Г.И. Моховиков. М-холинолитики: новое в известном классе
advertisement
М-холинолитики: новое в известном классе Г.И.Моховиков зав. пульм. отделением ГБУЗ «Республиканская больница им. Баранова» 2 | INTERNAL USE ONLY | Confidential Взаимодействие между адренергической и холинергической регуляцией бронхов М-холинолитик ацетилхолин – b2-агонист + M3 β2 M2 Gq Gi – Фосфолипаза C Gs + аденилатциклаза IP3 цАМФ Бронхоконстрикция Бронходилатация Адаптировано из Roux et al, Gen Pharmac 1998;31:349-56 Бронхолитики занимают центральное место в лечении ХОБЛ Терапевтические эффекты: Одышка ( сопротивление воздушному потоку в дыхательных путях; гиперинфляция) Толерантность к физическим нагрузкам ( динамическая гиперинфляция) Качество сна ( ночной бронхоспазм) Качество жизни Частота повторных обострений заболевания Ohar JA, et al. Sem Respir Crit Care Med 2010; 31: 321-333 Легочная гиперинфляция при ХОБЛ норма ХОБЛ PL PL V поток поток V объем PL = легочное давление; V = вентиляция объем O’Donnell & Laveneziana. Eur Respir Rev 2006 Работа легких здоровые добровольцы в покое Images by courtesy of Dr. de Zeeuw, Wuppertal при физ. нагрузке Работа легких пациенты с ХОБЛ, гиперинфляция в покое Images by courtesy of Dr. de Zeeuw, Wuppertal при физ. нагрузке Гиперинфляция легких снижает емкость вдоха ХОБЛ Норма Снижение Евд Нарушение движения грудной стенки и диафрагмы Усиление одышки Увеличение работы дыхательных мышц IC Евд – емкость вдоха D. Papandrinopoulou, et al. Pulm Med. 2012;2012:542769. Бронходилатационная терапия снижает инфляцию легких и приводит к улучшению ФВД бронходилататор уменьшение инфляции Увеличение воздушнго потока Увеличение ОФВ1 Увеличение легочных объемов: фЖЕЛ и Евд Garcia-Rio et al. Chest 2011; Beeh et al. COPD 2011 Доступная в РФ ингаляционная бронхолитическая терапия ХОБЛ Бета2-агонисты Антихолинергические средства Бета2-агонисты короткого действия (КДБА): Сальбутамол, Фенотерол Бета2-агонисты длительного действия (ДДБА): Формотерол, Индакатерол Холиноблокаторы короткого действия Ипратропиума бромид Холиноблокаторы длительного действия (ДДАХ) Тиотропиума бромид, Гликопиррониума бромид, Комбинации бета2-агонистов и холиноблокаторов короткого действия Ипратропиума бромид +фенотерол Ипратропиума бромид+ сальбутамол Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ, РМЖ, № 5, 2014г Холинолитическая терапия в лечении заболеваний органов дыхания Терапевтическое использование сигарет, содержащих страмониум и атропин (неселективные мхолинолитики) Выделен атропин Atropa belladonna Datura stramonium (антихолинергические алкалоиды: атропин и страмониум) Окситропия бромид (длительнее, чем ипратропия бромид) Синтезирован платифиллин 1830 Тиотропия бромид (м1- и м3селективный холинолитик24часового действия) Ипратропия бромид (ингаляционный неселективный мхолинолитик) 1980 1870 1880-1930 1975 Древний Египет, Древняя Греция и Рим – применение холиноблокаторов (Atropa belladonna, Datura stramonium). Гиппократ для лечения болезней легких: курение порошков из высушенных корней и листьев белладонны Гликопиррония бромид (м1- и м3- селективный холинолитик 24часового действия с быстрым началом эффекта) 2003 2012 1970-е гг выделены м1-, м2-, м3-рецепторы в дыхательных путях M.Cazzola et al., Pharmacol Rev 64:450–504, 2012 (с изменениями) Природные алкалоиды Atropa belladonna (красавка) «ведьмина ягода» Datura stramonium (дурман) «дьявольская трава» Известно их применение при болезнях легких в Древнем Египте, Древней Греции и Риме. «Только факты», Химия и жизнь г. // «1966» В Европу растения были завезены в начале XIX века из Индии «Сигары радости» — патентованное средство от астмы и бронхита (Лондон, 1881 год) «Только факты», Химия и жизнь г. // «1966» Терапия астмы в XIX – начале XX века «Порошок от астмы» доктора Братера «Поместите немного порошка на тарелку, подожгите и вдыхайте, пока не почувствуете облегчение. Для астмы, сенной лихорадки, бронхита и всех болезней горла и лёгких, при которых страдает дыхание» www.inhalatorium Первые персональные ингаляторы появились в 1930-х годах и просуществовали до 1950-х – времени создания дозированных ингаляторов Из: von Mutius E., Drazen J.M.//N Engl J Med 2012;366:827-34 (courtesy of Mark Sanders, www.inhalatorium.com). «Астматол» Эти сигареты выпускались в 1930-е годы на Ленинградской государственной табачной фабрике им. Клары Цеткин: «Астматол» в 30-е курили астматики Горький, Багрицкий и Жданов... В состав Астматола входило: 20 % листьев красавки (белладонны) 10 % листьев белены 60 % листьев дурмана 10 % натрия нитрата. «Только факты», Химия и жизнь г. // «1966» Ингаляционные холинолитики для лечения бронхиальной обструкции при ХОБЛ 2013г. 2012г. Длительность действия 24 часа Начало действия через 5 минут 2003 г. Длительность действия 24 часа Начало действия 30 минут 1970-е гг. Длительность действия 4-6 часов Начало действия 30 минут Инструкция по медицинскому применению препарата Атровент Инструкции по медицинскому применению препарата Спирива Хандихалер и Спирива Респимат Инструкция по медицинскому применению препарата Сибри Бризхалер Сибри® Бризхалер® (гликопиррониума бромид) – Действует в течение 24 часов, назначается 1 раз в сутки Первый антихолинергический препарат с началом действия через 5 минут зарегистрирован в РФ с 2013 г Carter N., Drugs, 2013 Распределение мускариновых рецепторов Парасимпатическая система контролирует легкие, сердце, слюнные железы и мочевой пузырь. Влияние ацетилхолина на мускариновые рецепторы Легкие В легких парасимпатические нервы образуют сплетения внутри и вокруг стенок воздухоносных путей ЦНС Слюнные железы Активация M3 рецепторов ацетилхолином ведет к увеличению слюноотделения1 Сердце Активация M2 рецепторов сердца ацетилхолином замедляет ритм и снижает сократимость и предсердно-желудочковую проводимость2 Парасимпатические нервы M3 рецепторы: легкие, слюнные железы, моч. пузырь1-5 M2 рецепторы : легкие, сердце, моч. пузырь1-3,5,6 Мочевой пузырь Во время мочеиспускания, ацетилхолин стимулирует M2 и M3 рецепторы приводя к сокращению мышц, обеспечивая опустошение мочевого пузыря3 1 - Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways Life Sci. 1993;52(5-6):521-7 2 - Eglen RM et al. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function Pharmacol Rev. 1996 Dec;48(4):531-65 3 - Balmonte KE Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):297-304 4 - Tobin G et al. Muscarinic receptor subtypes in the alimentary tract J Physiol Pharmacol 2009;60:3–21 5 - Hegde S et al. Muscarinic receptor subtypes modulating smooth muscle contractility in the urinary bladder Life Sci 1999;64(6–7):419–28 6 - Caulfield MP et al. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors Pharmacol Rev 1998;50:279–90 Виды мускариновых рецепторов Из всех 5 видов мускариновых рецепторов, только M1 M2 M3 рецепторы регулируют бронхоконстрикцию1 M1 рецепторы (в пресинаптической щели постганглионарных нейронов) влияют на бронхоконстрикцию1 M2 рецепторы (в постганглионарных нейронах) ингибируют выброс ацетилхолина, снижая бронхоконстрикцию, но в большей степени представлены в сердце4 M3 рецепторы 1. Регулируют парасимпатическую бронхоконстрикцию (гладкие мышцы дыхательных путей)1,2 2. Регулируют секрецию мокроты1,2 Гликопирроний (in vitro) имеет в 4-5 раз выше селективность для M1 и M3 рецепторов, чем для M2 рецепторов 1 - Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways Life Sci. 1993;52(5-6):521-7 2 - Eglen RM et al. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function Pharmacol Rev. 1996 Dec;48(4):531-65 3 - Balmonte KE Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):297-304 4 - Abrams P. et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder Br J Pharmacol. 2006 Jul;148(5):565-78 Гликопиррониума бромид блокирует М3 рецепторы в бронхах Блокирование M3 рецепторов защищает от бронхоспазма Гликопиррониума бромид блокирует M3 рецепторы, предотвращая бронхоконстрикцию, а M2 рецепторы остаются свободными и их занимает ацетилхолин, предотвращая выработку ацетилхолина в области постганглионарного нейрона Гликопиррониума бромид Преганглионарный нейрон Ацетилхолин Постганглионарный нейрон Бронхиола M3 M1 M2 Селективные холинолитики в значительно меньшей степени связываются с М2 рецепторами, чем не селективные 1 - Sykes D. et al. The Influence of Receptor Kinetics on the Onset and Duration of Action and the Therapeutic Index of NVA237 and Tiotropium JPET 343:520–528, 2012 2 - Beeh K et al. Anticholinergics in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease Respiration. 2002;69(4):372-9 Гликопиррониума бромид является более селективным препаратом по сравнению с тиотропиумом СЕЛЕКТИВНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ Гликопиррониума бромид обладает большей селективностью к M3 рецепторам по сравнению с M2 рецепторами (способность связываться с М3 рецепторами в 7,8 раз выше, чем с M2 рецепторами) Уровень селективности Гликопирроний 7,8 Тиотропий 2,1 КИНЕТИЧЕСКАЯ СЕЛЕКТИВНОСТЬ Гликопиррониума бромид в 10 раз быстрее диссоциирует с M2 рецепторами, в сравнении с М3 что определяет профиль его безопасности t ½ для М2 t ½ для М3 Уровень кинетической селективности Гликопиррониума бромид 1,1 мин 11,4 мин 10,4 Тиотропиума бромид 10,8 мин 46,2 мин 4,3 Sykes D. et al. JPET 343:520–528, 2012 Длительность действия бронхолитиков – важное свойство препаратов 1-2 часа 4-6 часов β2адреномиметики эпинефрин, изопротеренол сальбутамол, фенотерол, тербуталин 12 часов 24 часа салметерол, формотерол индакатерол Увеличение длительности действия M-холинолитики ипратропиума бромид тиотропиума бромид, гликопиррониума бромид M Cazzola, M G Matera Br J Pharmacol. 2008 October; 155(3): 291–299. Гликопиррониум, в отличие от других ДДАХ, улучшает функцию легких и уменьшает одышку как статистически, так и клинически значимо. Тиотропиум Аклидиниум Гликопиррониум Статистическ и значимо Клинически значимо Статистически значимо Клинически значимо Статистически значимо Клинически значимо ОФВ1 + - + - + + Качество жизни (опросник госп. Св. Георгия) + +/- + +/- + - Одышка (транзиторн. индекс одышки) + - + +/- + + ДДАХ – длительно действующие антихолинергические препараты Alagha K et al., Ther Adv Chronic Dis 2014, Vol. 5(2) 85–98 Ингаляция Сибри® Бризхалер® 52% дозы попадает в легкие Депонирование в легких более 3 сут (период полувыведения 80 часов), очень медленно попадает в системный кровоток Длительность бронходилатационного действия 4–7% проглатывается и абсорбируется в ЖКТ (низкая абсорбция) быстро выводится из системного кровотока (клиренс 44,9 л/ч). Высокий профиль безопасности Carter N., Drugs, 2013 Chapman K.R. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2011. М-холинолитики не только подавляют бронхоконстрикцию, но и уменьшают слизистую гиперсекрецию бронхов ЦНС ацетилхолин М1рецепторы (+) Парасимпатический узел М2 рецепторы (–) ацетилхолин М3 рецепторы (+) m2 мускариновые рецепторы на постганглионарных нервных окончаниях действуют как ингибиторы по механизму обратной связи, подавляя высвобождение АЦХ ацетилхолин М3 рецепторы (+) Слизистые железы (гиперсекреция) Smooth muscle Гладкие мышцы бронхов (бронхоспазм) М-холинолитики Адаптировано из Roux E, Molimard M, Savineau JP, et al.,1998;31: 349-356 Сибри® Бризхалер® при назначении 1 раз в сутки иллюстрирует клинически значимый прирост ОФВ1 В.В. Архипов, Практическая пульмонология, 2014, №2, с.32-39 Сибри® Бризхалер® увеличивает показатели ФВД уже через 5 минут Miravittlles et al., Clin. Invest. (2014) 4(12), 1095–1111 Быстрота действия: почему это так важно? У многих пациентов симптомы ХОБЛ наиболее ярко проявляются утром, после пробуждения 30 Затруднение дыхания (n=1,769) 50 пациенты (%) пациенты(%) 40 31.0 24.0 20 22.5 19.5 10 10.6 кашель (n=1,433) 40 30 20 22.3 18.7 14.9 10 17.3 0 0 пробуждение 40 после подъема днем вечером ночью пробуждение 60 Тяжесть в грудной клетке (n=690) 30 50 28.8 25.9 25.4 25.5 20 16.7 10 пациенты (%) пациенты (%) 48.9 56.7 пробуждение вечером ночью Выделение мокроты (n=1,551) 40 30 20 10 0 после подъема днем 26.2 16.6 16.3 11.8 0 после подъема днем вечером ночью пробуждение после подъема днем вечером ночью Kessler. ERJ 2011;37:264 Основные симптомы ХОБЛ (одышка, продукция мокроты, кашель) достоверно чаще наблюдаются в утренние часы n=514 *p< 0.001 Kuyucu T et al, A cross-sectional observational study to investigate daily symptom variability, effects of symptom on morning activities and therapeutic expectations of patients and physicians in COPD-SUNRISE study, Tuberkuloz ve Toraks Dergisi , 2011; 59(4): 328-339 Сибри® Бризхалер® : исследования GLOW Исследование n GLOW1 Длительность Сравнение публикация 26 нед. Гликопирроний, плацебо D’Urzo et al. Respiratory Research 2011, примечание GLOW2 1066 52 нед. Гликопирроний, тиотропиум, плацебо Kerwin et al. Eur Respir J 2012; Открытый тиотропиум GLOW3 108 3 нед.х 2 Гликопирроний, плацебо Beeh et al. al International journal of COPD 2012 GLOW4 163 52 нед. Гликопирроний, тиотропиум Постер ERS 2012 Японские пациенты с ХОБЛ GLOW5 657 12 нед Гликопирроний, тиотропиум Chapman KR et al., BMC Pulmonary Medicine 2014 Заслепленный тиотропиум GLOW6 449 12 нед. Гликопирроний+ индакатерол; гликопирроний+ плацебо Vincken et al., International Journal of COPD, 2014 822 GLOW7 460 26 нед. Гликопирроний плацебо International Journal of COPD 2015:10 57–68 Китайские пациенты с ХОБЛ Riario-Sforza, Ridolo, Riario-Sforza Expert Rev. Respir. Med. 9(1), 23–33 (2015) Сибри® Бризхалер® вошел в современные Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ, РМЖ, № 5, 2014г Сибри® Бризхалер® значимо улучшает ОФВ1 С 12 недели терапии, в отличие от тиотропия, не только статистически, но клинически достоверное увеличение ОФВ1 (более 100 мл) D’Urzo et al. CMRO 2013 Уровень среднетяжелых и тяжелых обострений на гликопиррониума бромиде и тиотропиума бромиде не различался. Wedzicha et al. Lancet Resp Med 2013 Длительно действующие бронхолитики для базисной терапии ХОБЛ предпочтительнее короткодействующих (уровень доказательности А) GOLD 2014 стр. 35 Обеспечивают стабильную бронходилатацию в течение 24 часов Уменьшают легочную гиперинфляцию (вздутие легких) → уменьшают одышку и улучшают переносимость физической нагрузки Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2014 Современные международные рекомендации GOLD: препараты выбора для постоянной базисной терапии – длительно действующие бронхолитики ДДБЛ КДБЛ Пациенты Любая степень ХОБЛ легкого тяжести (GOLD II, течения (GOLD I; III, IV; группы В, группа А) С, D) Режим дозирования Постоянная терапия Режим по требованию ДДБЛ – длительно действующие бронхолитики КДБЛ – коротко действующие бронхолитики Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2015 ХОБЛ «фармакологическое стентирование» Beeh KM, The Short, the Long, and the “Ultra-long”: Why Duration of Bronchodilator Action Matters in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Adv Ther (2010) 27(3):150-159 ХОБЛ: «фармакологическая редукция» легочных объемов при применении бронхолитиков длительного действия Beeh KM, The Short, the Long, and the “Ultra-long”: Why Duration of Bronchodilator Action Matters in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Adv Ther (2010) 27(3):150-159 Терапия бронхолитиками длительного действия – основа поддерживающей терапии ХОБЛ Уровни доказательности положительного влияния на течение ХОБЛ длительно действующих бронхолитиков выше, чем коротко действующих бронхолитиков ДДБЛ КДБЛ Улучшение ОФВ1 А А Уменьшение гиперинфляции А В Улучшение качества жизни А В Уменьшение обострений А В минимальны возможны Побочные явления ДДБЛ – длительно действующие бронхолитики КДБЛ – коротко действующие бронхолитики Уровни доказательности: А — рандомизированные контролируемые исследования, большой объем данных В — рандомизированные контролируемые исследования, ограниченный объем данных C — нерандомизированные исследования, клинические наблюдения Д — мнение экспертов Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2014 Для многих пациентов терапия одним бронхолитиком недостаточна У многих пациентов симптоматика недостаточно уменьшается при назначении только одного класса бронходилататоров1,2 Современные международные рекомендации для уменьшения симптомов, при недостаточной монотерапии бронхолитиками, рекомендуют добавить бронходилататор другого класса 2 Комбинированная терапия бронходилататорами разных классов более эффективна и безопасна, чем увеличение дозы бронхолитика в одном классе2 При более выраженной бронхиальной обструкции рекомендуется комбинация ДДБА и ДДАХ3 1.Dransfield et al. Prim Care Respir J 2011; 2.GOLD 2014; 3.Tashkin, Cooper. Chest 2004 ДДБА и ДДХЛ – перспективы совместного использования Рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах Walter Vincken et all. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study\International Journal of COPD 2014:9 215–228 Дизайн исследования Эффективность и безопасность совместного использования индакатерола и гликопиррония по сравнению с индакатеролом у пациентов с ХОБЛ 449 пациентов 12 недель Индакатерол 150 мкг (открытый) + плацебо (n=223) Скрининг Индакатерол 150 мкг (открытый) + Гликопиррониум 50 мкг (n=226) 2 нед Исходный уровень день 1 12 нед Walter Vincken et all. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study\International Journal of COPD 2014:9 215–228 Совместное применение Сибри® Бризхалер® и Онбрез® Бризхалер® значимо улучшает легочную функцию по сравнению с моно- Онбрез® Бризхалер® Δ=74 mL* Δ=64 mL* 0 (первичная конечная точка) *p<0.001 Walter Vincken et all. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study\International Journal of COPD 2014:9 215–228 Приверженность пациента к лечению – одна из существенных проблем терапии ХОБЛ Более 50% пациентов с хронической обструктивной болезнью легких не соблюдает предписанную терапию C.S. Rand, Patient adherence with COPD therapy, Eur Respir Rev 2005; 14: 96, 97–101 Бронхолитическая терапия ХОБЛ: от чего зависит приверженность к лечению? Ощущение эффекта от терапии (быстрота действия) Удобный режим дозирования (1 раз в сутки) Простота и наглядность ингаляционного устройства F. Patalano et al, Eur Respir Rev 2014; 23: 333–344 Для того, чтобы лекарство подействовало, оно должно быть доставлено в бронхиальное дерево пациента 59% пациентов допускают критические ошибки, когда демонстрируют технику ингаляции1 Многие пациенты не могут сделать вдох, достаточный для того, чтобы из ингалятора была доставлена требуемая доза 2-6 В ряде ингаляторов отсутствует возможность полного контроля ингаляции, когда пациент может быть абсолютно уверен, что доза препарата принята полностью 7,8 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Batterink J, Auklah A, Rempel C Can J Hosp Pharm. 2012; 65 (2): 111-118 Mahler DA et al, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2013; 26(3):174-179 Nsour VM et al, Respir Med. 2001;95(12):965-968 Tarsin W et al, Thorax. 2003;58(suppl.111);ii73 Al-Fadhl SA et al, Eur Respir J. 2005;26(Suppl.49);125s-126s Al-Showair et al, Respir Med. 2007;101(11):2395-401 Molimard M et al, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv In press OConnor BJ et al Respir Med. 2004;98(suppl A):S10-S16 Бризхалер® - новый, более компактный ингалятор, разработанный по принципу Аэролайзера ® Бризхалер® Chapman et al. International Journal of COPD 2011:6 353–363 Бризхалер® обеспечивает пациенту уверенность в правильности и полноте ингаляции Слышит Щелчок при прокалывании капсулы и звук вращения капсулы в барабане при вдохе Чувствует Сладковатый привкус при ингаляции Видит Прозрачная капсула позволяет убедиться в полноте ингаляции9 1. Seebri® Breezhaler° [SmPC], August 2012. http://www.ema.europa.eu. West Sussex, UK: Novartis Europharm Umited. Бризхалер® – ингалятор с низким уровнем сопротивления → через него легко сделать вдох 0,07 см вод. 120 Увеличение сопротивления ст.½/л/мин Бризхалер® Мультидиск Поток (Л/мин) 100 Турбухалер 80 Хандихалер 60 кПа1/2 л-1 мин 40 Бризхалер® Мультидиск® Турбухалер® 20 2.2 10-2 2.7 10-2 3.4 10-2 5.1 10-2 Хандихалер® 0 2 4 Инспираторный маневр (кПа) 6 8 Sanduzzi et al. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:60 10 Спасибо за внимание! 50 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
