презентацию «CASTA
advertisement
От клинической практики к новым стандартам лечения острого инсульта Крупномасштабное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Церебролизина в терапии острого инсульта Современные стратегии борьбы с инсультом Профилактика Контроль факторов риска, антикоагулянты, антихолестеринемические препараты, каротидная хирургия, ангиопластика и стентирование Лечение в остром периоде Тромболитики, нейропротекторы РЕАБИЛИТАЦИЯ Стимуляция нейрорегенерации -нейротрофическая терапия ? Стратегия терапии острого инсульта Профилактика Реперфузия Нейропротекция Ранняя реабилитация Ишемическая Пенумбра Ядро Пенумбра Зона сниженного кровотока Пенумбра Ишемизированная ткань,которую ещё можно спасти Мишень для терапии острого инсульта Задача нейропротекции Предотвратить гибель нейронов в зоне пенумбры Задача нейрорегенерации: Максимально активизировать собственный регенеративный потенциал: нейрогенез и нейропластичность Вопросы при выборе нейропротектора Каков механизм действия препарата? Может ли он влиять на все стадии ишемического каскада? Как препарат сочетается с реперфузией? Влияет ли препарат на нейрорегенерацию? Механизм действия нейропротектров обуславливает их точку приложения Ступени ишемического каскада Препараты Эксайтотоксичность Антагонисты NMDA Свободные радикалы Блокаторы свободных радикалов Воспаление Блокаторы воспаления Апоптоз Блокаторы апоптоза Основные механизмы гибели нейронов в зоне пенумбры 1. Глутаматная эксайтотоксичность 2. Пери-инфарктные волны деполяризации 3. Воспаление 4. Программируемая гибель клеток (апоптоз) Время и цитобиохимические процессы каждой стадии различны! U. Dirnagl et al., Trends Neurosci., 1999; 22:231-397 Полноценная нейропротекция- это мультимодальное действие на все стадии ишемического каскада From Dirnagl, Iadecola, Moskowitz Trends Neurosci, 1999 “Базируясь на комплексном патофизиологическом каскаде, ассоциированном с острым ишемическим инсультом, именно мультимодальный подход, воздействующий на все его ключевые механизмы, в будущем может стать ключевым подходом, который способен улучшить терапию.” “Замечательными кандидатами являются лекарства, обладающие трофическим и регенеративным эффектом” Stroke. 2006;37:1129-1136 Современная концепция мультимодального подхода к нейропротекции при остром инсульте Обзор различных стратегий нейропротекции : дизайн проведённых исследований, анализ полученных результатов. Вывод: Только два препарата продемонстрировали позитивную тенденцию. Neuro Rx. 2004 January; 1(1): 46–70 Клинические исследования эффективности нейропротекторов при инсульте Lisa A. Labiche и James C. Grotta Препарат (Стабилизатор мембраны/ трофический фактор) Фаза Максимальная продолжительность терапевтического окна GM1 3 72 ч ? Нет Церебролизин 2 12–24 ч ? Нет Цитиколин 3 ЭПО 2a bFGF 2и 3 ДозоАдекват. зависимые доза НЯ Однородная популяция пациентов Связь с rtPA Маркеры биологической визуализации Результаты Нейтральный Положительная тенденция ДА 24 ч ? Нет + 6ч ? Гипотензия + + Положительный по полученным результатам отрицательный Modified from Labiche, Grotta 2004 Церебролизин – нейропротектор мультимодального действия Цeребролизиннейропептидный препарат мультимодального действия, действующий подобно естественным нейротрофическим факторам Нейротрофические факторы- «импульсы жизни» для работы мозга Церебролизин – препарат, действующий подобно естественным нейротрофическим факторам • Низкомолекулярные пептидные молекулы (NTF) молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон , • • Несвязанные аминокислоты Микроэлементы 15 с Церебролизин- препарат с комплексным мультимодальным действием Нейропротекция: Предотвращение глутаматной эксайтотоксичности Влияет на все звенья ишемического каскада Анти-апоптотическое действие Противовоспалительное действие Нейтрализация свободных радикалов Нейрорегенерация ! Нейропластичность Нейрогенез Мультимодальное действие Церебролизина подтверждено фундаментальными исследованиями 1990-2010гг: Церебролизин уменьшает глутаматную эксайтотоксичность (B.HutterPaier et al,1996) Церебролизин стабилизирует цитоскелет путём ингибиции кальпаина (Wronski et al. 2000) Церебролизин стимулирует нейрогенез (Tatebayashi et al. 2003; Chen et al. 2005) Церебролизин уменьшает зону инфаркта (Frey et al. 2005; Hanson et al. 2009) Церебролизин стимулирует пролиферацию, дифференциацию и миграцию нейрональных прогениторных клеток (Zhang, Chopp et al. 2010) Клинические исследования также подтверждают эффективность Церебролизина при остром инсульте • • • • Skvortsova 2004 (Skvortsova V I и др., The Korsakov’s J Neurology Psychiatry 2004;11:51-55) Ladurner 2005 (Ladurner G и др., J Neural Transm 2005; 112: 415-28) Hong 2005 (Hong Z и др., Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis 2005;7(5):331-333) Lang 2009 (неопубликованные данные) Доказательная база Церебролизин улучшает эффективности двигательную функцию клинической Период лечения Изменения от исходного уровня Канадская неврологическая шкала 3 Церебролизин * Контроль * 2,5 2 * 1,5 * 1 * 0,5 0 1 3 7 14 21 90 * p<0,05; T p<0,1 Ladurner et al, 2005 Церебролизин в сочетании с реперфузией повышает динамику терапии Пилотное исследование: rt-PA + Церебролизин Возможность ранней реабилитации Пациенты в группе Церебролизина отвечали на терапию значимо быстрее, чем в группе плацебо. Lang et al. 2009, manuscript in preparation Доказательная база Клиническая доказательная база клинической эффективности эффективности Церебролизина в терапии острого инсульта -Значительное улучшение двигательной функции -Значительное улучшение повседневной деятельности (индекс Бартель) -Значительное улучшение когнитивной функции -Более быстрое восстановление пациентов, получающих rt-PA в сочетании с Церебролизином -Высокая безопасность Церебролизина Церебролизин® в терапии инсульта – доказательная база Терапевтическое окно Дозировка, мл/сут Количество дней Количество пациентов Скворцова 12 ч 10, 50 10 36 Haffner (99) 12 ч 20 20 48 CASTA 12 ч 30 10 1069 Lang 3ч 50 10 119 Ladurner 24 ч 50 21 146 Herrschaft 48 ч 50 21 69 Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование оценки безопасности и эффективности церебролизина у пациентов с острым ишемическим инсультом в Азии CASTA Z. Hong, H. Moessler, N. Bornstein, M. Brainin и W.-D. Heiss для исследователей CASTA International Journal of Stroke том 4, октябрь 2009, 406–412 CASTA – цель и дизайн исследования Целью исследования была оценка клинической эффективности и безопасности при остром инсульте 10-дневного курса лечения Церебролизином, вводимым внутривенно ежедневно в дозе 30 мл, на основании сравнения с плацебо CASTA – предварительные результаты Популяция пациентов в группах лечения Прошли рандомизацию Начали лечение Завершили участие в исследовании Церебролизин 529 527 461 Плацебо 540 540 447 Всего 1069 1067 908 Группа Всего 52 центра CASTA – предварительные результаты Популяция пациентов: демографические характеристики Критерий Церебролизин Плацебо Мужчины: 314 / Женщины: 213 Среднее : 65,0 Мужчины: 326 / Женщины: 214 Среднее : 65,5 Масса тела (кг) Среднее : 65,5 Среднее : 66,3 Рост (см) Среднее : 165,7 Среднее : 165,9 Среднее : 23,8 Среднее : 24,0 Левое: 12 / Правое: 515 Левое: 22 / Правое: 518 Пол Возраст (лет) ИМТ (кг/м2) Доминирующее полушарие CASTA – предварительные результаты Критерий Поступление в клинику (ч) Начало лечения (ч) Сторона инсульта (полушарие) Л: левая / П: правая / О: обе стороны Церебролизин Плацебо Среднее: 5,6 Среднее: 5,6 Среднее: 7,7 Среднее: 7,6 Л: 275 / П: 249 /О: 2 Л: 281 / П: 253 /О: 3 Неврологические признаки и симптомы Нарушения двигательной функции Есть: 517 / Нет: 10 Есть: 523 / Нет: 17 Афазия Есть: 240 / Нет: 287 Есть: 232 / Нет: 308 Когнитивные нарушения Есть: 37 / Нет: 490 Есть: 40 / Нет: 500 Потеря чувствительности Есть: 280 / Нет: 247 Есть: 291 / NP: 249 Нарушения зрения Есть: 81 / Нет: 446 Есть: 83 / Нет: 457 Синдром игнорирования Есть: 30 / Нет: 497 Есть: 21 / Нет: 519 CASTA- предварительные результаты (эффективность) При анализе всей популяции оценивались три первичных критерия эффективности: • модифицированная шкала Рэнкин • индекс Бартель • баллы по шкале инсульта NIH Первичный анализ показал нейтральный результат- статистических различий между группами выявлено не было CASTA – предварительные результаты Степень тяжести инсульта Критерий Церебролизин Плацебо Тяжесть по NIHSS: от 0 до 42 баллов Медиана: 9 Медиана: 9 Индекс Бартель: От 0 до 100 баллов Медиана: 30 Медиана: 30 Модифицированная шкала Рэнкина: от 0 до 6 баллов Медиана: 4 Медиана: 4 CASTA – предварительные результаты (эффективность) Оказалось, что у больных, включенных в исследование CASTA, был в среднем инсульт более легкой степени по сравнению с другими исследованиями Медиана по NIHSS составила лишь 9! Сравнение баллов по NIHSS на исходном уровне в разных исследованиях Исследов ание Исходный уровень по NIHSS (препарат / плацебо) Источник CASTA Медиана 9 / 9 Неопубликованные данные Saint I Среднее 12,5 / 12,6 Lees KR et al.; NEJM 2006;354:588-600 Saint II Среднее 13 / 13 Shuaib A et al.; NEJM 2007;357:562-71 DP-b99 Медиана 11,5 / 12 Diener HC et al.; Stroke 2008;39:1774-1778 PROACT Медиана 17,0 / 9,0 del Zoppo GJ et al.; Stroke. 1998;29:4-11 ECASS I 12 / 13 ECASS II Медиана для обоих 11 ECASS III Медиана 9 / 10 Hacke W. et al.: NEJM 2008;359:13 NEST 2 Медиана 12 / 13 Zivin JA et al.;Stroke. 2009;40:1359-1364 Hacke W et al.; JAMA 1995;274:1017-1025 Hacke W et al.; Lancet 1998;352 Проблема исследований при лёгком инсульте: Как разграничить вклад препарата и ресурса организма? . «Эффект потолка»- это наложение вклада препарата и организма в процесс восстановления, затрудняющий оценку результата. Необходим дополнительный анализ в различных по тяжести подгруппах. CASTA – предварительные результаты CASTAисследование в различных (эффективность) подгруппах Был проведен анализ подгрупп, чтобы определить, влияет ли тяжесть заболевания на результаты Баллы по шкале NIH в подгруппах были заранее установлены следующим образом: - сумма баллов NIH ≤ 7 - сумма баллов NIH от 8 до 12 - сумма баллов NIH > 12 CASTA – предварительные результаты (эффективность) NIHSS baseline > 12 Day Change from Baseline (visit 1) -6.0 -5.0 -4.0 Церебролизин Cerebrolysin плацебо -3.0 Placebo -2.0 -1.0 1 2 5 10 30 90 0.0 Результаты, проявившиеся в подгруппе тяжёлых пациентов(NIHSS > 12) показали выраженный положительный эффект Церебролизина в терапии острого инсульта Более быстрое восстановление в раннем периоде даёт возможность ранней реабилитации Как клинически выражается различие в 3 балла по NIHSS (пример): Плацебо Церебролизин 3 балла Выраженная афазия и парез правой половины лица Незначительное улучшение моторной функции правой руки Едва заметный лицевой парез Хорошо ориентируется в окружающей ситуации Отвечает на вопросы Переход выраженной афазии в лёгкую Хорошая динамика восстановления моторики правой руки CASTA – предварительные результаты (безопасность) Количество нежелательных явлений в каждой группе лечения, популяция безопасности Кол-во пациентов в Группа популяции Количество НЯ безопасности Церебролизин 529 585 Плацебо 540 611 Всего 1069 1196 Вновь, как было показано в различных клинических исследованиях до этого, Церебролизин продемонстировал хорошую переносимость и безопасность. CASTA – предварительные результаты (безопасность) Выбывание из исследования по причине нежелательных явлений Число выбывших пациентов 40 35 30 25 20 6,5% 6.5 % 5.3 % 5,3% 15 10 5 0 плацебо Церебролизин CASTA – предварительные результаты (безопасность) 6 Фатальные серьёзные нежелательные явления 5 Процент 4 3 2 5,7% 5.7 % 5,1% 5.1 % 1 0 Плацебо Церебролизин CASTA – предварительные результаты (безопасность) Сравнение летальности в различных исследованиях 35.0% 30.0% Смертность 25.0% 20.0% 15.0% 10.0% 5.4% 5.0% 0.0% CASTA Saint I Saint II DP-b99 PROACT ECASS I ECASS II ECASS III NINDS trial NEST 2 CASTA – предварительные результаты Частота смертельных исходов в группе Церебролизина была на 1.3 % меньне , чем в группе плацебо. Уровень летальности кривые Каплана-Мейера: общий процент с событием -1,3% CASTA – предварительные результаты Частота смертельных исходов в группе Церебролизина была 9,7% меньне , чем в группе плацебо (подгруппа NIHSS>12). на Уровень летальности кривые Каплана-Мейера: общий процент с событием Sponso Study: -9,7% Церебролизин: снижение уровня летальности при тяжёлом инсульте почти на 10% CASTA – предварительные результаты Выводы •Более раннее и эффективное восстановление у пациентов с тяжёлым инсультом (NIHSS>12) • Очень низкий уровень летальности в целом (5,4 %) • У пациентов, получавших лечение Церебролизином, наблюдалась тенденция к снижению уровня летальности (на 1,3 %), при анализе всей популяции (медиана NIHSS=9) • В подгруппе с более тяжелыми поражениями (NIHSS>12) уровень летальности в группе плацебо составил 20,2 %, в то время как в группе Церебролизина он составил всего 10,5 % . • Высокая безопасность и переносимость терапии Как измерить результаты исследования? Спасибо за внимание!
