Препараты инсулина
advertisement
Препараты гормонов поджелудочной железы 1 Препараты гормонов поджелудочной железы • Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции β-клетки α-клетки островков Лангерганса ↓ глюкагон (↓ уровень сахара) ↓ инсулин (↑ уровень сахара) 2 ИНСУЛИН • Инсулин – полипептид, состоящий из двух аминокислотных цепей (А-цепь, состоит из 21 аминокислоты + Вцепь – из 30 аминокислот) • Предшественником инсулина является проинсулин, который в секреторных гранулах β-клеток поджелудочной железы гидролизуется до инсулина и Спептида 3 Высвобождение инсулина • В мембранах β-клеток имеются К+каналы, проницаемость которых регулируется уровнем АТФ в клетке. • При ↑ содержания глюкозы в крови ↑ её поступление в β-клетки, что приводит к ↑ внутриклеточной концентрации АТФ и закрытию К+АТФ-каналов. • В результате возникает деполяризация мембран β-клеток – ↑ вхождение в клетки Са2+ через Са2+ -каналы, что приводит к высвобождению инулина. 4 Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства • Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряженных с тирозинкиназой 5 Инсулиновые рецепторы • Инсулиновые рецепторы – это гликопротеины клеточных мембран, состоящие из двух α- и двух βсубъединиц, ковалентно связанных дисульфидными мостиками • Инсулин связывается с αсубъединицами инсулиновых рецепторов 6 Инсулиновые рецепторы • Образовавшийся инсулинрецепторный комплекс проникает внутрь клеток, где происходит его разрушение лизосомальными ферментами 7 Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства 1. способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключением ЦНС) 2. ↓ глюконеогенез в печени 3. ↑ образование гликогена и его отложение в печени 4. ↑ синтез белков и жиров и ↓ их катаболизм 8 Сахарный диабет • При недостаточной продукции инсулина развивается сахарный диабет (сахарное мочеизнурение), при котором нарушается УВ, жирово йи белковый обмен 9 Сахарный диабет I типа • Связан с разрушением β-клеток островков Лангерганса • Симптомы: • гипергликемия • глюкозурия • полиурия • жажда • полидипсия (повышенное потребление жидкости) • кетоацидоз Отмечается у 25% больных СД 10 Сахарный диабет II типа • Связан с • уменьшением секреции инсулина или • развитием резистентности тканей к инсулину 11 Сахарный диабет: Тип диабета 1995 2000 2010 Tип 1 3.5 млн 4.4 млн 5.5 млн Tип 2 115 млн 147 млн 215 млн ИТОГО 118.5 млн 151.4 млн 220.5 млн 12 Препараты инсулина • 1922 г. – Впервые был получен препарат, содержащий инсулин (вытяжка из поджелудочной железы собак) канадским хирургом F.G.Banting и студентом IV курса C.H.Best в лаборатории проф. физиологии 13 • За введение инсулина в медицинскую практику F.G.Banting и J.J.R.Macleod получили Нобелевскую премию 14 Препараты инсулина • При сахарном диабете в основном применяют рекомбинантные человеческие инсулины, но используют и инсулины, выделяемые из поджелудочных желез коров и свиней • Инсулины вводят в основном п/к • Абсорбция инсулинов замедляется при увеличении размеров частиц препарата (кристаллы всасываются медленнее, чем аморфные вещества) и при использовании комплексных препаратов инсулина с цинком и протамином 15 Классификация препаратов инсулина • По продолжительности действия: • Инсулины короткого действия • Растворимый инсулин (инсулин для инъекций) • Продолжительность действия до 8 ч; • Можно вводить в/в при гипергликемической коме Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ • Инсулин лиспро 16 Классификация препаратов инсулина • Инсулины средней продолжительности и длительного действия (от 16 до 35 ч) • суспензия аморфного цинк-инсулина Инсулин-семиленте • смесь аморфного цинк-инсулина (30%) и кристаллического цинк-инсулина (70%) – 20 ч. Инсулин-ленте • комплексный препарат инсулина и протамина– 20 ч. Изофан-инсулин • суспензия кристаллического цинкинсулина– до 35 ч. Инсулин-ультраленте, Ультратард НМ 17 Препараты инсулина человека • Получают методами генной инженерии и дозируют в ЕД • Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ) • Инсулин лиспро • Цинк-суспензия кристаллическая человеческого инсулина 18 Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ) • П/к за 15-20 мин до приема пищи 1-3 раза в день • Эффект развивается через 30 мин и продолжается до 6-8 ч. • При диабетической коме – в/в 19 Инсулин лиспро • Препарат чел. инсулина с обратным положением лизина и пролина в 2829-м положениях β-цепи • Действие быстрое и короткое • п/к – эффект через 15 мин и продолжается 3-4 ч • Можно вводить в/в 20 Цинк-суспензия кристаллическая человеческого инсулина Ультратард НМ • только п/к • Медленно всасывается из подкожной клетчатки • эффект через 4 ч, длительность действия 24 ч 21 Сравнительная характеристика препаратов инсулина Начало действия, ч Продолжительность действия, ч 0,5 6-8 Суспензия цинкинсулина аморфная 1-1,5 10-16 Суспензия протамининсулина (изофанинсулин) 2-4 18-30 Препарат Инсулин для инъекций 22 Побочные эффекты препаратов инсулина • Гипогликемия – развивается при передозировке инсулина или при использовании неадекватной диеты => гипогликемическая кома (для устранения вводят глюкозу) • Антитела к инсулину – наиболее часто вырабатываются к бычьему инсулину • Липодистрофия – появляется на месте введения препарата 23 Передозировка инсулина • гипогликемия • бледность • потливость • сильное чувство голода • дрожь • сердцебиение • раздражительность • тремор • При первых признаках гипогликемии – сахар, печенье • В случае шока – в/м глюкагон или в/в 40% глюкозы 24 Инсулиннезависимый сахарный диабет (тип II) • При этой форме сахарного диабета отмечается снижение числа инсулиновых рецепторов и толерантность тканей к инсулину • Кетоацидоз не характерен 25 Сахарный диабет II типа • Динамика - +3-5% ежегодно • Главная цель лечения СД - компенсация и предотвращение осложнений (UKPDS, 1998) • Более 85% больных СД 2 типа страдают ожирением + возраст старше 40 лет • Избыточный вес в 5-10 раз увеличивает риск развития СД 2 • Артериальная гипертензия при СД встречается в 1,5 раза чаще 26 Сахарный диабет II типа • ↓ массы тела (с помощью диеты и физической нагрузки) снижает резистентность тканей к инсулину у ⅓ пациентов 27 «БЕРЛИН-ХЕМИ/ГРУППА МЕНАРИНИ» 28 29 «БЕРЛИН-ХЕМИ/ГРУППА МЕНАРИНИ» Основные задачи и цели терапии сахарного диабета 2 типа Основные задачи терапии сахарного диабет а 2 типа • Ранняя диагностика • Интенсивная терапия • Патогенетический комплексный подход Основные цели терапии сахарного диабета 2 типа • Длительное поддержание должных цифр гликемии • Обязательная коррекция жирового обмена • Обязательная коррекция артериального давления 30 Норма: • глюкоза в плазме крови натощак - до 6,1 ммоль/л; • 6,1-7,0 ммоль/л - нарушенная гликемия натощак; • >7,0 ммоль/л - диагноз СД /ВОЗ, 1999 31 Лечение сахарного диабета II типа • Пероральные гипогликемические средства • Производные сульфонилмочевины: • Iпоколения: бутамид (толбутамид), хлорпропамид, карбутамид • II поколения: глибенкламид (манинил), глипизид, глимепирид, гликлазид • Бигуаниды: • Метформин (глиформин) • Глибутид (адебит, буформин) 32 Лечение сахарного диабета II типа • «Сенситайзеры» инсулина (глитазоны) • Прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид) • Комбинированные препараты (Глибомет) 33 Антидиабетические препараты «БЕРЛИН-ХЕМИ/ГРУППА МЕНАРИНИ» 34 ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ПС М Бигуаниды (Метформин) Акарб оза «Сенситайзе ры» инсулина (глитазоны) Комби ниров анные препа раты (Глиб омет ®) Всасывание глюкозы - ↓ ↓ - ↓ Утилизация глюкозы ↑ ↑ - - ↑ Секреция глюкозы ↑ - - - ↑ Чувствительность к инсулину ↑ ↑ - ↑ ↑ 35 Механизм действия синтетических гипогликемических средств Химическая структура препаратов Механизм действия Производные 1. сульфонилмочевины: 2. Назначают пациентам в основном с N массой 3. тела. Не оказывают эффекта у 30% больных ↑ β-клетки и ↑ выработку эндогенного инсулина ↓синтез фосфорилазы, секрецию глюкагона, тормозят гликогенолиз и глюконеогенез Потенцируют действие инсулина за счет повышения чувствительности βклеток к стимуляции глюкозой уже синтезированного инсулина за счет сохранения инсулина в свободном состоянии 36 Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) • В основном действуют на нарушение секреции инсулина • Снижают постпрандиальную (после еды) гипергликемию 37 Глибенкламид (Манинил) Препарат сульфонилмочевины II генерации • Манинил 5 мг Действующее вещество: глибенкламид • Манинил 1,75 мг • Манинил 3,5 мг Действующее вещество: микронизированная форма глибенкламида • Упаковка: 120 таблеток 38 Механизм действия производных сульфонилмочевины 39 Показания к применению ПСМ: • Сахарный диабет 2 типа на всех этапах заболевания при эффективности пероральной сахароснижающей терапии • Микронизированные формы Манинила являются препаратами выбора при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, при склонности к гипогликемиям, у пожилых больных 40 Патология сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет 2 типа 41 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • Рекомендуемый уровень АД для больных сахарным диабетом: систолическое АД<130 мм рт.ст. диастолическое АД<85 мм рт.ст. • Превышение этих значений при сахарном диабете увеличивает риск сердечно-сосудистых катастроф на 35% • Стабилизация значений артериального давления на уровне АДсист - 130 мм рт.ст. и АДдиаст - 85 мм рт.ст. и его снижение при сахарном диабете оказывает органопротективный эффект 42 МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ • • • • • • • • • абдоминальное ожирение инсулинорезистентность гиперинсулинемия НТГ/СД 2 типа артериальная гипертония дислипидемия нарушения гемостаза гиперурикемия микроальбуминурия Reaven GM. Ann Rev Med 1993; 44: 121-131 43 Механизм действия синтетических гипогликемических средств Химическая структура препаратов Механизм действия Бигуаниды (метформин) Не вызывают усиления выделения инсулина клетками поджелудочной железы, Тормозят инактивацию инсулина Задерживают всасывание глюкозы в кишечнике 44 Метформин • Сиофор 500 мг Сиофор 850 мг • Упаковка: 60 таблеток 45 Механизм действия метформина • Действует как минимум на два звена патогенеза СД 2 типа повышенный глюконеогенез в печени и инсулинорезистентность • Снижает тощаковую и базальную гипергликемию • Применяется в виде монотерапии у больных СД 2 типа (особенно при наличии избыточной массы тела, на начальных стадиях болезни), а также в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, инсулином 46 История бигуанидов Средние века: гуанидин французской лилии Galega officinalis уменьшает клинические проявления диабета 1918 г.: сахароснижающая активность гуанидина 20-е годы: синтезированы первые бигуаниды кон.50-х годов: последовательно синтезированы бигуаниды фенформин, буформин и метформин 47 История бигуанидов 60-70-е годы: широкое применение фенформина кон. 70-х годов: сокращено применение фенформина и буформина нач. 90-х годов: полная реабилитация метформина 1995 г.: метформин одобрен FDA, США 48 История бигуанидов 1998 г.: метформин жизненноважный препарат (UKPDS) 1998 г., апрель: Решение Фарм.Гос.Комитета о исключении буформина из Номенклатуры лекарств.средств С 2000 г.: «В настоящее время из гр. бигуанидов используют только метформин» (Федеральное руководство) 49 Особенности химической структуры метформина • две метильные группы в положении N1 [препятствуют образованию циклической структуры] • отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей [ограничена способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки] 50 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ метформина 51 АНТИГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ метформина 52 Метформин снижает инсулинорезистентность • Инсулинорезистентность наблюдается у ~40% пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением 53 СИНДРОМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ФАКТОРЫ РИСКА 54 ГИПЕРПРОДУКЦИЯ ГЛЮКОЗЫ ПЕЧЕНЬЮ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ • важнейшая причина возникновения гипергликемии натощак • в основе - инсулинорезистентность гепатоцитов 55 ЭФФЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ метформина В ПЕЧЕНИ 56 Метформин - жизненноважный препарат при сахарном диабете 57 ПОКАЗАНИЯ к применению метформина • Сахарный диабет 2 типа, особенно на фоне ожирения (при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок) • Как монотерапия, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами, инсулином 58 СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ метформина • Начало терапии с 500 мг/сут.(1-2 таблетки Сиофора 500/850). Препарат принимают во время еды, запивая достаточным количеством воды. • Увеличивают дозу до необходимой терапевтической поэтапно с интервалами в несколько дней. • Обычная суточная доза - 3 таблетки. • Максимальная суточная доза - 2,5-3 г. 59 Механизм действия синтетических гипогликемических средств Химическая структура препаратов Механизм действия Акарбоза (глюкобай) Угнетает интестинальные αгликозидазы, что замедляет усвоение углеводов и приводит к ↓ поглощения глюкозы из сахаридов ↓ суточные колебания содержания глюкозы в крови ↑ дейтсиве диабетической диеты 60 Сравнительная характеристика пероральных гипогликемических препаратов Препарат Акарбоза (Глюкобай) Глибутид Бутамид Хлорпропамид Начало действия, ч Продолжительность действия, ч 0,5-1 4-8 0,5-1 10-12 1-1,5 7-12 1-2 24-36 61 Благодарю за внимание 62
