Лекарственная гепатотоксичность. Возможности профилактики

Лекарственная
гепатотоксичность.
Возможности профилактики и
лечения.
Абашин Сергей Юрьевич
Структура заболеваний печени
Т.Е. Полунина, И.В. Маев Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика,
2
лечение //Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2012. - №1. – С.35-40
Причины лекарственной
гепатотоксичности
• Правила регистрации и клинических
исследований новых лекарственных средств
(в частности, количество пациентов,
включенных в клиническое исследование).
• Остановить клинические исследования
нового препарата может выявление хотя бы у
одного из пациентов повышения активности
аминотрансфераз > 8 норм
Правила клинических
исследований
• Для достоверного выявления побочного
явления исследуемая группа пациентов
должна втрое превышать среднюю частоту
этого явления в популяции
• Для выявления тяжелой лекарственной
печеночной недостаточности с частотой
развития 1:1000 (0,1 %) в клинические
исследования необходимо включать не менее
3000 пациентов, а при частоте 1:10000 (0,01 %)
— 30 000 пациентов.
Причины лекарственной
гепатотоксичности
• Условия реального клинического
применения лекарственного средства
способствуют увеличению частоты
лекарственной гепатотоксичности:
расширяются критерии отбора пациентов,
снижается контроль режима дозирования и
переносимости, увеличивается
продолжительность лечения,
одновременный приём других препаратов
NB!
• Указание в инструкции к лекарственному
препарату на редкость (или даже
«чрезвычайную редкость») развития
тяжелой гепатотоксичности должно не
столько успокаивать, сколько
настораживать врача!
Роль печени в метаболизме ЛС
• Печень — центральный орган поддержания
метаболического гомеостаза.
• Функционирует даже при уменьшение массы
действующих гепатоцитов на 40–50 %
• Нарушение некоторых функций печени, не
сопровождающееся изменением структуры
печени на клеточном уровне может приводить
к изменениям фармакокинетики, а иногда и
фармакодинамики применяемых лекарств, а
также профиля их токсичности.
Критерии значимой
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ
• Частое или выраженное (более чем в 5 раз
по сравнению с верхней границей нормы)
повышение активности
аланинаминотрансферазы (АлАТ, АЛТ)
• Увеличение отношения АлАТ/АсАТ выше 1.6
(более надежный признак)
• Гипербилирубинемия.
Гепатотоксичность
лекарственных средств (ЛС)
• ПОТЕНЦИАЛЬНО - ЛЮБОЕ ЛС
• Зависит от способа его применения (доза,
длительность и путь введения…), от
индивидуальных особенностей организма
• Самые частые причины лекарственной
гепатотоксичности – алкоголь и парацетамол.
• Каждый третий человек на планете заражен
гепатитом.(Более 2 млрд.человек (ВОЗ,2011 г.)
Патогенез гепатотоксичности
• Два класса: цитотоксические и
холестатические. Их сопровождают
патологические реакции: некроз, стеатоз,
холестаз, фиброз (цирроз).
• Цитотоксические повреждения печени
проявляются некрозом, стеатозом.
Холестатические - нарушением секреции
желчи, развитием желтухи. Гепатотоксичность
может иметь смешанный характер (алкоголь –
стеатоз + отек стенки 12-п кишки).
СТЕАТОЗ (жировое
перерождение печени)
• Избыточное накопление жира в
гепатоцитах + снижение содержания в
плазме крови липидов и липопротеидов.
• Это самое раннее проявление
гепатотоксичности.
Профилактика лекарственной
гепатотоксичности
• Учет аллерго- и лекарственного анамнеза.
• Исключение полипрагмазии. Перед
назначением облигатно и факультативно
гепатотоксичных средств - проверить
функциональное состояние печени,
добавить гепатопротектор. Допустимо
повышение активности АлАТ - до 2,5 норм
при отсутствии иных симптомов поражения
печени.
Лечение

Отмена препарата=Регресс в течение 2-8недель
при печёночноклеточном поражении, до 6 месяцев
при холестатическом варианте поражения
 ГКС при иммуноопосредованном поражении;
 Дезинтоксикационная терапия;
 Специфическая терапия: N-ацетилцистеин
(Флуимуцил) – антидот парацетамола; карнитин;
 Тяжелые поражения - эфферентная терапия,
трансплантация;
 Гепатопротекторы.
Основные требования к идеальному
гепатопротектору (R.Preisig)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
достаточно полная абсорбция;
наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
выраженная способность связывать или предотвращать
образование высокоактивных повреждающих
соединений;
возможность уменьшать чрезмерно выраженное
воспаление;
подавление фиброгенеза;
стимуляция регенерации печени;
естественный метаболизм при патологии печени;
экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
отсутствие токсичности.
РЕМАКСОЛ®: состав
А05ВА – гепатотропные препараты
Действующие вещества:
Метионин – 0,75 г
Янтарная кислота – 5,280 г
Инозин – 2,0 г
Никотинамид – 0,25 г
Вспомогательные вещества:
N-метилглюкамин – 8,725 г
Натрия хлорид – 6,0 г
Калия хлорид – 0,3 г
Магния хлорид – 0,12 г
Натрия гидроксид – 1,788 г
Вода д/инъекций до 1 л
Синтез адеметионина
Восстановление мембраны
Восстановление детоксицирующей функции
Стимулирование процессов регенерации
Запуск цикла Кребса
Энергокоррекция
Борьба с гипоксией
15
Ремаксол
• Инфузионных гепатопротекторов, содержащих
метионин – пока НЕТ
• Гепатопротекторное действие обусловлено
сбалансированным и запатентованным
составом
• Для пополнения пула органических кислот
цикла Кребса достаточно сукцината как
стимулятора синтеза восстановительных
эквивалентов в клетке.
• Биологический смысл – ресинтез клетками
АТФ.
Суханов Д.С., Оковитый С.В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулезными средствами. –
Санкт-Петербург, 2012. – 64 с.
Основные направления действия
Ремаксола
1) Прямое - связанное с воздействием на
печень активных компонентов препарата
2) Непрямое - объём-зависимое
детоксицирующее, связанное с
разведением токсических веществ и
увеличением диуреза вводимым объемом
жидкости
РЕМАКСОЛ®: показания к применению
 Нарушения функций печени вследствие острого или
хронического ее повреждения
 Токсические гепатиты
 Алкогольные гепатиты
 Лекарственные гепатиты
Вирусные гепатиты
РЕМАКСОЛ®: схема лечения
Продолжительность
Суточная доза Ремаксола
Скорость введения
3 – 12 дней
400 – 800 мл (1 – 2 флакона)
40-60 кап/мин. (2-3 мл/мин.)19
Препараты, активирующие образование
эндогенных детоксикантов
АДЕМЕТИОНИН (ГЕПТРАЛ)
БЕТАИНА ЦИТРАТ (ГАСТРОФЕКТ)
РЕМАКСОЛ
Препараты данной группы способны уменьшать
явления токсемии при печеночно-клеточной
недостаточности, образуя метаболиты,
обладающие детоксицирующим эффектом
Клиническая эффективность Ремаксола
(по данным клинических исследований)
• Наиболее заметное действие оказывает на проявления
токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет
применять в качестве универсального гепатотропного препарата
при различных поражениях печени как в лечебных, так и в
лечебно-профилактических режимах.
• Установлена эффективность при лекарственных
(противотуберкулезными и противоопухолевыми агентами) и
токсических (этанолом) поражениях печени. Получены первые
данные об эффективности препарата при неалкогольной
жировой болезни печени.
• Обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим
эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях
препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного
делирия.
Заключение
• Лекарственное поражение печенипотенциально фатальное осложнение любой
медикаментозной терапии.
• Эффективность лекарственной терапии
зависит от функционального состояния
печени.
• При невозможности элиминации
этиологического фактора лекарственной
гепатотоксичности – гепатопротектор является
методом терапевтического выбора.