Стратегия использования антибиотиков

12 СЪЕЗД
ПУЛЬМОНОЛОГОВ
УРАЛЬСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА,
ПОСВЯЩЕННЫЙ ГОДУ С.П. БОТКИНА
Екатеринбург, 14 апреля 2012 г.
«Antibiotic stewardship» – «стратегия
использования антибиотиков» достижения и проблемы
Э.А. Ортенберг, Тюменская медакадемия
Смертность на 100 000 населения
Антибиотики и смертность от инфекционных
болезней в развитых странах [P. Periti, 1997]
160
Сульф
140
120
Пен
Стр
Тетр
Лев
100
80
Эр
60
Ван
40
Амп
Гент
20
Амк Цфт
Цип
Ими
Ази
Мокс
Лин
0
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Причины возможного наступления
«постантибиотической эры»
• Нерациональное использование АБ
– Рост резистентности клинически значимых патогенов
• Селективное давление
– Панрезистентные штаммы; резистентность непатогенных штаммов
• Феномен «параллельного ущерба»
– Глобальный экологический проигрыш: дисбактериозы, антибиотикассоциированная диарея, внебольничный MRS
Антибиотики – невосполняемый национальный ресурс
Механизмы резистентности
• Ферментативная инактивация антибиотика
– Бета-лактамазы
– Аминогликозид-модифицирующие ферменты
• Активное выведение антибиотика из микробной клетки
(эффлюкс)
• Модификация мишени действия
– Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ)
• Устойчивость стафилококков к оксациллину
• Устойчивость пневмококков к пенициллину
• Нарушение проницаемости внешних структур микробной
клетки – Грам(-) бактерии
Биопленки
• Колонии микроорганизмов, образующиеся на катетерах, протезах,
слизистых оболочках и т.п.
• Общая основа – выделяемый микробами гликокаликс
• У микробов в составе биопленки снижен метаболизм,
потребление питательных веществ
• ЛОР, муковисцидоз, ожоги, МВП, клапаны
• Основная форма существования
• Снижена доступность и эффективность антибиотиков
За счет размножения в отдельных участках (или отрыва) микробы поступают в кровоток (планктонная форма) и являются причиной рецидивов
инфекции
Яковлев В.П., Яковлев С.В. «Рациональная
антимикробная фармакотерапия», 2003
Scanning electron micrograph depicting a developed biofilm
Staphylococcal biofilm (A) containing an RBC (B) on the surface of a
(A), the substratum (B), and an attached cell (C).
needleless connector.
Катехоламины активируют рост
стафилококковой биопленки
Биопленка C. albicans
Катон старший: «…Но Карфаген должен
быть разрушен»
• Самолечение антибиотиками недопустимо!!
• Безрецептурный отпуск антибиотиков недопустим!!
Self-medication with antibiotics in Europe: a case for action.
CША, Нидерланды, Чехия: отпускается число таблеток только на курс лечения.
Ужесточить ответственность.
Grigoryan L et al , Curr Drug Saf. 2010 Oct;5(4):329-32
ВАКЦИНАЦИЯ!!
•Все медики, подростки, беременные: столбняк, дифтерия,
коклюш
•Подростки, взрослые при повышенном риске –
менингококковая вакцина
•13-валентная пневмококковая вакцина
•Беременным – противогриппозная вакцина
Внебольничная пневмония у детей – внимание
антивирусной терапии в условиях пандемии
http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L03AX&showdescription=no
Дендритная клетка
Макрофаг
Цитотоксический Т-лимфоцит
макролиды
В-лактамы
фторхинолоны
ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАННЕЙ НП
БЕЗ РИСКА ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ
Возможные
возбудители

S.pneumoniae
 H.influenzae
 S.aureus
 Энтеробактерии:
– E.coli
– K.pneumoniae
– Enterobacter spp.
– Proteus spp.
– S.marcescens
Рекомендуемые препараты
Цефтриаксон, цефотаксим
или
Амоксициллин/клавуланат,
ампициллин/сульбактам
или
Левофлоксацин, моксифлоксацин,
офлоксацин
или
эртапенем
При риске MRSA думать о линезолиде или ванкомицине
ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПОЗДНЕЙ И РАННЕЙ НП
С РИСКОМ ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ
Возможные возбудители





P.aeruginosa
K.pneumoniae (БЛРС+)
Acinetobacter spp.
L.pneumophilia
MRSA
Максимальные
дозы
Чучалин А.Г. и др., 2009
Рекомендуемые препараты
Антисинегнойный цефалоспорин
(цефепим, цефтазидим, цефоперазон)
или
Карбапенем (меропенем, имипенем)
или
Другой b-лактам с антисинегнойной активностью
(цефоперазон/сульбактам, пип/тазо,
тикарциллин/клавуланат)
+
Фторхинолон с антисинегнойной активностью
(ципро-, левофлоксацин)
или
Амикацин
+
Линезолид или ванкомицин
(при наличии факторов риска MRSA)
Доля больных с > 102 КОЕ/мл
Бактериальная «нагрузка» у больных ХОБЛ
60
50
40
30
20
10
0
54%
29%
4%
Здоровые
•N=337 (4 исследования):
•181 больных ХОБЛ, ремиссия
•86 больных ХОБЛ, обострение
•70 здоровых индивидуумов
ХОБЛ,
ремиссия
ХОБЛ,
обострение
Rosell et al. Arch Int Med 2005; 165: 891-7.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ
Простое/неосложненное
обострение ХОБЛ:
 Амоксициллин
 Макролиды
(кларитромицин,
азитромицин)
 Цефалоспорины
(цефуроксим и др.)
 Доксициклин
Осложненное
обострение ХОБЛ:
 Амоксициллин /
клавуланат или
 «Респираторные»
фторхинолоны (лево-,
мокси-, геми-)
 Азитромицин (при
наличии только 1
фактора риска!)
Осложненное обострение
ХОБЛ (P.aeruginosa):
 Фторхинолоны с
антисинегнойной
активностью
(ципрофлоксацин,
левофлоксацин)
Niederman (ERS), 2002; с измен.
ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ
И РЕЗИСТЕНТНЫХ S. pneumoniae (2003-2005 гг.)
Число штаммов – 913 (ПеГАС-II)
11,7
Умереннорезистентные штаммы
24,8
Резистентные штаммы
1,2
6,9
0/
0,3
0/
0,3
0,9 /
1,1
6,4
0,2
6,2
6,1
0,2
0,3
0,9 /
3,6
29
0/
3,6
0,1 /
0
5,9
4,8
0
Козлов Р.С. и др. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.; 2006; 8(1): 33-47
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МПК АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНТА ДЛЯ
S. PNEUMONIAE (ПеГАС-III)
634
б)
МПК50- 0,03 мг/л
МПК90- 0,06мг/л
4
3
0
0
0
32
6
Р0%
16
12
2
5
0,
25
0,
12
5
0,
06
0,
03
0,
7
4
1
28
21
У/Р0,4%
8
Ч99,6%
99.6% штаммов S. pneumoniae в России имеют МПК ≤ 2 мг/л и
являются чувствительными к амоксициллину/клавуланату
Козлов Р.С. и соавт. ПеГАС 1999-2009, КМАХ, 2010, Том 12, №4, стр. 329-341
Флемоксин, флемоклав – формы с
улучшенным всасыванием (технология
«солютаб»)
• Повышает полноту всасывания
• Предохраняет клавуланат от контакта с жидкостью – он
меньше разрушается
• Снижается частота диспепсических расстройств
• Минимальное воздействие на микрофлору
• Удобство приёма
Карпов О.И., «Фарматека», 2005, 12
Ушкалова Е.А. «Врач»2007, 3, 1-4
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА
ФЛЕМОКЛАВ СОЛЮТАБ®
Улучшенные параметры
фармакокинетики клавулановой
кислоты:
• ↑ биодоступности
• ↓ вариабельности всасывания
• ↓ остаточной концентрации в
кишечнике
улучшение переносимости
БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗНЫХ ФОРМ
АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА У ВЗРОСЛЫХ С
ИНФЕКЦИЯМИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Открытое рандомизированное проспективное
сравнительное исследование
% 35
31
Флемоклав
Аугментин
30
р=0,01
25
N=200
20
17
15
р=0,027
15
р=NS
10
6
5
2
4
0
Больные с  1 НР
Диарея
Отмена ЛС
Флемоклав: ВП - 81, ХОБЛ - 19
Аугментин: ВП - 75, ХОБЛ - 25
ГучевИ.А. и соавт. Data on file. Смоленск, 2007
Кларитромицин
• Высокие тканевые концентрации
• «Сбалансированное» действие на вне- и внутриклеточную
флору
• Устойчив к действию соляной кислоты
• В организме образует активный метаболит – 14гидроксикларитромицин (активность в отношении
гемофильной палочки)
Дополнительные эффекты макролидов
• Противовоспалительный
–
–
–
–
Супрессия цитокинов
Стимуляция апоптоза
Снижение бронхиальной секреции (Cl- каналы)
Блок активности NF-каппа фактора
• Модификация факторов вирулентности возбудителей,
препятств.образованию биопленок
• Захват нейтрофилами
• Постантибиотический
• Суб-МПК
• Низкодозовая длительная терапия диффузного панбронхиолита
MRSA (N315) (A) Before any drug exposure; (B) after 72 h of daptomycin exposure; (C) after 72 h of daptomycin plus clarithromycin exposure;
(D) after 72 h of moxifloxacin plus clarithromycin exposure.
КЛАЦИД СР – НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
КЛАРИТРОМИЦИНА
Специальный поверхностный слой и матриксная основа таблеток Клацида СР
замедляет высвобождение активного К. в ЖКТ
Клацид СР
CР
СР
СР
1-й прием
Клацид, 250 мг
1-й прием
0
2-й прием
6
12
время, ч
18
24
Клацид СР достигает наиболее высоких концентраций
в очаге инфекции в группе макролидов
Макролид
Плазма
Слизистая
Ж идкость,
оболочка выстилающая
носа
эпителий
Легочная
ткань
Ж идкость
среднего
уха
Альвеолярные
макрофаги
Клацид
2,51
9,12
39,6
54,3
8,3
1996
Эритромицин
3,08
H/Д
1,9
4,71
H/Д
39
Азитромицин
0,5
H/Д
<0.01
4
1
450
Н/Д – нет данных
Концентрации указаны в мкг/мл.
Zhanel GG et al., Antimicrob Agents Chemotherapy 2004.
Mean ± SD steady-state ciprofloxacin concentrations in bronchial secretions
versus time in critically ill patients with COPD.
Kontou P et al., Antimicrob Agents Chemother. 2011 September; 55(9): 4149–4153
a Maximum percentage swelling of all the formulations. b Effect of different swelling agent of percentage swelling
Formulation and Evaluation of Swellable and Floating Gastroretentive Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets
AAPS PharmSciTech. AAPS PharmSciTech;10(1):220-226 AAPS PharmSciTech. 2009;10(1):220-6
Структура белка AhQnr
. Xiong X et al. Nucleic Acids Res. 2011 May; 39(9): 3917–3927
Комплекс AhQnr с ДНК-гиразой
Various plasmid-mediated resistance determinants Of these, the pentapeptide repeatcontaining (PRP) Qnr proteins are believed to act as DNA mimics and are particularly prevalent
in Gram-negative bacteria.
Xiong X et al. Nucleic Acids Res. 2011 May; 39(9): 3917–3927
Механизм действия моксифлоксацина
Г(-)
Топоизомераза II
Двойная
спираль ДНК
ТопоизомеразаIV
Грам(+)
Суперспирализация ДНК
Двойной механизм
действия
Низкая вероятность мутации
одновременно по двум генам,
кодирующим топоизомеразы II и IV
Пневмония в амбулатории и стационаре и ФХ
• Германия, CAPNETZ, 5780 б-х: ФХ – у 38% амбулаторных пациентов. Мокси – 70%,
лево – 19%. Резистентных штаммов не было, несмотря на широкое применение ФХ
(Pletz M et al., Int J Med Microbiol. 2011 Jan;301(1):53-7)
• 4091 госпитализированный больной ВП (18-101 год). При тяжести CRB-65 классы 1 и 2
моксифлоксацин при монотерапии превосходил В-лактамы (число неудач, 6-месячная
летальность)
(Evig S et al., J Infect. 2011 Mar;62(3):218-225)
• Швейцария, 1236 б-х. «Неудача» лечения – вынужденная смена АБ через 72 часа. Всего
– у 16%. Госпитализация у них – в 1,5 раза дольше.При использовании
моксифлоксацина неудачи - в 2 раза реже, чем при терапии сравнения.
Ott S et al., BMC Infect Dis. 2011; 11: 66.Published online 2011 March 15
Пневмония и ФХ
• КНР, 1953 б-х: моксифлоксацин в/в и в виде ступенчатой терапии
высокоэффективен, НР редки (Chen R et al., Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):64958)
• США, метаанализ: При тяжелой ВП ФХ (лево-, мокси-, геми-)
целесообразно комбинировать с В-лактамами. Медленнее развивается
резистентность. (Albertson T et al., Int J Clin Pract. 2010 Feb;64(3):378-88)
• Фармакодинамически макс. эффективны против 3 основных патогенов
(пневмококк, гемофильная палoчка, моракселла)
амоксициллин/клавуланат (0,5Х3), моксифлоксацин (0,4х1),
гатифлоксацин (0,4х1) (Kiffer C., Pignatari A., Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):649-58)
Спасибо за внимание