Цели антиретровирусной терапии

Антиретровирусная терапия
Цель занятия:
Изучить основы АРТ, основные классы антиретровирусных
препаратов и комбинации АРТ
Задачи
усвоив материалы занятия, Вы будете знать:
• цели АРТ
• механизм действия основных классов АРВ препаратов
• основные классы АРВ препаратов и их комбинации
Цель антиретровирусной терапии
Снижение вирусной нагрузки
• до неопределяемого уровня на максимальный срок (годы)
• предотвратить прогрессию ВИЧ-инфекции
• предотвратить развитие резистентности ВИЧ
Восстановление иммунитета
• восстановление количества и функции CD4
• предотвратить оппортунистические инфекции
• предотвратить прогрессию ВИЧ-инфекции
Лечебное воздействие
• Снижение заболеваемости и смертности, связанной с ВИЧ
Улучшить качество жизни
Снизить передачу ВИЧ другим лицам
Жизненный цикл ВИЧ и мишени для препаратов
The HIV Life Cycle; Merck & Co 2006
Антиретровирусные препараты
НИОТ
ННИОТ
ИП
ИФ
Ламивудин (3TC)
Лопинавир
(LPV/r)Фосампренави
ИФ
р (FPV)
Энфувиртид (ENF)
Дарунавир (DRV)
Диданозин (ddI)
Атазанавир (ATV)
Зидовудин (AZT)
Ставудин (d4T)
Абакавир (ABC)
Эмтрицитабин (FTC)
НтИОТ
Ифавиренц (EFV)
Невирапин (NVP)
Типранавир (TPV)
Нелфинавир (NFV)
Саквинавир (SQV)
Индинавир (IDV)
CCR5
Маравирок
ИИ
Ритонавир (RTV)
Тенофовир (TDF)
Ралтегравир
Лицензированные антиретровирусные
препараты
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы
обратной транскриптазы (НИОТ и НтИОТ)
• аналоги нуклеозидов (“подложный стройматериал”)
• нуждаются в активации внутри клеток
• применяются в комбинации: обычно 2 НИОТ, в особых
ситуациях 3 НИОТ
• могут конкурировать между собой за субстрат, если являются
аналогами одного нуклеозида, например, AZT и d4T – аналоги
тимидина, 3TC и FTC – аналоги цитозина, поэтому нельзя
сочетать AZT + d4T и 3TC + FTC
• одобрено 8 препаратов: AZT, d4T, ddI, ABC, ddC, 3TC, FTC,
TDF, из них ddC не применяется в современных схемах
• в Украине зарегистрированы: зидовудин, ставудин, диданозин,
абакавир, ламивудин, тенофовир, комбинации: AZT/3TC,
TDF/FTC, ABC/AZT/3TC, ABC/3TC
Ненуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы (ННИОТ)
•
неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
•
не требуют активации внутри клеток
•
не комбинируются между собой, т.е. с другим ННИОТ
•
применяются в комбинации с НИОТ: обычно 1 ННИОТ+2 НИОТ
•
в настоящее время одобрено 4 препарата: NVP, EFV, DLV,
ETV, из них DLV не применяется в современных схемах
•
новый препарат: ETV (этравирин), не для терапии I ряда
•
в Украине зарегистрированы: эфавиренз (ифавиренц),
невирапин, этравирин
Ингибиторы протеазы (ИП)
•
механизм действия: ингибирование протеазы ВИЧ
•
в настоящее время одобрено 10 препаратов: SQV, RTV, IDV,
NFV, APV, LPV/rtv, ATV, FPV, TPV, DRV
•
в современных схемах RTV не применяется в терапевтической
дозе
•
в современных схемах ИП обязательно применяются вместе
с ритонавиром в качестве усилителя («бустера»), в малой дозе,
обычно 100 мг х 2 раза в сутки
•
NFV – исключение, не бустируется rtv, SQV с бустером
применяется в твердых (не в мягких) желатиновых капсулах,
NFV выводится из схем лечения в Украине
•
применяются в комбинации с НИОТ: обычно 1 ИП+2 НИОТ
•
в Украине зарегистрированы: лопинавир/ритонавир, ритонавир,
дарунавир 300 мг, дарунавир 400 мг, фосампренавир.
Прикрепление (Attachment)
The HIV Life Cycle; Merck & Co 2006
Что такое ко-рецепторы?
VQ YDM
SS
PI DI NYYT
S
Y
E
LNNCS
P
QY QFW
C
Q
K
I
YS
FG
S
P
K
N
D
F
F
S
V
N E
QW GN HF G E
K
N
F
A
TS L K
Q
Q
R
Q
A
MS H Q
IA
F
L
T
D
A
C
C
A
Y
S
T
L
Q
T
Q
RL
Y
R
K
N
AM
L
PPL HA
T
I
L
YSL FPW GL
T IF
I LV
I VL
L V
TQ
L
G
G
I
LE
VFL TLV FIY LSP VLL YPN T
FGI FFL FFG FVA LLP WFA M
TG
H
CI
VGF DSL GIS VVA MVV FYL C
MLN ALI FIF TIW CYI IMV N
PI
ILV LLN LLI STV GIS TFI I
YA
F
LII
Y I T
L L I EVG
V
N
I D
K R
VG
T
VA FK YLLVF
C
D YR
F L
K
T L
F
T L
R RN
RL SM
V R
H FRKAIHKQ
K
A
R
T CR
V
C
NE KK K
VH
R
Acidic
AVFA LKA
CC SIFQQEA
P
E
SRTY
Bas ic
VSSAR
GT
EQ
CCR5 = CXCR4
EISVG L
CCR5
- NH2
• Два вида: CCR5 and CXCR4
– Оба являются хемокиновыми
рецепторами
31-
-89
-57
• Большинство используют только
CCR5: R5 вирусы часто на
67-
277-
102-
-168
-125
146-
-197
219-
-258
-235
303-
- COOH
352
ранних стадиях
• Многие могут использовать оба:
R5/X4 (D/M) вирусы
Y I SI
S T
G E M - NH2
D
N
Y
YD S MK
T
D
E
G
E
E M G S
IK Q GC
P
I
E
F C
D L W
ER
E
N
F
E
P
V
F
L
N
E
W Y G
Y
V
N
F
L
N
A
N
V
D A
A
I
T
F R D
E
F
N
V
V
L D R
Q
F
S
F
N
H
A
C C Y V
F
S
K
K -282
I
Q -202
39- I
D -97 110- K
D -262
N -176
F
W
P L
A
A
H
I
I
FA
T
V
I
S
I S
F
V H
Y I
F I
V M
G I
T
FPW
I
S
G
I
A G
D
I I
T L
T Y
I P
I L
Y Y
L
F
I
V
T
L
P
F A
T L
V
L N
L L
G P
W L
F
F
G
L
Y
L
I
C
C H
V I
D L
S S
P A
I V
F A
C
G
A
V
L
F
N
L
I
S V
G N
I L
V W
C S
L A
P
L
L
L
G
Y
I
L I
I V
L H
F A
Y V
I C
I L
Y
L
R
I
V
I
V
F A
M V
Y
S
I
T T
L
L
V
G
A G
Y -65 75- K
154- K
224- S
K -239 308D -133
K
E
R
Q
K
L
A Q H
D
F
A
A
S
Y
Cytoplasmic K
L
A
T
K
T
L
L S
L
K
K
M
T
L R S
L H
A
R
S G R S V S
K
I
K
LS
SK
Q
G
H
R
K
VH
KR
G
P
AT N S Q R
I
G
K
L S
G
H
S
S S S ES
F
ET VS
= Predicted G-protein binding domains
S
H
S S -352
CXCR-4
CXCR4
*
*
*
• Некоторые используют только
CXCR4: X4 вирусы часто на
поздних стадиях
Ser/Thr
rich
Тест на тропизм ВИЧ
R5
D/M
X4
Вирус использует CCR5 для
проникновения в CD4
Активность CCR5 антагонистов
1. Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217. 2.
Reeves J, et al. CROI 2008. Abstract 869.
CCR5 - ко-рецептора антагонисты
•
новый класс АРВ препаратов
•
механизм действия: соединяется с хемокиновыми корецепторами CCR5, приводя их в состояние, когда те не могут
соединиться с gp120 ВИЧ, предотвращается внедрение ВИЧ в
клетку
не применяются в схемах первого ряда
•
•
в настоящее время одобрен 1 препарат (допущен FDA в
августе 2007) : Маровирок (MVC). На этапе клинических
испытаний Викривирок
•
MVC не требует бустирования rtv, викривирок бустируется rtv
•
показаны для лечения «многолеченных» пациентов с:
–
–
–
–
CCR5-тропным вирусом только HIV-1
Активной репликацией
Вирусом, резистентным к другим препаратам
Дозировка MVC : 300 mg 2 раза в день, в зависимости от других
АРВ
Повышение превалирования X4- или
R5/X4-вируса при низком CD4
• CCR5
• CXCR4
– На прогрессирующей
стадии проявляется X4- или
вирус двойной тропности
– Ассоциируется с более
быстрой клинической и
иммунологической
прогрессией
• Может ли подавление CCR5
выбрать более вирулентный X4вирус?
100
Превалирование X4 или R5/X4 (%)
– Пациенты на ранней стадии
ВИЧ имеют тенденцию к R5вирусу
80
60
41.9%
40.0%
51-100
< 50
40
20
16.0%
16.0%
14.8%
201-300
101-200
0
> 300
CD4 (клеток/мкл)
n=
248
104
81
31
50
Moyle G, et al. ICAAC 2004. Abstract 1135.
Фермент интеграза ВИЧ
• Вирусный фермент, необходимый для репликации
ВИЧ-1 и ВИЧ-2
• Интеграция в жизненном цикле ВИЧ:
– Следует за обратной транскрипцией
– Инкорпорация или «интеграция» провирусной ДНК в
ДНК хозяина
– Необходимый шаг перед «передачей» генетической
информации с интегрированной вирусной ДНК на иРНК (или т-РНК)
Ингибиторы интегразы (ИИ)
•
новый класс АРВ препаратов
•
механизм действия: ингибируют интегразу ВИЧ, препятствуют
инкорпорации или «интеграции» провирусной ДНК в ДНК
хозяина
не применяются в схемах первого ряда
•
•
в настоящее время одобрен 1 препарат: Ралтегравир (RAL). На
этапе клинических испытаний Эльвитегравир
•
RAL не требует бустирования rtv, эльвитегравир бустируется rtv
•
показаны для лечения «многолеченных» пациентов с:
– ВИЧ-1 и ВИЧ-2
– Активной репликацией
– Вирусом, резистентным к другим препаратам
– Дозировка RAL : 400 mg 2 раза в сутки
• В Украине зарегистририрован ралтегравир
Цели антиретровирусной терапии
• Вирусологическая: максимальное подавление репликации
ВИЧ ( ВН) в организме
• Иммунологическая: защита и восстановление иммунной
системы, которая препятствует клиническому
прогрессированию болезни
• Клиническая: снижение заболеваемости
оппортунистическими инфекциями
• Эпидемиологическая: снижение частоты передачи ВИЧ
• Социальная: сохранение и улучшение качества жизни,
снижение смертности, увеличение продолжительности жизни
Максимальное подавление репликации ВИЧ
(ВН)
• снижение ВН - лучший показатель эффективности АРТ:
– на 1-2 log10 через 4 недели АРТ
– < 500 копий/мл через 8-16 недель
– < 50 копий/мл через 24-48 недель
• прекращается прогрессия ВИЧ-инфекции
• максимальное подавление репликации ВИЧ
– снижается число мутаций
– предотвращается развитие лекарственной устойчивости
http://www.hopkins-aids.org
Факторы, повышающие ВН
• смена доминирующего штамма ВИЧ CCR5-тропного на
CXCR4-тропный :
• прогрессия ВИЧ-инфекции
• неудача АРТ
– недостаточная противовирусная активность АРВ препаратов
– недостаточная концентрация АРВ препаратов в организме
– несоблюдение режима лечения
– лекарственная резистентность ВИЧ
– суперинфекция ВИЧ
http://www.hopkins-aids.org
Иммунологическая цель АРТ
• защита и восстановление иммунной системы, которая
препятствует клиническому прогрессированию болезни
• количество CD4 - лучший прогностический показатель
клинической прогрессии ВИЧ-инфекции: риска развития
состояний и заболеваний, включенных в диагностические
критерии СПИДа
– обычно ежегодный прирост количества лимфоцитов CD4
составляет около 100 мкл-1 в год
– одновременно снижается заболеваемость ОИ
– отпадает необходимость медикаментозной профилактики
ОИ
http://www.hopkins-aids.org
Снижение заболеваемости ОИ с появлением
ВААРТ
Palella et al, N Engl J Med 2000
Цели антиретровирусной терапии
• Эпидемиологическая: снижение частоты передачи ВИЧ
– вероятность передачи ВИЧ при практически любом виде
контакта находится в прямой зависимости от уровня
вирусной нагрузки (N Engl J Med 2000; 342:921; J Acquir
Immune Defic Syndr 1996; 12:427; J Acquir Immune Defic
Syndr 1998; 17:42; J Acquir Immune Defic Syndr 1999;
21:120; J Infect Dis 2002; 185:428; Lancet 2001; 357:1149;
AIDS 2001; 15:621; Clin Infect Dis 2002; 34:391;J Infect Dis
2005; 191:1 403; AIDS 2006; 20:895).
– внимание! ВААРТ не предотвращает полностью риск
передачи ВИЧ
http://www.hopkins-aids.org
Цели антиретровирусной терапии
• Социальная: сохранение и улучшение качества жизни,
снижение смертности, увеличение продолжительности жизни
– Снижение вирусной нагрузки целесообразно, так как
инфекция без лечения неизбежно прогрессирует и
приводит к смерти
– Трудности лечения:
• Возможны опасные побочные эффекты (лактацидоз,
панкреатит и др.)
• Пациент должен строго соблюдать схему лечения –
принимать не менее 95% предписанных доз
• Лечение стоит дорого
Клинические эффекты ВААРТ
35
100
смерть
СПИД
30
80
АРТ
Частота, %
25
60
20
15
40
10
20
5
0
0
9/94-
3/95-
9/95-
3/96-
9/96-
3/97-
9/97-
3/98-
9/98-
3/99-
3/95
9/95
3/96
9/96
3/97
9/97
3/98
9/98
3/99
9/99
Период
>9/99
Снижение смертности с
появлением ВААРТ
Palella et al, N Engl J Med 2000
Маркеры неудачи схемы АРТ
Маркер
Время от начала
АРТ
Показатель
Вирусологическая
неудача
Иммунологическая
неудача
ВН
уровень CD4
Инфекция
(ассоциированная с
ВИЧ)
24 недели
48 недель
48 недель
> 50 копий/мл
Увеличение менее
чем на 50
клеток/мкл
Оппортунистическая
инфекция
(необходимо
исключить СВИС)
Клиническая неудача
Эволюция ВААРТ
ВААРТ =
1 НИОТ
+
1 НИОТ
+
ВААРТ =
1 НИОТ
+
1 НИОТ
+
ИП или ННИОТ
ВААРТ =
1 НИОТ
+
3TC/FTC
+
ИП или ННИОТ
ВААРТ =
ZDV/3TC, TDF/FTC, ABC/3TC
1 АРВ
+ ИП/rtv или ННИОТ