Изменения кожи как следствие:

Изменения кожи как следствие:
 эпидермальной гиперплазии
 преждевременного созревания кератиноцитов
 паракератоза
 увеличения инфильтрации лейкоцитами
N Eng J Med.. 2009; 361: 496-509
.
DLQI (Dermatology Life
Quality Index)
Баллы:
0-1 балл – Нормальное качество жизни
2-5 баллов – слегка сниженное качество жизни
6-10 баллов - умеренно сниженное качество
жизни
11-20 баллов – сильно сниженное качество
жизни
21-30 баллов – очень сильно сниженное
качество жизни
Шкала:
Очень сильно – 3 балла.
Очень – 2 балла.
Немного – 1 балл.
Вообще нет – 0 баллов.
У пациентов с псориазом увеличен риск:
 Сердечно-сосудистых событий
 Артрита
 Сахарного диабета второго типа
 Метаболического синдрома
 Депрессии
Curr. Opin. Rheumatol. 20, 416–422
JAMA 296, 1735–1741
Eur. Heart J. 31, 1000–1006
Clin. Exp. Dermatol. 26, 314–320
Arch. Dermatol. Res. 304, 119–125
Arch. Dermatol. 147,1031–1039
Схема общего в процессе
развития псориаза и
артериосклероза
Антигенпрезентирующие клетки (АРС) в
лимфатических узлах стимулируют созревание
из лимфоцитов T лейкоцитов LAF-1+ (functionassociated antigen-1). Т-активированные клетки
мигрируют в сосуды и прилипают к эндотелию (и
макрофаги в случае артериосклероза). В
результате экстравазации происходит
взаимодействие между LFA-1 молекулой адгезии
(ICAM-1), CD2 и LFA-3 с дендритными клетками
макрофагами и кератиноцитами при псориазе и
гладкомышечными клетками в артериосклеорозе.
Повторная активация Т-клеток и макрофагов
вызывает разделение хемокинов и цитокинов,
которые способствуют развитию
воспалительного ответа и возникновению
псориатической бляшки или
атеросклеротической бляшки.
Int J Med Sci. 2010; 7(5): 284–289.
J Nutr Metab. 2012;2012:965385.
Этиология и патогенез псориаза
1. генетический фон
Полигенная болезнь
ТИП I ПСОРИАЗА
Взаимодействие
антигенов
HLA-Cw6
HLA-Cw2
HLA-B57, DR7, HLA-Cw7, HLA-
(слабая связь с антигенами
B13, HLA-B39
гистосовместимости)
Начало до 40 лет
Обширные, каплевидные
Клиническая
картина
ТИП I ПСОРИАЗА
изменения
Семейная история
положительная
начало после 40 лет
Частое вовлечение суставов и
ногтей
Семейная история отрицательная
Arch. Dermatol. Res 1998; 290:463-476; J. Invest. Dermatol 2009; 827-833
Основные варианты генов и локусов с независимой репликацией при псориазе
Локус хромосомы РасположениеPSORS1
6p21.3
PSORS2
17q24-q25
PSORS3
4q34
PSORS4
1q21
PSORS5
3q21
PSORS6
19p13
PSORS7
1p35-p34
PSORS8
PSORS9
16q12-q13
4q31
IL12B/IL23p40
5q
IL23receptor
1p
TNFα (TNFA1P3)
N Eng J Med.. 2009; 361: 496-509; Indian J Dermatol. 2009 ; 54: 7–12; Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 11–19; Arch Dermatol. 2009; 145: 462–464
.
Модель патогенеза псориаза включая генетические и иммунологические
факторы
Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 1213–1226;
Этиология и патогенез псориаза
2. Иммунологические факторы
Дерегулирование медиаторов воспаления и
противовоспаления
Возникновение и обострение: стресс, лекарства,
инфекции, травмы
Лимфоциты T CD4+ в основном в дерме
Лимфоциты T CD8+ встречаются
в основном
Post Dermatol
Alergol 2008; 25:20-33;в
Ann Rheum Dis 2005; 64:ii30-36.
эпидермисе
Типы клеток и медиаторов, вовлеченные в
патогенез псориаза
Цитокины
Хемокины
Адипокины
Адгезины
Лейкоциты
Другие клетки
Другие
медиаторы
IL-2, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IFN-α, IFN-γ,
Oncostatin M, TNF-α, TGF-β, VEGF
Fractalkine, GRO-α, IP-10, IL-8, MCP-1, MIG
Resistin, Leptin, PAI-1
CD80,CD28, CD40/CD40L, ICAM/LFA-1, OX40X3X40L, CD134/CD134L,
VCAM-1/VLA4
Th1/TTh17 upregulation, Treg misregulation, CD4, CD8, CLA+T cell,
CD103+T cell, NK cell, NK T cell, Myeloid dendritic cell, plasmacytoid
dendritic cell, Monocytes/macrophages, Mas cell, Neutrophils
Keratinocytes, Endothelial cells
LL-37, CRP, Endothelin-1, iNOS, HSP60, HSP65, HSP70, MMP-2, MMP9, S100A7, S100A8/A9, TLR2, TLR4, TLR9, EDA-Fibronectin
Golden JB: IL-17 in psoriasis: Implications for therapy and cardiovascular co-morbidities. Cytokine. 2013;
Иммунные типы клеток и связи между ними в развитии воспалительного
ответа при псориазе
Зеленая точка представляет собой цитокин профиля Th1: IFNγ i TNFα. Синий цитокин означает цитокин,
продуцируемый во время регулировки IL-17 w tym IL17A, IL17F i IL22. Красный цвет означает другие
Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13.
воспалительные медиаторы, такие как IL-2 i IL-6
Лимфоидные дендритные клетки (PDC) производят TNF, который
взаимодействуя с кератиноцитами и миелоидными дендритными клетками
стимулирует провоспалительные процессы.
Активированные дендритные клетки (DDC) производят провоспалительные
N Eng J Med. 2009; 361: 496-509; Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13;
Роль клеток CD4 при псориазе
При псориазе доминируют цитокины Th1 профиля и цитокины связанные с активацией IL-17. Они
воздействуют на пролиферацию и индуцируют так называемый «порочный круг» воспаления». IL-23
производит псориатические кератиноциты и клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги и играет
ключевую роль в регуляции экспрессии IL-17. Низкий уровень противовоспалительных
цитокинов,
Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 2–13.
Роль Th1 в патогенезе псориаза
Th0
IL-12, IL-18, IFN-γ,
TNF-α
Th1
TNF a
IFN-γ
IL-2
Vasodilation
Neutrophil influx
T cell influx
Neovascularization
Keratinocyte and endothelial cell activation
N Eng J Med. 2005; 352:1899-1912; Lowes MA, et al. Dermatol Clin. 2004; 22:349-69, vii; .
Роль Th17 в патогенезе псориаза
Th0
IL-23, IL-6, IL-1,
TGF-β
Th17
IL-17A
IL-17F
IL-22
TNF a
Monocyte and neutrophil recruitment
Neovascularization
Vasodilatation
T cell influx
Keratinocyte hyperplasia
Aggarwal S, Gurney AL. J Leukoc Biol. 2002; 71(1):1-8.
Место биопрепаратов в
иммунопатологии псориаза
Биологические препараты
 Новая стратегия лечения, разработанная в ответ на
снижение общего эффекта лечения псориаза.
 Белки являются рекомбинантной ДНК. Введение
подкожными инъекциями или внутривенными
инфузиями.
 С точки зрения структуры и происхождения, эти
препараты могут быть:

-химерными антителами («-ximab '): инфликсимаб

-гуманизированными антителами ("-zumab») или
человеческими антителами ("-umab"): адалимумаба
Ustekinumab,

фузионными белками (“-cept”): Alefacept, этанерцепт.
Биологические препараты

3 главные стратегии действия:
 уничтожение аномальных лимфоцитов Т (alefacept),
 блокирование прохождения клеток кожи к воспаленным ключевым, например, путем
ингибирования адгезии молекул, таких как селектин или некоторых интегринов
 блокирование прохождения лимфоцитов к воспаленной коже, например, путем
ингибирования адгезии молекул, таких как селектин или некоторые интегрины

Биологические препараты ослабляют иммунную реакцию: они не должны быть использованы
в процессе серьезных инфекций (таких как туберкулез, сепсис) и в сочетании с живыми
вакцинами.
Figure 1. Essential cells and molecules in the pathogenesis of psoriasis lesions.
The interleukin (IL)-23–IL-17 axis is well understood in psoriasis.
Inflammatory myeloid dendritic cells (DCs) become activated to produce IL-23. This drives production of IL-17A
and IL-17F from αβγβ T cells (T17) and IL-22 by subsets of CD4+ (Th22) and CD8+ (Tc22) cells, whereas IL-12
drives production of IFNγ. There is synergy (S) between IL-17 and tumor necrosis factor (TNF)a, as well as
between IL-17 and IL-22.
Trends in Immunology April 2013, Vol. 34, No. 4 ; Nat. Immunol. 10, 427–436
.
Биологическая терапия псориаза
 антагонисты TNFa :
 Inflixymab (Remicade®)
 Etanercept (Enbrel®)
 Adalimumab (Humira®)
 антагониста IL-12/IL-23:
 Ustekinumab (Stelara®)
 антагониста IL-17:
 Ixekizumab
 Secukinumab
 Brodalumab
TNF-α
Изготовлен:
 Активированными дендритными клетками
 Макрофагами
 Кератиноцитами
 Активированными Т-клетками
 Тучными клетками
Wolska, Langner: Łuszczyca. Czelej, Lublin 2006: 10-15.
 Значительное увеличение концентрации во всем
эпидермисе и сыворотке пациентов (Clin Exp Immunol
1993, 94:354-362)
 Экспрессия в здоровой коже минимальна и
ограничивается базальным слоем эпителия и потовыми
TNFa влияет на клетки
трансмембранных рецепторов
 ТИП 1 (TNF-RI) / (p55)
 Экспрессия в клеточной мембране кератиноцитов, дендритных
клетках, клетках рогового слоя
 ТИП 2 (TNF-RII) / (p75)
 Экспрессия в периваскулярных воспалительных клетках и
клетках эндотелия
Антагонисты TNF-α
ЛС
INFLIXYMAB
Структура
Действие
моноклональное, химерические
(мышь 25%- человек 75%) антитело
класа IgG
Связывается с TNFa
(растворенным в плазме и
связанным с клеточными
рецепторами)
ADALIMUMAB Человеческие антитело класа IgG
Связывается с TNFa
ETANERCEPT
Делает невозможным
соединение с ее
поверхностным рецептором
TNF;
Апоптоз дендритных клеток
эпидермиса3
Человеческий фузионный белок,
состоящий из домена человеческого
TNF-рецептора II присоединенного к
внеклеточному Fc-часть
человеческого IgG1
1. Dermatol Ther 2004; Infliximab;17:409-426
2. Drugs 2006; adalimumab in psoriatic arthritis;66:1487-1496
3. Drugs 2006;66:1487-1496; J Am Acad Dermatol 2006;55:590-597
Антагонисты TNF-α
Tumor necrosis factor alpha signaling.
Infliximab is a mouse/human chimeric monoclonal anti-TNFantibody of IgG1 isotype.
Adalimumab is fully human IgG1 monoclonal anti-TNF antibodies. Etanercept is a
fusion protein of TNFR2 (p75) and the Fc region of human IgG1.
Neuro Toxicol 2009;497-521
Антагонисты TNF-α
Trends in Immunology April 2013, Vol. 34, No. 4 ; Nat. Immunol. 10, 427–436
.
Антагониста IL-12/IL-23
ЛС
USTEKINUMAB
Структура
Человеческое моноклональное
антитело IgG1
Действие
Подавляет активность
человеческого IL-12 и IL-23
путем связывания с p40
субъединицами белков
обоих цитокинов
N Eng J Med. 2007; 356:580-592
IL-12 / IL-23
IL – 12
продукция
Активированные клетки
Дендритные клетки
Lengerhansa
Макрофаги
Дендритные клетки
Кератиноциты
Кератиноциты
Тучные клетки
Макрофаги
• Вызывает Th1
• Дифференциация CD8
действие
IL – 23
+ цитотоксических
лимфоцитов
• Активация НК-клеток
Индуцирует создание
клеток Th17
стимулирует Т-клеток к
продукции IL-17
Z.Adamski, J.Kursa-Orłowska, M.Orłowski; Leczenie biologiczne w dermatologii, gastroenterologii i reumatologii. Termedia 2010
.
Антагонисты IL-12 / IL-23
Cytokine 61 (2013);704-712
Антагонисты IL-17
ЛС
IXEKIZUMAB
SECUKINUMAB
BRODALUMAB
Структура
Действие
Человеческого
моноклонального
антитела класса IgG4
Тормозит IL-17A1
Человеческого
моноклонального
антитела класса IgG1
Человеческого
моноклонального
антитела класса IgG2
Тормозит IL-17A2
Связывается с человеческим
рецептором L-17A;
Блокирует активность
aktywność IL-17A, IL-17F, IL17E3
1. N Eng J Med. 2012; 366:1190-9
2. Br J Dermatol 2012 [Efficacy and safety od secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis]
3. J Invest Dermatol 2012; 132:2466-9
Антагонисты IL-17
Cytokine 61 (2013);704-712
Эффективность биологических
препаратов
Adalimumab –(REVEAL -1212 chorych, CHAMPION -271
пациент)
в 16 -недельном PASI 75 в исследовании REVAL достигло
70,9% леченных adalimumab и 6,5% принимающих плацебо.
PASI 100 соответственно 20% и 0,8%.
PASI 75 в 16 –недельном исследовании CHAMPION
подтверждено у 18,9% принимающих плацебо, 35,5% metotreksat и 79,6% - adalimumab, различия статистически
значимы (p<0,001). PASI 100 соответственно у 1,9%, 7,3% i
16,7% (p<0,01, p<0,05).
Skuteczność leków biologicznych
Imflixymab (SPIRIT – 249 chorych i EXPRESS 378 chorych)
 PASI 75 w 10 tygodniu leczenia w badaniu SPIRIT osiągnęło
71,7% chorych w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc., 87,9% w
grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. i 5,9% w grupie otrzymującej
placebo (p < 0,001).
 PASI 75 po 10 tygodniach w badaniu EXPRESS osiągnęło
80% pacjentów a PASI 90 57% natomiast w grupie
otrzymującej placebo wartości te wynosiły odpowiednio 3% i
1% (p <0,0001).
Skuteczność leków biologicznych
Etanercept (583 chorych, 591 chorych)
 Po 12 tygodniach leczenia PASI 75 osiągnięto u 34% chorych
przyjmujących 25mg etanerceptu dwa razy w tygodniu i 47%49% przyjmujących dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu. W
grupie przyjmującej placebo odsetek ten wynosił odpowiednio
3% - 4% (Br J Dermatol. 2005;152:1304–1312,
Lancet. 2006;367:29–35).
 W badaniach przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (w wieku
4-17 lat),którym podawano 0,8 mg/kg (maksymalnie do 50 mg
tygodniowo) etanerceptu odsetek pacjentów który uzyskał
PASI 75 był statystycznie istotnie wyższy w porównaniu do
grupy otrzymującej placebo (57% vs. 11%)(p<0,001) (Arch
Dermatol. 2007;143:719–726).
Skuteczność leków biologicznych
Ustekinumab (PHOENIX 1 - 766 chorych i PHOENIX 2 1230 chorych).
 PHOENIX 1 -PASI 75 w 12 tygodniu w grupie
otrzymującej ustekinumab (45 mg i 90 mg) był
statystycznie istotnie wyższy i wynosił odpowiednio:
67,1% i 66,4% w porównaniu 3,1% dla placebo
( p<0,0001).
 PHOENIX 2 - PASI 75 stwierdzono u 66,7% do 75,7 %
leczonych ustekinumabem w dawce 45 mg i 90 mg w
porównaniu z 3,7% w grupie otrzymującej placebo
( p <0,0001).
Случай 1
Мужчина,
pierwsze
лет 26
zmiany łuszczcowe z tendencją do erytrodermii w 18
roku życia
20 roku życia roku leczony preparatami miejscowymi,
fototerapią, fotochemoterapi, Neotigasonem (25mg-75mg/dobę)
oraz Metotreksat 12,5mg/tydzień do 25 mg/tydzień-bez poprawy
od

badanie dodatkowe:
morfologia z rozmazem, biochemia, lipidogram i badanie ogólne moczu - bez
odchyleń od stanu prawidłowego
OB – 22mm/h, CRP - 5,25mg/dl
badania obrazowe: Rtg klp oraz Usg jamy brzusznej bez odchyleń od stanu
prawidłowego
HBsAg oraz przeciwciała antyHCV – wynik ujemny
Quantiferon test – wynik negatywny
Лечение:
•Adalimumab: в начале подкожно 80 мг, 40 мг после первой недели с
последующими 40 мг каждые две недели.
•Местно: эмоленты
Эффективность оценивали используя (до лечения и после 8 недель)
• BSA (Body Surface Area)
• PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
• Польская версия опросника DLQI (Dermatology Life
Quality Index)
DLQI (Dermatology Life Quality Index)
До
начала лечения – 19
баллов
состояние
кожи
оказывало наибольшее
влияние на: работу, спорт
и секс
состояние
кожи
оказывало наименьшее
влияние на: социальную
жизнь, общение с семьей
и друзьями, смущение,
выбор одежды
неделя лечения – 6
баллов
Лечение оказало
наибольшее влияние на:
работу, спорт и секс
Самым большим
недостатком стала
необходимость частой
проверки (времени,
необходимого для лечения)
8
Случай 2
Женщина
лет 39
Первые симптомы псориаза - 13 лет
Начато
лечение с местными препаратами и фототерапей с
улучшениями, начиная с возраста 20 лет, местные
препараты, фототерапия и фотохимиотерапия,
циклоспорин, Neotigason – никакого эффекта

Дополнительные исследования:
CBC с дифференциалом, биохимия, липидный профиль, и анализ мочи
- никаких отклонений от нормы
OB – 30mm/h, CRP - 3,45mg/dl
Рентген и ультразвук органов брюшной полости- без отклонений от
нормы
HBsAg и антител antyHCV - отрицательны
Quantiferon тест - отрицательный
betaHCG - отрицательный
Лечение:
•Подкожный Ustekinumab 45 мг в неделю 0, 4, а затем
каждые 12 недель.
•Эффективная контрацепция
•местно: Эмоленты
Эффективность лечения оценивалось (до
начала и после 8 недель терапии)
• BSA (Body Surface Area)
• PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
• Польская версия опросника DLQI (Dermatology Life
Quality Index)
DLQI (Dermatology Life Quality Index)
До
начала лечения – 20
баллов
8
состояние
Наибольшее
кожи оказывало
наибольшее влияние на:
чувство неловкости,
общественную жизнь и
сексуальную жизнь
и выбор одежды
состояние кожи оказывало
наименьшее воздействие
на: контакт с семьей и
друзьями
неделя лечения – 8
баллов
положительное влияние
лечения на : выбор одежды
и социальную жизнь
Финансирование биологического
лечения в Польше
 Период VII 2010 – III 2011: финансирования не было, через
J40 – тяжелый псориаз. Положение № 51/2010/DSOZ
Президента НФЗ от 1.09.2010
 Период IV 2011 – настоящее время: финансирование
лечения z kat 1b 5.52.01.0001490 Zdrowia z dnia 20.10.2011
r.)
 Лекарственная программа „Лечение тяжелого псориаза”
(Положение № 1.09.2010 19/2013/DGL Президента НФЗ от
19.02.2013)
Финансирование биологического лечения
в Польше
 При лечении псориаза широко
распространены в Польше биологические
агенты:

ustekinumab, adalimumab, etanercept, infliksymab
 Государственное финансирование в Польше
ustekinumab
adalimumab
etanercept
Infliksymab
• Лекарственная программа "Лечение тяжелого псориаза"(Положение №
19/2013/DGL Президента от 19 февраля 2013)
• Пациенты с PASI> 18 и DLQI и BSA> 10 и отсутствием эффекта / развитием
осложнений после лечения, после двух общих методов лечения или
наличии противопоказаний для такой терапии
• Исключительно в больнице.
• Пациенты с PASI, DLQI и BSA > 10
42
Потеря производительности труда
 Исследования, проведенные в Великобритании,
показали, что 59,3% обследованных пациентов с
псориазом, потеряли в среднем 26 рабочих дней в связи
с болезнью. Потому что 180 не работает на 33,9%
пациентов не начало работать в связи с псориазом (Br J
Dermatol. 1995;132:236–244).
 Исследования, проведенные в Германии показали, что
средние косвенные расходы, связанные с потерей
производительности оцениваются в € 1310 в год, что
составляет 19,5% от общей стоимости лечения
псориаза (J Dtsch Dermatol Ges. 2007;5:209–218).
Производительность труда у больных псориазом
Исследования Kimball 2012 и Kimball 2011:
рост производительности труда у пациентов в начале лечения
адалимумабом на основании данных из рандомизированного
клинического исследования REVEAL пациентов с тяжелыми формами
псориаза: PASI> 12, BSA> 10, по крайней мере усиление болезни,
согласно индексу PGA.
опросник WPAI (ang. Work Productivity and Activity Impairment
Questionnaire):
текущий статус занятости,
процент времени, в течение которого работник был не в состоянии
работать по причине болезни (то есть больничный)
spadek produktywności w miejscu pracy (tzw. prezenteizm),
нарушения в выполнении повседневной деятельности вне рабочего
места (ang. total activity impairment, TAI),
общая потеря производительности (ang. total work productivity impairment,
TWPI).
Производительность труда у больных псориазом

Статистически значимое (р <0,01) повышение эффективности работы у
пациентов, к которым применялся каждый из четырех областей вопросника
WPAI,
 Статистически значимые различия в пользу адалимумаба по сравнению с
плацебо в трех из пяти оцениваемых аспектах.
źródło: Kimball 2012
45
Производительность труда у больных псориазом

Повышение производительности (TWPI) также относится к пациентам с
псориазом и дополнительными сопутствующими заболеваниями
źródło: Kimball 2011
46
Производительность труда у больных
псориазом
 На основании результатов (Kimball 2012) для TWPI изменение полной
потери производительности на работе после 16 –ти недель лечения
адалимумабом можно понимать как:
 примерно 60%-ное увеличение общей производительности,
связанное с улучшением здоровья пациентов.
 Проведенные оценки (Кимбаллом 2012) показывают, что сотрудник
работающий полный рабочий день (40-часовая рабочая неделя):
 работает в полной мере эффективно на 4,4 часа дольше после
начала терапии,
 годовая экономия, связанная с улучшением состояния здоровья:
$ 4515.
 у пациентов с дополнительными сопутствующими
заболеваниями (Kimball 2011) ежегодная экономия, связанная с
увеличением производительности в результате начала лечения
47
адалимумабом: $ 5908
Потеря производительности - обзор
OWPL – overall work productivity loss
Потеря производительности
OWPL – overall work productivity loss
Введение в Греции
Ustekinumab
spowodało
сокращения
административных
расходов и
госпитализации в
связи с отсутствием
улучшения у одного
пациента из 443 € и
900 € соответственно
1 и 5 лет лечения.
BMC Dermatol. 2012 Jul 25;12:10. doi: 10.1186/1471-5945-12-10
Эффективность колебалась от 31,19% (этанерцепт в дозе 25 мг два раза в
неделю в течение 12 недель) до 78,35% (инфликсимаб в дозе 5 мг / кг до 24
недель). Эффективность с точки зрения затрат и эффективности (PASI 75),
колебалась от € 8013 (адалимумаб) до € 17 981 (Ustekinumab 90 мг).
Спасибо за внимание