Козлов В. Клеточные технологии в клинической практике

Клеточные технологии в
клинической практике.
Проблемы и перспективы.
В.А.Козлов
ФГБУ НИИКИ СО РАМН
Будущее клеточных технологий
Решение о перспективности внедрения клеточных
технологий в практическое здравоохранение принято на
государственном уровне во многих странах мира:
Великобритании, Израйле, Китае, и др.
Количество клинических испытаний по отдельным
видам клеток, регистрируемых ежегодно, превышает 100150.
На текущий момент в мире проходит
стволовыми клетками более 30 тыс. пациентов
лечение
Последние годы за рубежом наблюдается бурный рост
регистрации
новых
клеточных
продуктов,
запатентованных
крупными
биотехнологическими
компаниями.
Стволовые клетки (СК) – как источник возможного
улучшения здоровья
«Учитывая громадный потенциал стволовых клеток
в развитии новых терапевтических подходов к
лечению большинства проблемных заболеваний и
реальную возможность их получения, нет
оснований сомневаться, что исследования в этой
области приведут к революционному перевороту в
практической медицине и улучшат качество и
продолжительность жизни»
Национальный институт здоровья, США, 2000
• 7 мая 2012 г. биотехнологическая
компания Othiris Theraputics объявила о
получении от министерства здравоохранения Канады официального разрешения
на коммерческое применение препарата
Prochymal@ в лечении острой стероидрезистентной формы РТПХ у детей
Первый клеточный препарат на основе
МСК получил право на клиническое
применение
Состояние проблемы в России
2008 г. – клеточные технологии отнесены премьер-министром РФ
В.В. Путиным к приоритетным направлениям российской науки в
сфере высоких технологий
2011 г. – клеточные технологии включены президентом РФ
Д.А.Медведевым в перечень критических технологий РФ
Декабрь 2011 г. - федеральный закон об основах охраны здоровья
граждан в РФ (статья 34 п.3).
Высокотехнологичная медицинская помощь является частью
специализированной медицинской помощи и включает в себя
применение новых сложных и (или) уникальных методов
лечения, а также ресурсоемких методов лечения с научно
доказанной эффективностью, в том числе клеточных технологий,
роботизированной техники, информационных технологий и
методов генной инженерии, разработанных на основе достижений
медицинской науки и смежных отраслей науки и техники.
Структура патологий, при которых проводятся клинические
испытания с использованием МСК
На июль 2012 год на сайте национального института здоровья (США)
(www.clinicaltrials.gov) зарегистрировано 246 трайлов
Прочее
РТПХ
АИЗ
Патология костей и
суставов
МДС (миелодистрофический
синдром
Патология печени
Патология сердца и
периферических сосудов
Патология ЦНС
КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ – ЭТО НОВЫЕ И
МЕТОДОЛОГИЯ, И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И
ДИАГНОСТИКИ ОСНОВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СОВРЕМЕННОГО ЧЕЛОВЕКА, ОСНОВАННЫЕ
НА МАНИПУЛЯЦИЯХ С КЛЕТКАМИ БОЛЬНОГО ВНЕ ОРГАНИЗМА, “В ПРОБИРКЕ”.

ПРИ ЭТОМ, ПЛАНИРУЕТСЯ, ЧТО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ БУДЕТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ
БЕЗ
НЕОБХОДИМОСТИ
ДЛИТЕЛЬНОГО
ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОМОЩЬЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БОЛЬНОЙ ОРГАНИЗМ БУДЕТ “ЛИШЁН” ИХ ПОБОЧНЫХ
ЭФФЕКТОВ


ВОЗМОЖНОСТИ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЁ ПРЕИМУЩЕСТВА ПЕРЕД
ДРУГИМИ ВИДАМИ ТЕРАПИИ
-Можно получить аутологичную популяцию клеток практически всех
органов и тканей и в неограниченном количестве
-Терапии будут подвергнуты клетки в условиях ex vivo, что полностью
исключает негативное воздействие препаратов на макроорганизм
-Имеется возможность многократного введения клеток с целью повышения эффективности терапии и вновь без негативного влияния препата на макроорганизм
-Имеется возможность исправление генетического дефекта на уровне
отдельно взятой клеточной популяции, что практически impossible на
уровне целого организма
Типы трансплантируемых клеток и сферы их
применения
лимфоциты
Макрофаги
Опухолевые и
аутоиммунные заболевания
Регенративная медицина
НК-клетки
Противоопухолевая
иммунотерапия
Стволовые
кроветворные клетки
Опухолевые и аутоиммунные
заболевания
Нейрональные СК
Нейрорегенерация(заболева
-ия и повреждения нервной
ткани)
Стволовые
мезенхимальные
клетки
Обкладочные
клетки
обонятельной
луковицы
Регенеративня медицина
Иммуносупрессивная
терапия
Нейрорегенерация
(заболевания и повреждения
нервной ткани)
Какие клетки могут быть использованы для
клеточной терапии ?
1.
2.
3.
4.
5.
Клетки костного мозга( стволовые
кроветворные и мезенхимальные клетки).
Мезенхимальные (стромальные ) клетки из
других тканей (например, жировой).
Дендритные клетки.
Макрофаги.
Активированные лимфоциты.
Состояние проблемы в ФГБУ ННИ клинической
иммунологии СО РАМН









1. Экспериментальные исследования стволовых клеток
проводятся более 30 лет
2. С 1992-1993 гг. начаты клинические испытания клеточной
терапии в лечении сепсиса
3. С 1995 г. открыта клиника иммунпатологии с отделением
гематологии, которое стало единственным центром
трансплантации костного мозга за Уралом
4. За период с 1993 по 2012 гг. проведено более 50 клинических
испытаний клеточных технологий в лечении
Гнойно-септических заболеваний,
Солидных опухолей
Рассеянного склероза
Ревматоидного артрита
Атопического дерматита
Цирроза печени
Травматических повреждений спинного и головного мозга
Детского церебрального паралича
Ишемии нижних конечностей и др.
Разработаны клеточные технологии для индукции
антигенспецифического иммунного ответа с помощью
дендритных клеток, полученных от больных различными
заболеваниями
1. Туберкулёз (Против антигенов Mycobacterium tuberculosis)
2. СПИД (Против антигенов вируса иммунодефицита человека)
3. Против антигенов вирусного гепатита В
4. Против опухоль-ассоциированных антигенов при колоректальной
раке
5. Против опухоль-ассоциированных антигенов при раке молочной
железы
6. Против опухоль-ассоциированных антигенов при раке яичника
По первым 4 клеточным технологиям получены
патенты по остальным получены приоритетные
справки
Активная
АГ-специфическая иммунотерапия злокачественных
опухолей
ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ
МЕЛАНОМОЙ ( IV СТАДИЯ)
% выживших
100
Выживаемость
80
60
40
Разработанная технология
(патент № 2192884, 2002 г),
используемая в лечении
диссеминированной
меланомы
позволяет добиться достоверного
увеличения продолжительности
20
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
месяцы
опыт (п = 24)
контроль (п = 24)
жизни онкологических больных
Комбинированная
иммунотерапия
(КИТ)
Выживаемость
90%
КИТ (+)
81%
КИТ (-)
60%
64%
51%
46%
Разработанные технологии
(патент № 2197985, 2000 г
патент № 2262941, 2004 г),
используемые в лечении
злокачественных
опухолей головного
мозга
позволяют добиться достоверного
увеличения продолжительности
30%
21%
6%
0%
12 мес
24 мес
36 мес
жизни
у оперированных больных
Дендритноклеточные вакцины в лечении злокачественных опухолей
и вирусных заболеваний
ДК-вакцины у больных злокачественными глиомами
головного мозга :
ДК+
P=0,003
- Индуцируют иммунный ответ
- Увеличивают выживаемость
- Повышают качество жизни пациентов
ДК-вакцины у больных рецедивирующей
герпесвирусной инфекцией :
Продолжительность межрецидивного
периода
*
100
дни наблюдения
- стимулируют антигенспецифический иммунный
ответ
- увеличивают межрецидивный период и сокращают
число рецидивов
*
80
60
40
20
0
до лечения
ДК-вакцины у больных вирусным гепатитом В :
4,5
*
4
у 22%
после 2 курса
Динамика антигенспецифического ответа
индекс флияния
- индуцируют антигенспецифический ответ
- полностью подавляют репликацию вируса
пациентов
- нормализуют биохимические показатели
у 50% пациентов
после 1 курса
3,5
После
ИТ
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
До ИТ
До лечения
Дендритноклеточные вакцины в лечении злокачественных опухолей
и вирусных заболеваний
Разработаны и подготовлены для внедрения в
клинику технологии дендритно-клеточных вакцин
для лечения рака прямой кишки, молочной железы,
яичников и предстательной железы
Трансплантация аутологичных костно-мозговых клеток в
лечении цирроза печени (ЦП)
4%
Источник клеток:
Продуктом является клеточный
препарат на основе
аутологичных гемопоэтических
и мезенхимальных стволовых
клеток для введения пациенту
различными способами
Состояние проекта:
С 2003г. по 2011г. проведены
клинические исследования на
статистически достоверной
выборке (150 пациентов)
Подготовлена на регистрацию
новая медицинская технология
Технология является безопасной,
позволяет профилактировать
прогрессию заболевания у
пациентов с компенсированной формой
ЦП и стабилизировать или
снижать степень тяжести при
декомпенсированных формах
ЦП.
Показания: технология может
являться альтернативой лечения
ЦП класс А
50%
46%
24%
27%
Позитивный ответ
ЦП класс В
Стабилизация
49%
16%
ЦП класс С
Отсутствие ответа
48%
36%
Показатели летальности
(срок наблюдения от 1 до 4 лет)
84,6%
Основная группа (n=98)
Группа сравнения (n=160)
р=0,039
47,8%
48%
р=0,02
28,2%
26,5%
р=0,0015
0%
Класс А
Класс В
Класс С
Т-клеточные вакцины
Комплексные лечебные программы с использованием
Т-клеточных вакцин
при ревматоидном артрите
приводят к почти полному исчезновению утренней
скованности в суставах, снижению болевого синдрома и
суставного воспаления
при атопическом дерматите
позволяет уменьшить площадь и интенсивность
поражения кожи у 40% больных
при рассеянном склерозе
позволяет снизить частоту обострений, улучшить
показатели электромиографического исследования,
повысить качество жизни у 78% больных
Разработка и апробация клеточных технологий в
Институте клинической иммунологии СО РАМН
Тип клеток
Технология
Т-клетки
Вакцины на основе идиотипспецифических / эрготопических
Т-лимфоцитов
Аутоиммунные заболевания
(ревматоидный артрит, рассеянный
склероз) атопический дерматит
МНК
пер.крови
Дендритные
клетки
ИЛ-2 активированные МНК
Онкопатология, гнойно-септические
осложнения
Онкопатология, вирусные инфекции,
туберкулез
Клетки
костного
мозга
- МНК
Вакцины на основе дендритных
клеток
- Ко-трансплантация МСК и
СКК
Макрофаги
Генерация М-2 макрофагов с
противовоспалительной и
регенеративной активностью
Патологии
Стимуляция репаративных процессов
при циррозе печени, травматических и
сосудистых повреждениях ЦНС,
сахарном диабете, ишемии нижних
конечностей
Гемобластозы и аутоиммунные
заболевания
Реабилитация больных с
повреждениями ЦНС (ДЦП, инсульт,
травма, атрофия зрительного нерва)
ОДНИМ ИЗ ПРИНЦИПИАЛЬНЫХ ПРЕИМУЩЕСТВ ПРИМЕНЕНИЯ
КЛЕТОК
ДЛЯ ТЕРАПИИ ЯВЛЯЕТСЯ КОМПЛЕКСНАЯ ДОСТАВКА В
ОРГАНИЗМ САМЫХ РАЗНООБРАЗНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ
МОЛЕКУЛ В
КОМПЛЕКСЕ, СИНТЕЗИРУЕМЫХ ВВОДИМЫМИ КЛЕТКАМИ, ЧТО И
ЯВЛЯЕТСЯ ОСНОВОЙ ИХ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА.
ДАННОЕ УСЛОВИЕ АБСОЛЮТНО НЕВОЗМОЖНО ВЫПОЛНИТЬ С
ПОМОЩЬЮ
ПРИМЕНЕНИЯ
КОМПЛЕКСА
ИЗ
ОТДЕЛЬНЫХ
РЕГУЛЯТОРНЫХ МОЛЕКУЛ
Факторы, продуцируемые МСК
Нейротрофические
факторы
Плейотропные
ростовые факторы
BDNF, GDNF, NGF, IGF-1, нейротрофины 4/5
HGF, PDGF, FGF-2, SCF, ВМР, TGF-β,
SDF
Колониестимулирующие факторы
G-CSF, GM-CSF, M-CSF
Ангиогенные
факторы
VEGF, ANG-1, ANG-2, bFGF, IL-6, MCP-1
Иммунорегуляторные
цитокины
IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-a,
IFN-γ
Хемокины
MCP-1, IL-8, MIP-1 β, RANTES
Белки внеклеточного
матрикса
Коллаген, фибронектин, ламинин, перлекан,
декорин
Преклинические испытания МСК
МСК апробированы на моделях самых различных патологий с использованием
различных животных, анализом доз и путей введения клеток
Модель заболевания
Исход
Трансплантация кожи
↑ срока приживления трансплантата
РТПХ
Предупреждение, подавление
Аутоиммунный энцефаломиелит
(EAE)
Предупреждение и ↑ функционального
восстановления
Диабет (NOD)
Предупреждение разрушения β-кл.
СКВ (SLE)
↑ почечной функции
Повреждение легких
↓ тяжести и ↑ выживаемости
Экспериментальный колит
↑ заживления и выживаемости
Инфаркт миокарда
↑ сердечной функции
Кардиомиопатия
↑ сердечной функции
Инсульт
↓ объема повреждения и ↑ неврол. исхода
Травма спинного и головного мозга
Улучшение неврол. восстановления
Повреждение костей и суставов
Ускорение сроков восстановления костных и
хрящевых дефектов
Мезенхимальные стромальные клетки в
лечении хронического остеомиелита
Локализация
Всего
больных
Отсутствие Рецидив
рецидива
более 1
года
Бедренная кость
9
8
1
Большеберцовая кость
7
5
2
Тазовая кость
1
1
0
Грудина
1
1
0
Действие МСК:

Дифференцировка в остеобласты и
заполнение дефекта кости

Выработка трофических факторов и
стимуляция собственных тканей
Клеточные технологии в лечении повреждений и
заболеваний нервной системы
Экспериментальное обоснование
Исследованиями на экспериментальных животных показано,
что введение СК в модели травмы спинного и головного мозга
улучшает эффективность неврологического восстановления
Клинические испытания стволовых клеток
Клинические исследования показали эффективность стволовых
клеток в восстановлении чувствительной и двигательной активности у больных со спинальной травмой и снижения летальности/
улучшении исходов у больных с тяжелой черепно-мозговой
травмой
Клеточные технологии в лечении повреждений и
заболеваний нервной системы
М2-подобные макрофаги в лечении неврологических расстройств
Проведена II -ая фаза клинических испытаний при
- травматическом повреждении спинного мозга
- церебральном инсульте
- детском церебральном параличу (ДЦП)
Эндолюмбальное введение М2 макрофагов
безопасно, не вызывает осложнений и по
предварительным данным позволяет добиться улучшения двигательной функции и
умственных способностей у значительной
части пациентов.
Клеточные технологии в лечении повреждений и
заболеваний нервной системы
Т-клеточные анти-идиотипические вакцины в лечении
рассеянного склероза (РС)
Среднее количество обострений у пациентов ремиттирующей
формой РС в течение 2-х летнего периода лечения
До лечения
Через 12 месяцев Через 24 месяца
1.73±0.8
0.157±0.5
0.22±0.73
Разработаны клеточные технологии лечения наркотической зависимости
Т-клеточные вакцины в лечении больных
атопическим дерматитом и
ревматоидным артритом
Клинические испытания при атопическом дерматите в группе 30
пациентов показали
•
хорошую переносимость
•
Высокую эффективность (улучшение у 93,33%)
Эффективность лечения при ревматоидном артрите
Показатель
DAS 28
До лечения
n=42
5,9± 0,9
3 мес;
n=42
6 мес;
n=42
4,9 ± 1,1 3,3 ± 1,2
12 мес;
n=42
18 мес;
n=32
24 мес;
n=22
2,9±1,1
2,9±1,1
3,1± 1,3
УСЛОВИЯ УСПЕШНОГО ВНЕДРЕНИЯ МЕТОДОВ КЛЕТОЧНЫХ
ТЕХНОЛОГИЙ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДАВООХРАНЕНИЕ.
Разработка методов клеточных технологий и широкое, повсеместное
внедрение их в практическое здравоохранение потребует:
1. Организацию промышленного производства в Стране соответствующего
оборудования (ламинары, СО2-инкубаторы,
биореакторы для
выращивания клеток в достаточном количестве
2. Производство пластиковой посуды одноразового использования в
массовом количестве и др.)
3. Организацию производства разнообразных ростовых факторов для
выращивание клеток разного тканевого и органного происхождения.
4. Открытие центров клеточных технологий в крупных городах Страны
5. Организация образовательного цикла по подготовке врачей новой
специальности - врач клеточный биотехнолог
Закупка дорогостоящего оборудования и расходных материалов не
позволит развивать клеточные технологии в масштабе всей Страны и
сделать методы этих технологий доступными для всех тех больных, для
которых нет альтернатив в надежде на улучшение их здоровья.
СТОИМОСТЬ КУРСА ЛЕЧЕНИЯ
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
МОНОКЛОТ-КЛЕТОЧНЫЕ
НАЛЬНЫЕ
ВАКЦИНЫ
АНТИТЕЛА
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
РЕВМАТОИДНЫЙ ПОЛИАРТРИТ - 420.000 руб
30.000-50.000 руб
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
30.000-50.000 руб
- 500.000 руб
БУДУЩАЯ НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ – ВРАЧ
КЛЕТОЧНЫЙ БИОТЕХНОЛОГ
ЧТО ДОЛЖЕН БУДЕТ ЗНАТЬ И УМЕТЬ ЭТОТ НОВЫЙ СПЕЦИАЛИСТ:
- Он должен знать всё то, что знает обычный врач о болезни;
- Он должен знать всё или почти всё о клетке (гистология, физиология, функция
основная);
- Он должен уметь поставить диагноз клетке, которую он потом будет применять для
лечения основного заболевания;
- Он должен знать, чем и как лечить эту больную клетку;
- Он должен знать, когда и как ввести эту клетку больному;
- Он должен знать о том, как эта вылеченная клетка будет вести себя в больном
организме;
- Он должен уметь определить терапевтическую эффективность введенной клетки .
 КЛЕТОЧНЫЕ
ТЕХНОЛОГИИ – ЭТО НЕ
ПРОСТО
ЭТАП
РАЗВИТИЯ, ЭТО
СОВЕРШЕННО НОВАЯ МЕДИЦИНА, ГДЕ
НАИБОЛЕЕ
ТЕСНО
БУДУТ
СОТРУДНИЧАТЬ МЕДИЦИНА, ГЕНЕТИКА
И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ
Будущее клеточных технологий в Сибири
За период с 1995 г. институт клинической
иммунологии
-
Овладел технологиями выделения, идентификации и
криоконсервации различных типов клеток
-
Имеет международную аккредитацию EBMT в области
трансплантации стволовых кроветворных клеток в лечении
гемобластозов и аутоиммунных заболеваний
-
Институт имеет лицензию на получение, транспортировку и
хранение клеток костного мозга, а также на применение клеточных
технологий.
-
Исследования в области клеточных технологий проводятся на
современном оборудовании штатом квалифицированных
сотрудников
Институт готов к оказанию высокотехнологичной помощи в области
клеточных технологий населению Новосибирской области.
ФГБУ НИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ
СО РАМН
РАЗРАБОТАЛ МЕРОПРИЯТИЯ ПО
ОРГАНИЗАЦИИ (И ПРИСТУПИЛ К ИХ РЕАЛИЗАЦИИ) НА БАЗЕ ИНСТИТУТА МЕЖИНСТИТУТСКОГО ЦЕНТРА ФЕДЕРАЛЬНОГО ЗНАЧЕНИЯ ПО
ВНЕДРЕНИЮ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ МЕТОДОВ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
ДЛЯ
ПРОВЕДЕНИЯ
РЕГЕНЕРАТИВНОЙ
И
ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ОСНОВНЫХ, СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СОВРЕМЕННОГО ЧЕЛОВЕКА!
ФРИДЕНШТЕЙН А.Я. (1924-1997 гг)
МАКСИМОВ А.А. (1874-1928 гг)
КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В
МЕДИЦИНЕ - ЭНЕРГИЯ МИРНОГО
АТОМА В ЭКОНОМИКЕ РОССИИ!!!
ФГБУ «НИИ клинической иммунологии»
СО РАМН
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ