сказывается на их психическом развитии. Этого не происходит в тех случаях, когда мать допускается к уходу за ребенком. Интересны данные, полученные недавно в нашей стране на младенцах со зрительной депривацией в результате врожденной катаракты. Оказалось, что первые месяцы жизни являются критическими, когда весь комплекс взаимодействия с матерью имеет принципиально важное значение для дальнейшего развития эмоционального и социального поведения ребенка. Исключение из этого комплекса зрительного входа (улыбка матери, выражение ее лица при общении) в первое полугодие жизни, несмотря на то, что сохраняются слуховые и тактильные контакты, приводит в дальнейшем к необратимым изменениям в эмоциональном и социальном поведении ребенка, даже если катаракта снимается на первом году жизни (в среднем, в шесть-восемь месяцев), и ребенок начинает видеть. По-видимому, в первые месяцы жизни, существует критический период для формирования каких-то 25 базовых характеристик, обеспечивающих в дальнейшем эмоциональное и социальное благополучие ребенка. Зрительная депривация в этом периоде приводит к необратимым изменениям в психике ребенка. Таким образом, ранние реципрокные взаимодействия матери и ребенка имеют принципиальное значение для адекватного психологического развития ребенка. Межпоколенные влияния. Вообще системы родительской заботы на ранних этапах развития имеют некоторые стабильные особенности, которые формируют часть негенетической наследственности потомства. Некоторые из них являются видоспецифическими, другие присущи отдельным семьям (традиции, передаваемые из поколения в поколение). Например, молодые самцы снегиря, находясь в гнезде, перенимают пение того самца, который принимает участие в воспитании потомства (даже если это представитель другого вида, например, кенарь), и далее передают его своим потомкам. В результате можно получить несколько поколений снегирей, которые поют, как кенари. Существуют специфические влияния, связанные с гормональными сдвигами, которые прослеживаются между поколениями. Эти влияния возникают благодаря системе материнских гормонов, которые проникают через плацентарный барьер и оказывают воздействие на развивающийся плод. У человека социальные средовые факторы, которые приводят к возникновению стресса, бурно переживаемых эмоций, фрустрации, могут влиять на эндокринную систему матери и приводить к изменению пропорций определенных гормонов. Многие из этих гормонов могут проникать через плацентарный барьер в кровеносную систему плода и влиять на нервную и нейроэндокринную систему плода. В результате поведение новорожденного и его дальнейшее развитие могут отражать последствия тех социальных средовых влияний, которые испытывала мать в период беременности. Влияние пренатального стресса интенсивно исследуется на животных. Результаты этих исследований показывают, что ранний средовой стрессор может влиять не только на поведение взрослой самки, но оказывать воздействие и на дочерей. Кроме эмоционального стресса, также довольно интенсивно исследуется влияние недостаточного питания матери на развитие плода. В исследованиях Х. Бирча было показано, что не только недостаточное питание матери во время беременности неблагоприятно сказывается на развитии ребенка, но и недостаточное питание самой матери в раннем детстве вызывает в ее организме необратимые сдвиги, которые в дальнейшем отрицательно отражаются на течении беременности и развитии ребенка, даже если будучи взрослой и при вынашивании ребенка мать питалась нормально. Описанный эффект был обнаружен Х. Бирчем в исследовании влияния 26 социоэкономического статуса и расы на состояние младенцев при рождении (вес при рождении, смертность, заболеваемость). Ожидалось, что особенности младенцев будут коррелировать с социоэкономическим статусом матери, от которого зависит качество питания и медицинского обслуживания, получаемого матерью в период беременности. Вопреки ожиданию, состояние детей коррелировало не с социоэкономическим статусом матери, а с ее расой. Дети матерей негритянского происхождения, принадлежавших к среднему классу, демонстрировали более низкие показатели, чем дети белых матерей из того же класса. Состояние новорожденных у негритянских матерей среднего класса оказалось не лучше, чем состояние новорожденных у белых матерей, принадлежавших к низшему социальному классу. Результаты вызвали недоумение. Тогда Х. Бирч решил разделить негритянских матерей на две группы - тех, которые родились в условиях, характерных для жизни среднего класса, и тех, которые родились у родителей низшего класса и лишь затем волей обстоятельств стали принадлежать к среднему классу. Действительно, такое разделение привело к ожидаемым корреляциям состояния новорожденных с социоэкономическим статусом матерей. Таким образом, более существенным оказался социоэкономический статус матерей не в момент их беременности, а в момент их рождения. Это говорит о том, что пренатальный и ранний неонатальный опыт самой матери приводит к каким-то необратимым изменениям, которые затем сказываются в следующем поколении. Таким образом, есть основания полагать, что стрессогенные факторы и недостаточное питание в пренатальный и постнатальный период могут отрицательным образом сказываться на развитии ребенка, и если это девочка, то необратимые изменения, происходящие в организме в период раннего онтогенеза, могут неблагоприятным образом повлиять на ее потомство, даже если в последующие периоды жизни среда будет благополучной. 8. Заключение Исследования развития в психогенетике ведутся на популяционном уровне; получаемые в результате количественные соотношения генетических и средовых компонент изменчивости неприложимы к развитию конкретного фенотипа. Необходимо помнить, что взаимовлияния генотипа и среды в индивидуальном развитии неразделимы. Формирование фенотипа в развитии происходит при непрерывном взаимодействии генотипа и среды. Факторы внешней среды (физические, социальные) могут влиять на генотип через факторы внутренней среды организма (различные биохимические субстанции внутри клетки). Основным механизмом взаимодействия генотипа и среды на уровне клетки является регуляция экспрессии гена, проявляющейся в разной активности синтеза специфического белка. Большая часть процессов 27 регуляции происходит на уровне транскрипции, то есть касается процессов считывания генетической информации, необходимой для синтеза белка. Среди всех органов тела мозг занимает первое место по количеству активных генов. По некоторым оценкам почти каждый второй ген в геноме человека связан с обеспечением функций нервной системы. Ранний опыт имеет значительные возможности влиять на работу генетического аппарата. Особая роль здесь принадлежит так называемым ранним генам, которые способны к быстрой, но преходящей экспрессии в ответ на сигналы из внешней среды. По всей видимости, ранние гены играют значительную роль в процессах обучения. Значительные возможности регуляции экспрессии генов связаны также с действием различных гормонов. Развитие нервной системы и в конечном счете поведения представляет собой динамический иерархически организованный системный процесс, в котором в равной степени важны генетические и средовые факторы. Немаловажную роль играют также различные случайности развития, которые не могут быть сведены к чисто средовым. Развитие представляет собой эпигенетический процесс, приводящий к формированию значительной межиндивидуальной вариабельности даже у изогенных организмов. Основным принципом морфогенеза нервной системы является возникновение максимальной избыточности клеточных элементов и их связей на ранних этапах развития, с последующей элиминацией функционально нестабильных элементов в процессе реципрокного взаимодействия между всеми уровнями развивающейся системы, включая взаимодействия внутри клетки, между клетками и тканями, между организмом и средой. Процесс формирования фенотипа в развитии носит непрерывный диалектический и исторический характер. На любом этапе онтогенеза характер реакции организма на воздействие среды определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств развития. 9. Выводы 1.Исследования развития в психогенетике ведутся на популяционном уровне; получаемые в результате количественные соотношения генетических и средовых компонент изменчивости неприложимы к развитию конкретного фенотипа. Необходимо помнить, что взаимовлияния генотипа и среды в индивидуальном развитии неразделимы. 2.Формирование фенотипа в развитии происходит при непрерывном взаимодействии генотипа и среды. Факторы внешней среды (физические, социальные) могут влиять на генотип через факторы внутренней среды организма (различные биохимические субстанции внутри клетки). 3.Основным механизмом взаимодействия генотипа и среды на уровне клетки является регуляция экспрессии гена, проявляющейся в разной 28 активности синтеза специфического белка. Большая часть процессов регуляции происходит на уровне транскрипции, то есть касается процессов считывания генетической информации, необходимой для синтеза белка. 4.Среди всех органов тела мозг занимает первое место по количеству активных генов. По некоторым оценкам почти каждый второй ген в геноме человека связан с обеспечением функций нервной системы. 5.Ранний опыт имеет значительные возможности влиять на работу генетического аппарата. Особая роль здесь принадлежит так называемым ранним генам, которые способны к быстрой, но преходящей экспрессии в ответ на сигналы из внешней среды. По всей видимости, ранние гены играют значительную роль в процессах обучения. Значительные возможности регуляции экспрессии генов связаны также с действием различных гормонов. 6.Развитие нервной системы и, в конечном счете, поведения представляет собой динамический иерархически организованный системный процесс, в котором в равной степени важны генетические и средовые факторы. Немаловажную роль играют также различные случайности развития, которые не могут быть сведены к чисто средовым. 7.Развитие представляет собой эпигенетический процесс, приводящий к формированию значительной межиндивидуальной вариабельности даже у изогенных организмов. Основным принципом морфогенеза нервной системы является возникновение максимальной избыточности клеточных элементов и их связей на ранних этапах развития, с последующей элиминацией функционально нестабильных элементов в процессе реципрокного взаимодействия между всеми уровнями развивающейся системы, включая взаимодействия внутри клетки, между клетками и тканями, между организмом и средой. Процесс формирования фенотипа в развитии носит непрерывный диалектический и исторический характер. На любом этапе онтогенеза характер реакции организма на воздействие среды определяется как генотипом, так и историей всех обстоятельств развития. 29 Литература. 1. Анохин А.П. Генетика, мозг и психика человека: тенденции и перспективы исследований. М., 1988. 2. Балахонов А.В. Ошибки развития. СПб, 2001. 3. Биология. В 2 т. // Под ред. В.Н. Ярыгина. М.: Высшая школа, 2001. 4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., 2001. 5. Гилберт С. Биология развития. В 2 т. М., 1994. 6. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. В 3 т. М., 1990. 7. Левонтин Р. Человеческая индивидуальность: наследственность и среда. М., 1993. 8. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.Л. Психогенетика. М., 1999. 9. Сергиенко Е.А., Строганова Т.А., Ильякова Л.А. Ранняя зрительная депривация локальное нарушение зрительных функций или общее нарушение психофизиологического развития // Психологический журнал, 1993. № 5. С. 2637. 10. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. В 2 т. М., 1998. 11. Скворцов И.А. Развитие нервной системы у детей (нейроонтогенез и его нарушения). М., 2000. 12. Строганова Т.А., Посикева И.Н., Сергиенко Е.А. Влияние ранней зрительной депривации на формирование системы контроля состояния мозга в раннем онтогенезе человека // Ж. ВНД. 1995. № 1. С. 66-76. 13. Строганова Т.А., Цетлин М.М. Влияние ранней зрительной депривации на развитие темперамента детей раннего возраста // Вопросы психологии. 1997. С. 34-37. 14. Changeux J.P. Neuronal Man. Princeton University Press, 1997. 15. Michel G.F., Moore C.L. Developmental Psychobiology. A Bradford Book. The MIT Press, London, 1995. 16. Dobzhansky T. Evolution, genetics and man. New York: Wiley, 1995. 30