2. Лекарственные средства, производные фурана

02.06.10
Гетероциклические лекарственные средства
Лекарственные средства,
производные фурана
доцент КФТХ
к.х.н. Успенская Елена Валерьевна
1. Введение. Классификация
гетероциклических соединений
Гетероциклические соединения имеют в составе
циклического скелета, кроме атомов углерода, один
или несколько гетероатомов (от греч. heteros –
другой): N, O, S….
O
S
Фуран
Тиофен
H
N
Пиррол
• широко распространены в природе;
• на их долю приходится около 50 % БАВ.
2. Лекарственные средства, производные
фурана
2.1. Перечень
программных ЛС:
• Амиодарон;
• Гризеофульвин.
• ЛС нитрофуранового ряда:
нитрофурал (фурацилин), фуразолидон,
нитрофурантоин (фурадонин), фурагин.
! Синтезированы в Институте органической химии
АН Латвии)
2.2. Применение в медицине
• Амиодарон (КардиодаронR)– анитиаритмическое
ЛС – блокатор калиевых и кальциевых (в меньшей степени)
каналов мембран кардиомиоцитов; обладает свойством
вазодилататора (снижает сопротивление коронарных
сосудов)
• Гризеофульвин – антибиотическое ЛС- нарушает
формирование и деление грибковой клетки.
• Нитрофурал (фурацилин), фуразолидон,
нитрофурантоин (фурадонин), фурагин –
антибактериальные ЛС, молекулярные механизмы
действия – нарушение синтеза ДНК и белка микробных
клеток;
2.3. Химическое строение
В основе химической структуры лежит пятичленный
кислородсодержащий гетероцикл:
3 4
2
5
1
O
!
•
•
•
фуран
Критерии ароматичности:
Плоский циклический σ-скелет;
Сопряженная замкнутая π-электронная система,
охватывающая все атомы цикла;
Число π электронов: 4n+2π (правила Хюккеля).
Фуран является ароматическим
гетероциклическим соединением
2.4. Amiodarone Hydrochloride/Амиодарон
C25H30ClI2NO3
682
2-butyl-3- benzofuranyl 4-(2-diethylaminoethoxy)-3,5-di-iodophenyl ketone hydrochloride
Содержание действующего вещества: не менее 97% и не более 103%
(сухое вещество).
Описание: Белый или почти белый кристаллический порошок, очень мало
растворим в воде, растворим в метаноле, мало растворим в этаноле (как
основание).
2.4.1. Связь между структурой ЛВ и его
свойствами.
O
I
C2H5
H2
C
O
C4H9
O
NH
C
H2
Cl
C2H5
I
• Третичная алифатическая аминогруппа в боковой цепи придает молекуле
основные свойства, следовательно, способность солеобразования и
растворимость в воде.
•Молекула амиодарона не является по структуре имином (щиффовым
основанием), следовательно не имеет окраску.
•Присутствие в молекуле эпокси- и простой эфирной- групп обусловливает
значительную лабильность вещества
Условия хранения: в хорошо укупоренных контейнерах, в
защищенном от света месте, при температуре, не превышающей 30 0С.
2.4.2. Подлинность (EPh)
First identification (первостепенные способы): A, B, D.
Second identification (второстепенные способы): A,C, D.
A. Точка плавления: от 159°C дo 163°C.
С. Метод ТСХ – Основное пятно на хроматограмме
испытуемого раствора должно быть схожим по
положению и размеру пятна, обнаруживаемого для
раствора сравнения. Детектор – УФ-облучатель при 254нм.
D. ЛВ дает реакцию на хлориды. (It gives reaction (b) of
chlorides).
ИК – спектрофотомерия (участок
электромагнитного спектра в интервале от 0,76 до ~
1000 мкм).
! Инфракрасные спектры
характеризуются сериями полос
поглощения, определяемые волновым числом и
интенсивностью. На оси абсцисс откладывается в
линейной шкале значение волнового числа (см -1), на оси
ординат - величина светопропускания Т (%).
(А=lg 1/T)
Диски с KBr: навеску твердого вещества (1-3 мг) тщательно
смешивают в вибромельнице или в ступке со спектроскопически
чистым калия бромидом (150-200 мг) и смесь прессуют. Спектр
полученного образца получают относительно воздуха или
относительно диска, приготовленного из чистого КВr, помещенного во
второй канал прибора.
B. ИК-абсорбционный спектр амиодарона 15 % раствора в дихлорметане (диск с KBr)
В ИК- спектре амиодарона появляются полосы поглощения, обусловленные:
• валентными колебаниями (ν) сопряженных связей С=С в интервале частот
1585-1620 см-1 ;
• деформационными колебаниями (δ) связей С-Н в интервале частот
1430-1470 см-1 ;
• валентными колебаниями связей С-О (простые эфиры) в интервале частот
1050-1280 см-1 .
2.4.3. Чистота ЛВ
• Прозрачность раствора: раствор ЛВ в метаноле должен
быть прозрачным и по цветности не превышать эталон.
• pH водного раствора от 3.2 до 3.8.
• Related substances (родственные примеси): Метод ТСХ
( thin-layer chromatography), используя silica gel (силикагель)
GF254 в качестве неподвижной фазы.
2.4.4. Количественное определение (ASSAY).
• Растворить 0,600 г в смеси: 5,0 мл of 0,01 моль/л HCl и 75 мл спирта.
Проводится потенциометрическое титрование 0,1 моль/л NaOH. Отмечают
объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 68,18 мг C25H30ClI2NO3.
O
I
C2H5
H2
C
O
C4H9
O
NH
C
H2
Cl
C2H5
+ NaOH
C2H5OH
C2H5
R-N
+ NaCl + H2O
C2H5
I
R
Потенциометрическое титрование основано на определении точки
эквивалентности по результатам измерений потенциала электрода, связанного
с концентрацией участника электродной реакции (Н+). Для определения рН чаще
всего используют стеклянный электрод. Электрод сравнения - каломельный или
хлорсеребряный.
Метод – повторить!!!
2.5. Griseofulvin/Гризеофульвин
(класс – антибиотики)
2,
1,
1 2
3
4
C17H17ClO6
352.8
(1,S-транс)-7-хлор -2, ,4,6 –триметокси-6,-метилспиро[бензофуран-2(3Н),1,[2]циклогексен] -3,4 ,-дион
Содержание действующего вещества: не менее 97% и не более 102% (сухое
вещество).
Описание: Белый или желтовато-белый мелкокристаллический порошок
(размеры частиц от 5 мкм-30 мкм) со слабым грибным запахом, без вкуса;
практически нерастворим в воде, легко растворим в ДМФА и тетрахлорэтане,
мало растворим в этаноле и метаноле.
Применение: противогрибковое (фунгистатическое) ЛС, (от лат. fungus – гриб)
ЛФ: таблетки, мазь.
2.5.1. Связь между структурой ЛВ и его свойствами.
Cl
OH3C
H
C,
OH3C
7
6
5
4
2,
O
1
2
6,
3
O
CH3O
1,
O
3
4,
5,
За плоскостью
В плоскости
CH3
H
Перед плоскостью
Молекулы существуют и вступают в химические превращения в
трехмерном пространстве как стериоизомеры (изомеры, отличающиеся
расположением атомов в пространстве).
R,S-система для обозначения конфигурации ассиметрических атомов
углерода (1951). От лат rectus – правый, sinister-левый.
• Присутствие в молекуле метокси-, кето-, эпокси-групп и Hal
обусловливает лабильность лекарственного вещества (способность к
Ox/Red реакциям).
2.5.4. Количественное определение
УФ-спеткрометрия при аналитической длине
волны 291 нм. Удельное поглощение (Е1%1см =
686).
1%
A=E
Cх - ?
1см
· Cх · l
2.6. Общая формула ЛС анибактериального
действия, производных фурана
4 3
5
O2N
2
1
O
- NO2 - нитро-группа;
- CH=N- иминная группа;
- О - эпокси-группа.
CH
N
R
Где:
O
-R= H N
2
NH
NH2
C
- фурацилин
семикарбазид
-R=
N
O
H2N
- фуразолидон
O
3-аминооксазолидон-2
O
N
NH
-R= H N
2
O
1-аминогидантоин
- фурадонин
2.6.2. Описание ЛВ нитрофуранового ряда
• желтые (оранжево-желтые) кристаллические
порошки.
• Имины – мало устойчивые, быстро разлагающиеся
соединения, но ароматические производные более
устойчивы).
•
Хранение ЛС: в хорошо
укупоренной таре, защищающей от действия
света.
2.7. Nitrofurazone/Nitrofural/Фурацилин
C6H6N4O4
198.1
5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone
Содержание действующего вещества: не менее 97% и не более
103%.
Описание (EPh 2006): желтый или коричнево-желтый
кристаллический порошок, очень мало растворим в воде (1 г
субстанции растворяется в объеме растворителя от 100 мл до 1000
мл); мало растворим в спирте; практически не растворим в эфире.
Применение: антибактериальное, противопротозойное ЛС
2.7.1. Кислотно-основные свойства фурацилина
Порядок возрастания кислотности по Брёнстеду:
CH-кислота <NH-кислота <OH-кислота <SH-кислота
Все ЛВ, производные 5-нитрофурана, можно рассматривать как слабые NH кислоты.
O-1/2
N
O
CH
N
H
O
N
C
NH2
O -1/2
• Вследствие
–I эффекта, молекула фурацилина проявляет
свойства NH-кислоты (рКа~15).
•Группа -NO2 проявляет – М эффект, понижает электронную
плотность в сопряженной системе и определяет способность
ЛВ растворяться в растворах щелочей с образованием
нитронатов.
O
O
N
Na O
O
CH
N
N
C
нитронат натрия
• -N иминной группы придает основный характер.
фурацилин является амфолитом
NH2
2.7.2. Идентификация
Eph:
First identification (первостепенный способ): B- ИК
– спектрофотомерия.
Second identification (второстепенные способы): A,
С, D.
Способ А: УФ- спектрофотометрия
В основе спектрофотометрических измерений и
расчетов лежит закон, характеризующий зависимость
поглощения монохроматического излучения от толщины
поглощающего слоя и от концентрации анализируемого
раствора (закон Бугера-Ламберта-Бера), который можно
представить в логарифмической форме:
A=εlc,
Где А - абсорбция (экстинкция, поглощение)
ε=k/2,3 - молярный коэффициент экстинкции (л·моль-1·см-1).
(Численно молярный коэффициент экстинкции равен абсорбции
при концентрации анализируемого раствора с = 1 моль/л и
толщине поглощающего слоя l= 1 см).
Eph:
• Абсорбция раствора имеет два
максимума: при 260 нм и 375 нм.
• Отношение абсорбции, измеренной
при 375 нм к абсорбции, измеренной
при 260 nm, составляет от 1,15 до 1,30.
! (Идентификация ЛС по определению отношения величин
поглощения при двух максимумах (λ мах) «уменьшает
влияние переменных характеристик прибора на
испытание и исключает использование стандартного
образца»).
Способ С: метод ТСХ (хроматография в тонком слое
сорбента) с использованием силикагеля в качестве
неподвижной фазы.
Способ D: «Dissolve about 1 mg in 1 ml of dimethylformamide R and
add 0.1 ml of alcoholic potassium hydroxide solution R.
A violet-red colour is produced.»
O
O
N
O
CH
O
фурацилин
N
NH
C
KOH / NaOH
NH2
O
O
N
-H2O
O
CH
N
N
C
NH2
Na O
нитронат натрия (фиолетово-красный)
(оранжево-красный) в случае NaOH
Взаимодействие ЛВ, производных фурана, с
концентрированным щелочами приводит к разрыву
фуранового цикла и боковой цепи с образованием
различных продуктов разложения:
Гидролитическое расщепление ЛВ в щелочной среде:
NH4+ + OHO
O
N
O
O
CH
N
NH
C
NaOH конц.
NH2
O
t,C0
C
N
O
+ CH
C
OH
+ H2O
O
O
+ NH2
H
H
NH2
+ Na2CO3 + NH3
Реакции комплексообразования:
ЛВ нитрофуранового ряда образуют в среде ДМФА
окрашенные нерастворимые комплексные соединения
с кислотами Льюиса (акцепторы электронной пары) – ионами
Cu+2, Ag+1, Co+2 …при добавлении раствора пиридина.
Прототропная таутамерия (от греч. tautos – тот же самый): енольная форма
стабилизирована за счет образования внутримолекулярных водородных связей
и p,π – сопряжения:
R
CH
N
H
O
N
C
OH
NH2
R
CH
N
N
C
NH2
2.7.3. Испытания на чистоту:
•
pH: To 1.0 g add 100 ml of carbon dioxide-free water R. Shake
and filter. The pH of the filtrate is 5.0 to 7.0.
• Related substances (родственные вещества) - Examine by liquid
chromatography.
A.
5-nitro-2-furaldehyde azine
B.
(5-nitro-2-furyl)methylene diacetate
• Sulphated ash Not more than 0.1 per cent, determined on 1.0 g.
2.7.4. Количественное определение:
Физико-химические методы: УФ спектрофотометрия (Eph).
Метод «одного стандарта», λmax = 375 нм.
Принцип:
• Испытуемый раствор (test solution) и раствор сравнения
(reference solution) готовят одинаковым способом.
• Испытания проводятся в одних условиях.
• Количественный расчет осуществляется по закону БугераЛамберта-Бера для обоих растворов:
Ast=εlcst
Ax=εlcx
!!! Вывести формулу для расчета cx
1. Производные тиофена.
1.1. Строение.
'
3 4
2 1 5
'
S
• Тиофен - бесцветная жидкость с запахом бензина;
• Обладает выраженными ароматическими свойствами;
• Гетероатом в положении «1» повышает электронную плотность
в сопряженной системе (+М) за счет ρ,π-сопряжения;
• Облегчаются реакции SE (по сравнению с бензолом) в
положениях α и α’.
1.2. Ticlopidine Hydrochloride/Тиклопидина г/хл
Торговые названия: Тиклид, Тикло
5-[2-Хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина гидрохлорид
• Содержание действующего вещества: не менее 99,0% и не более 101,0%.
• Описание: белый или почти белый кристаллический порошок, легко
растворим в воде, метаноле, умеренно растворим в метиленхлориде и
этаноле, трудно растворим в ацетоне.
• Применение: антитромботическое, антиагрегационное ЛС
1.3. Связь между структурой ЛВ и его
свойствами.
4
5
3 2
6
1
6
N
5
7
4
S
1
2
3

Cl-
C
H2
Cl
H+
• Атом N в положении «5» бицикла – тиенотетрагидропиридина-
обусловливает основные свойства молекулы тиклопидина
способность образовывать растворимые в воде соли;
• Атом S в положении «1» облегчает реакции SE в положении
«α»;
• Присутствие в структуре молекулы атомов Hal и гетероатомов
обусловливает идентификацию после минерализации ЛВ.
1.4. Идентификация ЛВ
А. ИК-спектрофотометрия;
В. Определение ионов Cl-
JP XIV, First identification Eph
Second identification Eph:
А. УФ-спектрофотометрия:
0,04% водный раствор характеризуется λ1max=268нм и
λ 2 max=375нм.
Отношение абсорбции, измеренной при 268 нм к
абсорбции, измеренной при 375 нм, составляет от
1,1 до 1,2.
• С. Химический метод: нагревание при 80 0С на водяной
бане смеси, состоящей из 6 мг лимонной кислоты, 0,3 мл
уксусного ангидрида и 5 мг субстанции ЛВ, приводит к
появлению красного окрашивания.
1.5. Чистота ЛС
При проведении фармацевтического анализа контролируют:
• Прозрачность и цветность (раствор ЛВ в 1% НСl должен быть
прозрачным и б/цв);
• Кислотность: рН раствора - от 3,5 до 4.0;
• Родственные примеси (ТСХ);
• Потеря при высушивании;
• Сульфатная зола;
• Тяжелые металлы.
1.6. Количественное определение.
JP XIV, Eph: потенциометрическое титрование 0,1 М раствором HClO4
навески ЛВ, растворенной в ледяной уксусной кислоте, с добавлением
уксусного ангидрида:
2
4
5
3 2
6
1
6
H
+
N
5
O
S
7
1
2
3
4
Cl- + 2 HCIO4 +
H3C
C
H 3C
C
2 CH3COOH
O
O
C
H2
Cl
O
2 H3C
C
CI
+ 2CH3COOH + 2
4
5
3 2
6
1
6
+
H
N
5
7
4
S
1
2
3
.
C
H2
Cl
• 1 моль тиклопедина г/хл соответствует 1 моль∙экв тиклопедина г/хл,
следовательно Мэ=Мr=300,25;
• 1 мл 0,1 М раствора HClO4 соответствует 30,025 мг тиклопедина
гидрохлорида.
CIO4-
•Уксусная кислота (ледяная), являясь протогенным растворителем, усиливает основные
свойства молекулы тиклопедина, образуя с ним сопряженные – кислоту 2 и основание 2:
4
5
3 2
6
1
6
N
5
7
4
S
1
3
2
4
+ CH3COOH
5
3 2
основание 1
6
HN
5
7
4
S
1
2
+ CH3COO-
3
C
H2
C
H2
Cl
6
1
Cl
кислота 1
кислота 2
основание 2
• Поскольку тиклопедина гидрохлорид содержит ионы хлора, которые в среде ледяной
уксусной кислоты проявляют слабые основные свойства, Cl-1 необходимо связать
добавлением уксусного ангидрида (см. механизм реакции);
• Титрант – кислота хлорная – образует с растворителем - ледяной уксусной кислотой
сопряженную пару:
HClO4 + CH3COOH → ClO4- + CH3COOH2+
• Ацетат –ион и ион ацетония, вступая друг с другом в кислотно-основное
взаимодействие, образуюя 2 моль уксусной кислоты – регенерация растворителя:
CH3COO- + CH3COOH2+ = 2 CH3COOH