Результаты адьювантной аутоиммунотерапии

Результаты адьювантной
аутоиммунотерапии препаратом
Онкофаг® (HSPPC-96) у больных почечно-
клеточным раком (III фаза)
Горелов А.И.
Санкт-Петербургский Государственный Университет
Медицинский факультет
Москва - 4 октября 2007
1
Введение
Предпосылки для создания Онкофага® (HSPPC-96)
Метод выбора при лечении локализованных форм почечноклеточного рака - нефрэктомия
У 20-30% больных после нефрэктомии развивается рецидив
заболевания
Среднее время до развития рецидива – 15-18 месяцев
Через 5 лет рецидив болезни регистрируют у 40% больных
Современные методы лечения рецидивов почечно-клеточного рака
практически неэффективны
Москва, 4 октября 2007г.
2
Онкофаг® (HSPPC-96) - новый препарат для адъювантной терапии
почечно-клеточно рака
Основой препарата является комплекс белков теплового шока и
опухоль-специфических пептидов (HSPPC)
Белки теплового шока (БТШ) - это наиболее часто встречающиеся
протеины всех типов клеток, включая опухолевые
Полученный из опухоли комплекс БТШ и пептидов вызывает
усиление опухоль-специфического иммунного ответа при введении
пациенту
Москва, 4 октября 2007г.
3
Критерии включения
Стадия
TNM
Grade
Ia
T1a, N0, M0
Любой
Ib
T1b, N0, M0
Высокий (3-4)
II
T2, N0, M0
Высокий (3-4)
III
T1, N1, M0
Любой
T2, N1, M0
Любой
T3a N0, M0
Любой
T3a N1, M0
Любой
T3b,c, N0, M0
Любой
T3b,c, N1, M0
Любой
T4, N0, M0
Любой
T4, N1, M0
Любой
Любая T, N2, M0
Любой
Любая T, любая N, M1
Любой
IV
Стадирование по AJCC, 2002
* Критериям
включения
соответствуют
все пациенты,
кроме отмеченных красным
* Критериям
включения
соответствуют все
пациенты, кроме отмеченных
красным
Москва, 4 октября 2007г.
4
Критерии включения (продолжение)
Возраст > 18 лет
Статус по шкале Zubrod/ECOG/WHO <1
Для женщин детородного возраста – отрицательный тест на
беременность
Подписанное информированное согласие
Москва, 4 октября 2007г.
5
Дизайн исследования
Высокий риск
рецидивирования
Нефрэктомия
с
т
р
а
т
и
ф
ик
а
ц
и
я
р
а
н
д
о
м
и
з
а
ц
и
я
Онкофаг
Наблюдение
Москва, 4 октября 2007г.
р
е
ц
и
д
и
в
и
р
о
в
а
н
и
е
Другая
противоопухолевая
терапия на
фоне Онкофага
Другая
противоопухолевая
терапия без
Онкофага
в
ы
ж
и
в
а
е
м
ос
ть
6
Задачи исследования
Оценка безрецидивной выживаемости
Оценка общей выживаемости
Получение данных о безопасности лечения Онкофагом
Москва, 4 октября 2007г.
7
Анализ популяции больных
Рандомизировано
Выбыли из
исследования
Наблюдение
367 чел.
728 чел.
Полная
анализируемая
выборка
наблюдение304
чел.
Наблюдение
63 чел.
Онкофаг
300 чел.
Онкофаг 361
чел.
Онкофаг 61
чел.
Москва, 4 октября 2007г.
8
Анализ популяции больных
Онкофаг
Наблюдение
n = 300
n = 304
Средний возраст, годы
58.2
59.7
Пол, мужчины:женщины
189:111
183:121
Европеоидная раса
286
286
Латиноамериканцы
6
9
Афроамериканцы
0
3
Другие расы
8
6
n (%)
n (%)
0
231 (77.0)
238 (78.3)
1
69 (23.0)
66 (21.7)
Статус по ECOG
Москва, 4 октября 2007г.
9
Распределение больных по стадиям заболевания
Количество больных (%)
Онкофаг
n = 300
Наблюдение
n = 304
I
8 (2.7)
5 (1.6)
II
III
117 (39.0)
163 (54.3)
110 (36.2)
181 (59.5)
IV
12 (4.0)
8 (2.6)
Состояние лимфатических узлов
NX or N0
N+
279 (93.0)
21 (7.0)
290 (95.4)
14 (4.6)
Степень злокачественности (G)
Низкая (1 или 2)
Высокая (3 или 4)
92 (30.7)
208 (69.3)
94 (30.9)
210 (69.1)
Стадии по AJCC
Москва, 4 октября 2007г.
10
Распределение больных по группам прогрессирования
Промежуточный риск (по ECOG)
(5-летняя безрецидивная выживаемость
61,8 % )
362 чел. (60% )
Высокий риск (по ECOG)
(5-летняя безрецидивная
выживаемость 41,9%)
242 чел. (40%)
Всего 604 чел.
Москва, 4 октября 2007г.
11
Введение Онкофага®
Онкофаг
количество инъекций, (%)
Количество инъекций (доза 25 µг, 0.4 мл)
Среднее (SD)
17.0 (17.31)
Медиана
13.0
Минимальное- максимальное
0 - 109
Длительность терапии Онкофагом (дни)
Средняя (SD)
214.7 (244.93)
Медиана
148.0
Минимальная – максимальная
0 - 1504
Москва, 4 октября 2007г.
12
Безрецидивная выживаемость
Antigenics Inc.
Protocol C-100-12
выживаемость
(на ноябрь 2005 г.)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Page 1 of 1
Figure 2.28.3.3
Recurrence-Free Survival
Clinical Event Committee Assessment
Modified ITT
P value = .502
HR = 0.922
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600
Time to Recurrence
or Death During
Evaluation
(days)
Время до появления
рецидива
илиTumor
смерти
пациента
(дни)
Рандомизированная
группа :
Randomized Group:
HSPPC-96 (n =361)
Наблюдение
Observation
(n =367)
Censored (HSPPC-96)
Censored (Observation)
Москва, 4 октября 2007г.
13
Protocol C-100-12
выживаемость
Figure New Pathological Assesment
Безрецидивная выживаемость
у больных
Recurrence-Free
Survival I и
(на ноябрь 2005 г.)
Clinical Event Committee Assessment
FAS
AJCC=1 or 2 included in the analysis
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
II стадией по AJCC
P value = .056
HR = 0.576
95% CI (0.324, 1.023)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600
Время доTime
появления
рецидива
или смерти
пациента
to Recurrence
or Death During
Tumor Evaluation
(days)(дни)
Randomized Group:
Рандомизированная
группа :
HSPPC-96 (n =125)
Наблюдение
Censored (HSPPC-96)
Censored (Observation)
Москва, 4 октября 2007г.
Observation (n =115)
14
выживаемость
Figure 2.5.1
Survival
Безрецидивная выживаемость уRecurrence-Free
больных со
стадией III и IV по AJCC
(на ноябрь 2005 г.)
Clinical Event Committee Assessment
FAS
AJCC=III/IV included in the analysis
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
P value = .686
HR = 1.083
95% CI (0.735, 1.595)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600
Время доTime
появления
рецидива
или смерти
пациента
to Recurrence
or Death During
Tumor Evaluation
(days)(дни)
Randomized группа
Group::
Рандомизированная
HSPPC-96 (n =175)
Наблюдение
Censored (HSPPC-96)
Censored (Observation)
Москва, 4 октября 2007г.
Observation (n =189)
15
Antigenics Inc.
Protocol
C-100-12
Безрецидивная
Page 1 of 1
выживаемость у больных категории промежуточного риска
рецидивирования (на ноябрьFigure
2005)New Pathological Assesment
выживаемость
Recurrence-Free Survival
Clinical Event Committee Assessment
FAS
AJCC=1 or 2 and AJCC=3 (T1,T2,T3a with Grade 1 or 2 only) included in the analysis
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
P value = 0.026
HR = 0.589
95% CI = 0.367, 0.944
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600
ВремяTime
до to
появления
или
смерти
пациента
Recurrence orрецидива
Death During
Tumor
Evaluation
(days) (дни)
Рандомизированная
Randomized группа
Group::
HSPPC-96 (n =183)
Censored (HSPPC-96)
Observation
Наблюдение
(n =178)
Censored (Observation)
*P-value =0.009 (one sided Log-rank test stratified by histological grade, regional lymph nodal status, and performance status at baseline)
Москва, 4 октября 2007г.
16
Antigenics Inc.
Безрецидивная
Protocol
C-100-12 Final
Page 1 of 1
выживаемость у больных категории промежуточного риска
Figure 2.4.1
рецидивирования (на март 2007)
выживаемость
Recurrence-Free Survival
Investigator Assesment
FAS
Intermediate Risk
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
P value = .004
HR = 0.521
95% CI = 0.333, 0.815
0
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100
Time to Recurrence or Death During Tumor Evaluation (days)
Время до появления рецидива или смерти пациента (дни)
Randomized группа
Group::
Рандомизированная
HSPPC-96 (n =184)
Observation
Наблюдение (n =178)
Censored (HSPPC-96)
Censored (Observation)
Москва, 4 октября 2007г.
17
выживаемость
Figure 2.4.1
Survival
Общая выживаемость у пациентов Overall
промежуточного
риска рецидивирования
(на март 2007)
FAS
Intermediate Risk
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
P value = .126
HR = 0.608
95% CI = 0.320, 1.156
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 2200
Время до смертиTime
пациента
to (Death)(дни)
(days)
Рандомизированная
Randomized группа
Group: :
HSPPC-96 (n =184)
Censored (HSPPC-96)
Москва, 4 октября 2007г.
Наблюдение
Observation
(n =178)
Censored (Observation)
18
Количество рецидивов и летальных исходов
Промежуточный риск
Онкофаг
Наблюдение
HR (95% Cl)
P-value
N (184)
N (178)
на ноябрь 2005 г.
19 (10.4 %)
35 (19.7 %)
0.553 (0.316,
0.968)
0.036
на март 2007 г.
30 (16.3 %)
55 (30.9 %)
0.521 (0.333,
0.815)
0.004
на январь 2006 г.
14 (7.7 %)
12 (6.7 %)
1.171 (0.541,
2.536)
0.688
на март 2007 г.
15 (8.2 %)
25 (14.0 %)
0.608 (0.320,
1.156)
0.126
Рецидивирование
Количество
летальных исходов
Москва, 4 октября 2007г.
19
Преимущества лечения ОНКОФАГОМ
С ОНКОФАГОМ
БЕЗ ОНКОФАГА
Без рецидива
С рецидивом
Москва, 4 октября 2007г.
20
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при
лечении Онкофагом (≥5% больных)
Побочный эффект
Эритема в месте инъекции
Отек в месте инъекции
Головная боль
Боль в спине
Утомляемость
Ринофарингит
Артралгия
Астения
Гипертензия
Инфекция мочевыводящих путей
ОРЗ
Реакции в области послеоперационного рубца
Диарея
Тошнота
Лихорадка
Запоры
Головокружение
Москва, 4 октября 2007г.
Онкофаг
n = 318
n (%)
158 (49.7)
153 (48.1)
38 (11.9)
37 (11.6)
33 (10.4)
28 (8.8)
27 (8.5)
18 (5.7)
20 (6.3)
22 (6.9)
17 (5.3)
23 (7.2)
18 (5.7)
20 (6.3)
16 (5.0)
16 (5.0)
16 (5.0)
Наблюдение
n = 359
n (%)
0
0
9 (2.5)
16 (4.5)
12 (3.3)
5 (1.4)
17 (4.7)
6 (1.7)
7 (1.9)
16 (4.5)
17 (4.7)
10 (2.8)
5 (1.4)
6 (1.7)
3 (0.8)
5 (1.4)
6 (1.7)
21
Выводы
Безрецидивная выживаемость :
- достоверно выше у пациентов в стадии I и II (AJCC), получавших
Онкофаг, по сравнению с группой наблюдения
- достоверно выше у пациентов с промежуточным риском
рецидивирования (ECOG), получавших Онкофаг, по сравнению с
контрольной группой
Общая выживаемость:
- отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни у больных,
получавщих Онкофаг, однако требуется дальнейшее наблюдение
Препарат Онкофаг безопасен в применении
Москва, 4 октября 2007г.
22
Заключение
Онкофаг открывает перспективу
адъювантной терапии у больных почечно-
клеточным раком с промежуточным
риском прогрессирования
Москва, 4 октября 2007г.
23