Молекулярная динамика (MD)

Молекулярная динамика
(MD)
Движения белка.
Зачем нужны молекулярная
механика и моделирование?
Эксперимент
Теория
РСА, ЯМР
Разработка
Мат. модели
Рассеивание:
X-ray, neutron Понимание структур, Разработка
динамики и функции методов
Проверки
биомолекул
Imaging/Cryo-EM
Каллометрия, pKa,
термодинамика
Исследование
феноменологии
свойств модели
Молекулярная механика
Основы:
• Симуляции подчиняются законам классической
физики. Движущая сила : Функции потенциальной
энергии, минимизация энергии, молекулярная
динамика.
Использование:
• Поиск конформаций биомолекул.
• Исследование флуктуации и динамики
биополимеров.
• Расчет, как самой свободной энергии систем, так и её
изменение.
Молекулярные движения
Молекулярная динамика
(MD)
Молекулярная динамика это процесс
позволяющий описать сложные
химические системы в терминах
реалистичной атомарной модели с
целью понять и предсказать
макроскопические свойства системы
основываясь на детальном знании
структуры.
Движения атомов
QM
MD
b
Уравнение Ньютона
KK
b
Ковалентные взаимодействия
Не ковалентные взаимодействия
KH
Fi
атом
KI
b
Силовое поле
Ковалентные взаимодействия
Связь
Силовое поле
Ковалентные взаимодействия
Углы
Силовое поле
Ковалентные взаимодействия
Торсионные углы
неправильные
правильные
Силовое поле
Не ковалентные взаимодействия
Вандер-Ваальсовы взаимодействия
потенциал Ленорда-Джонса
потенциал Букингема
Силовое поле
Не ковалентные взаимодействия
Электростатические взаимодействия
Закон Кулона
Закон Кулона с реакционным полем
Силовое поле,
константы
Константы из уравнения :
1) связи , Кb, b0
2) углы K,0
3) торсионные углы K, 
4) Частичные заряды qi
5) Параметры WdV Aij, Cij
Как найти значения
этих констант?
Силовое поле,
константы
Большинство значений можно получить из
высокоточных расчётов QM ab initio (DFT B3LYP 631+G*). Полученные значения "подгоняют" под
уравнения силового поля.
Константы из уравнения :
1) связи , Кb, b0
ИР-спектроскопия, QM
2) углы K,0
ИР-спектроскопия, QM
3) торсионные углы K,  ИР-спектроскопия, ЯМР, QM
4) Частичные заряды qi угадывание, термодинамика,QM
5) Параметры WdV Aij, Cij угадывание,термодинамика, QM
Применение силового поля
Молекулярная
динамика
Метод Монте-Карло
Молекулярная динамика
Сумма сил действующих
на атом
Dt
Расчет новых координат
интегрирование
Молекулярная динамика,
интегратор
Leap-Frog алгоритм
Алгоритм Верле
Алгоритмы ограничения
быстрых колебаний
Частота колебаний С-H, N-H,O-H связей ограничивает
временной шаг МД в 1 фс.
Shake алгоритм
Начальные координаты
Координаты после одного шага МД
После применения Shake.
LINCS алгоритм быстрее чем SHAKE
Контроль температуры
Алгоритм Берендсена
Эффективен для релаксации
системы, но не для симуляции
динамики таковой.
Алгоритм Ноза-Хувера
Рекомендуется для
воспроизведения реалистичного
ансамбля.
Контроль давления
Алгоритм Берендсена
Рекомендуется для систем где
ячейка может изменять свои
пропорции.
Алгоритм Паринело-Рахмана
Рекомендуется для расчета
термодинамических параметров
системы..
Самосборка мембраны
Методология подготовки
системы для МД
Построение топологии молекулы на основе координат
т.е. перечисление связей углов и тд.
Выбор формы и размера ячейки
Минимизация энергии структуры в вакууме
методы: steep, CG, l-bfgs
Добавление растворителя и ионов в ячейку
"Утряска" воды и ионов вокруг не подвижной
молекулы
Силовое поле, получение топологии
молекулы
pdb2gmx
gro
top
atp
rtp
hdb
tdb
bon.itp
nb.itp
grompp
pdb2gmx
pdb
rtp
Периодичные граничные
условия
МД поли-аланина показала
искусственную стабилизацию
альфа спирали, при использовании
маленькой ячейки. Рекомендуется
делать отступ между молекулой и
гранью ячейки более 10А.
Форма ячейки
двенадцатигранник и усечённый восьмигранник
Модели воды
Также : spce, tip4p, tip5p
Добавление воды в ячейку
По одной молекуле
Используя заранее
уравновешенный кубик воды
Что можно узнать из МД?
равновесные свойства:
• Константа связывания лиганда с белком
• Средняя потенциальная энергия системы
• Распределение жидкости вокруг различных элементов
динамические и неравновесные свойства:
•
•
•
•
Вязкость жидкости
Процесс диффузии в мембраны
Динамика фазовых изменений
Кинетику реакции
Проникновение веществ
в мембрану
5 DS-SA
SA-H
5 DS-SA
Ориентация 5-DSA
Ionized
Protonated
Статистическое
распределение воды
3.5
RDF of H2O from N
3.0
2.5
DPPC/H20 = 1/5,4
3.0
DPPC/H20 = 1/11,7
DPPC/H20 = 1/11,7
DPPC/H20 = 1/15,8
DPPC/H20 = 1/15,8
2.5
DPPC/H20 = 1/28,5
gP-H 0
2.0
2
2
gN-H 0
RDF of H2O from P
3.5
DPPC/H20 = 1/5,4
DPPC/H20 = 1/28,5
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
0
5
10
15
20
25
0
5
10
r, A
3.5
7
RDF of H2O from Sn1 C=0
3.0
15
6
DPPC/H20 = 1/5,4
DPPC/H20 = 1/11,7
DPPC/H20 = 1/11,7
5
DPPC/H20 = 1/15,8
DPPC/H20 = 1/15,8
DPPC/H20 = 1/28,5
2.0
2
gO-H 0
2
gO-H 0
25
RDF of H2O from Sn2 C=0
DPPC/H20 = 1/5,4
2.5
20
r, A
1.5
3
1.0
2
0.5
1
0.0
DPPC/H20 = 1/28,5
4
0
0
5
10
15
r, A
20
25
0
5
10
15
r, A
20
25
Ограничения МД
•Симуляции основаны на законе Ньютона
•Электроны не учитываются
•Силовые поля это приближение
•Удалённые взаимодействия обрезаются
•Граничные условия между ячейками не
натуралистичны
Длинна траектории МД
Длинна траектории должна быть в 10 раз больше чем
время необходимое для преодоления энергетического
барьера.
В следующей лекции
•Как правильно считать удалённые электростатические
взаимодействия?
•Как увеличить шаг МД?
•Как оптимально минимизировать энергию системы?
•Какие модификации МД существуют?
•Как провести анализ траектории?