Лечение нейропатии, нейропатической боли

ЛИРИКА (ПРЕГАБАЛИН) В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ
проф. А.Б. Данилов
http://adanilov.ru
Нейропатическая боль (НеБ) представляет для лечащих врачей сложную задачу [1]. Проблемы
при ее лечении могут быть связаны с различными факторами. Признаки и симптомы этой боли не
являются постоянными, их комбинации могут отличаться у разных больных. Не все пациенты
могут хорошо описать свою боль, пользуясь дескрипторами, характерными для синдрома
нейропатической боли, что может приводить к постановке неправильного диагноза, особенно
врачами-терапевтами, к которым обращается большинство пациентов с нейропатической болью.
Сложная клиническая картина может приводит к назначению неэффективного лечения, к
неправильному подбору дозы препарата, и поэтому немногим пациентам удается полностью
купировать болевой синдром. Статистика свидетельствует, что многие из пациентов с НеБ долго
мучаются, около 80% пациентов испытывают боль более года до своего первого обращения к
специалисту.
Еще один фактор – это неправильный выбор лекарственного препарата. Ключевой
характеристикой нейропатической боли является то, что она плохо отвечает на традиционные
обезболивающие препараты, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Противоэпилептические препараты и антидепрессанты считаются наиболее эффективными
препаратами для лечения нейропатической боли. Однако, как показывает практика и специальные
исследования
противоэпилептические
препараты
и
антидепрессанты
составляют
лишь
небольшую часть всех врачебных назначений (13% и 8% соответственно), которые делаются в
мире по поводу лечения нейропатической боли. В то время как НПВП при нейропатической боли
назначают в 41% случаев, а простые анальгетики в 21%. Таким образом, более 60% больных,
страдающих нейропатической болью, получают неадекватную фармакотерапию.
Тем не менее, в последние годы достигнут существенный прогресс в понимании
механизмов
нейропатической
боли
и
появились
новые
возможности
ее
эффективной
фармакотерапии.
Клиническая характеристика и распространенность нейропатической боли
С позиций патофизиологии принято различать ноцицептивную и нейропатическую боль.
Ноцицептивной называют боль, обусловленную действием какого-либо фактора (механическая
травма, ожог, воспаление и т. д.) на периферические болевые рецепторы, при интактности всех
отделов нервной системы. Под нейропатической подразумевается боль, возникающая при
органическом поражении различных отделов нервной системы, участвующих в контроле боли.
Предложенное выделение двух типов боли важно, прежде всего, с практической точки зрения.
Если в лечении ноцицептивной боли эффективными являются простые, комбинированные
анальгетики, НПВП, то при нейропатической боли указанные средства малоэффективны или
неэффективны. Адекватная терапия
нейропатических болевых синдромов возможна при
применении, прежде всего антиконвульсантов.
В популяции НеБ встречается до 8% случаев. Сегодня НеБ объединяет целую группу
хронических болевых синдромов, возникающих при поражении как периферической, так и
центральной нервной системы (Таблица 1). К этой группе относят болевой синдром при различных
мононевропатиях
и
полиневропатиях.
Среди
них
наиболее
часто
боли
возникают
при
диабетической и алкогольной полиневропатиях (25-45%). Постгерпетическая невралгия (в
пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса) также
является вариантом НеБ. К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный
регионарный болевой синдром (КРБС) (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и
остеопорозом). Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная
боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга –
являются типичными примерами нейропатической боли. По данным разных авторов НеБ
встречается: при диабетической полиневропатии – до 45%,
рассеянном склерозе – 28%,
сирингомиелии – 75%, мозговом инсульте – 8%, травме нерва – 5%. Среди всех пациентов с НеБ
большая часть (около 50%) приходится на больных с диабетической полиневропатией,
радикулопатией и постгерпетической невралгией.
Таблица 1. Нейропатические болевые синдромы
Периферическая нейропатическая боль
Диабетическая полиневропатия
Алкогольная полиневропатия
Острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатии
Алиментарно-обусловленные полиневропатии
Идиопатическая сенсорная невропатия
Компрессия или инфильтрация нерва опухолью
Фантомные боли
Постгерпетическая невралгия
Тригеминальная невралгия
ВИЧ обусловленные сенсорные невропатии
Туннельные невропатии
Радикулопатии (шейные, пояснично-крестцовые)
Боли после мастэктомии
Пострадиационная плексопатия
Комплексный регионарный болевой синдром
Центральная нейропатическая боль
Компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала
Пострадиационная миелопатия
Сосудистая миелопатия
ВИЧ обусловленная миелопатия
Травма спинного мозга
Постинсультная боль
Боли при рассеянном склерозе
Боли при болезни Паркинсона
Сирингомиелия
Латеральный инсульт ствола мозга
Ноцицептивные
боли
по
своему
развитию
чаще
являются
острыми,
тогда
как
нейропатические боли – преимущественно хронические. В определенных случаях имеет место
сочетание
ноцицептивного
и
нейропатического
компонентов
боли
(при
компрессионных
радикулопатиях, онкологических болях, туннельных синдромах).
НеБ имеет свои характерные отличия. Прежде всего, это комплекс специфических
чувствительных расстройств, которые можно разделить на две группы. С одной стороны это
позитивные симптомы (спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия, дизестезии, парестезии), с
другой – негативные симптомы (гипестезия, гипалгезия). Для нейропатической боли характерна
комбинация сенсорных позитивных и негативных симптомов, которая может меняться у одного и
того же больного в течение болезни.
Очень характерным для нейропатического вида боли является феномен аллодинии.
Аллодиния – это появление боли в ответ на стимул, который в нормальных условиях не вызывает
боли. В таких случаях больные испытывают сильные боли при малейшем прикосновении, иногда
даже при дуновении ветра. Различают температурную (действие температурного стимула) и
механическую
(действие
механического
стимула)
аллодинию.
Механическая
аллодиния
подразделяется на статическую, которая появляется при давлении на фиксированную точку
кожного покрова, и динамическую, возникающую при движущихся стимулах,
например легкое
раздражение кожи кисточкой или пальцем.
Лечение нейропатической боли
Терапия НеБ зачастую очень трудна, что отражено в большом разнообразии применяемых
методов лечения.
В лечении
нейропатической боли применяют немедикаментозные и медикаментозные
подходы. Однако лекарственная терапия является основным методом лечения. Нейропатическая
боль часто не отвечает на стандартные обезболивающие, такие как НПВП. Это обусловлено тем,
что при НеБ главными патогенетическими механизмами являются не процессы активации
периферических ноцицепторов, а нейрональные и рецепторные нарушения, периферическая и
центральная сенситизация, а также недостаточность антиноцицептивных нисходящих влияний.
В последнее время была показана некоторая эффективность опиоидов в лечении
нейропатической боли, но применение этих препаратов приводит к развитию толерантности
(резистентность
или
нечувствительность
к
опиоидам)
и
риску
развития
наркотической
зависимости. На сегодняшний день ни один из препаратов опиоидного ряда не утвержден для
лечения нейропатической боли.
Практика показала, что трициклические антидепрессанты могут достаточно эффективно
купировать болевой синдром при НеБ. Однако, применение этих препаратов часто ограничивается
их побочными эффектами (особенно у трициклических антидепрессантов), связанными с
антихолинергическим
действием,
вероятностью
появления
ортостатической
гипотензии
и
нарушениями ритма сердца.
Местные анестетики (лидокаин 5% крем или пластырь) применяются чаще всего в лечении
постгерпетической невралгии.
Препараты,
известные как противоэпилептические (ПЭП) или противосудорожные,
используются для лечения нейропатической боли с 1960-х годов.
Карбамазепин был признан
препаратом первого выбора при лечении тригеминальной невралгии. Однако даже в самых ранних
сообщениях говорилось об ограниченности применения антиконвульсантов при лечении болевых
синдромов. Так, была показана их более высокая эффективность при болевом синдроме,
связанным с периферическими поражениями, чем при центральных болях. Несмотря на
имеющиеся данные о положительном ответе постоянной
показана
более
высокая
эффективность
боли на антиконвульсанты, все же
антиэпилептических
препаратов
при
острой
и
пароксизмальной боли. Кроме того, эффективность антиконвульсантов может достигаться ценой
достаточно серьезных побочных эффектов (анемия, гепатотоксичность, эндокринопатия и др.).
Учитывая вышеуказанные ограничения, антиэпилептические препараты могут быть эффективны,
когда другие медикаменты оказываются безуспешны или противопоказаны. Данных по препаратам
второго поколения (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) немного и ни один из них не
зарегестрирован для лечения нейропатической боли.
Появление в 90-х годах препарата габапентин (НЕЙРОНТИН, фирма Pfizer, США) открыло
новые перспективы в лечении НеБ и множества других хронических болевых синдромов.
Габапентин проявил себя как эффективный и безопасный препарат в лечении разнообразных
нейропатических болевых синдромов [2]. Совсем недавно в США и Европе был зарегистрирован
новый препарат фирмы Pfizer - прегабалин (ЛИРИКА). Это лекарство является продолжением
разработок в направлении специфических препаратов, действующих независимо от этиологии на
центральные и периферические механизмы нейропатической боли и обеспечивает высокую
эффективность в купирования нейропатического болевого синдрома.
Чем отличается преагабалин от габапентина ?
Прегабалин близок по механизмам действия к хорошо известному в России препарату габапентин
(НЕЙРОНТИН). Однако у него есть ряд определенных отличий и существенных преимуществ. [3,4].
Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной
системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда
нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных
нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно
подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. [5,6,8,9].
У прегабалина обнаружены иные фармакокинетические свойства, нежели у габапентина
(Таблица 2). В проведенных специальных исследованиях прегабалин показал эффективность
идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках [5,7]. Вследствие этого
вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из
объяснений этого является тот факт, что прегабалин обладает более высокой биодоступностью
(90% против 33-66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает
через 1 час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость
концентрации в плазме при увеличении дозы [5]. Это несвойственно габапентину, у которого пик
концентрации наступает через 3-4 часа, и что более важно, зависимость концентрации при
увеличении дозы препарата носит нелинейный характер. Прегабалин показал более высокую, чем
габапентин эффективность в лечении боли и эпилептических припадков [8]. В работе D. Wesche et
al по изучению эффективности лечения от концентрации препарата в плазме, указывается, что
прегабалин был в 2,5 раза более эффективен, чем габапентин [5].
Таблица 2
Фармакокинетика прегабалина
Фармакокинетическая характеристика
Быстрое всасывание, Сmax достигается через 1
час
Биодоступность не менее 90%; степень
Клиническая значимость
Быстро всасывается в кровь
Можно назначать до, во время или после еды
всасывания не зависит от приема пищи
Линейная фармакокинетика в зависимости от
назначаемых доз в диапазоне рекомендуемых
Предсказуемые концентрации прегабалина
Низкая вариабельность индивидуальных
особенностей фармакокинетики (менее 20%)
Отсутствие необходимости в мониторировании
концентрации в плазме
Эффект пропорционален дозе
Период полуэлиминации 6,3 ч
Можно назначать 2 или 3 раза в день
Состояние стабильной концентрации
достигается через 24-48 ч
Не связывается с белками
Возможна быстрая коррекция дозы
Отсутствие лекарственных взаимодействий;
отсутствие влияния на цитохром Р-450
Не метаболизируется в печени
Выводится в неизмененном виде с мочой
M. Vera-Llonch et al
Необходимо корригировать дозу у пациентов с
нарушением функции почек
было проведено специальное сравнительное
исследование
прегабалина и габапентина при болевой диабетической полиневропатии и постгерпетической
невралгии. Авторы изучали эффективность прегабалина в суточной дозе 375мг и габапентина в
двух дозах 1200 мг/сут и 1800 мг/сут в группе 1000 пациентов. В результате было показано, что
прегабалин был достоверно более эффективен, чем габапентин после 12-недельного курса
лечения [9].
Применение прегабалина (Лирика) при лечении нейропатической боли
Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для
купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не
оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии
нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические
средства (такие как карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ламотриджин,
топирамат),
селективные
ингибиторы
обратного
захвата
серотонина
(СИОЗС),
НПВП
и
декстрометофан.
Эффективность прегабалина при лечении нейропатической боли подтвердили результаты
расширенной
программы
клинических
исследований,
куда
вошли
10
исследований
по
диабетической периферической нейропатии (ДПН) и постгерпетической невралгии (ПГН) у
взрослых [10-15]. Основными особенностями препарата ЛИРИКА являются его профиль
эффективности и безопасности, эффективность стартовой дозы, быстрое начало действия, четко
установленная зависимость эффекта от принимаемой дозы, отсутствие фармакокинетических
межлекарственных взаимодействий и его вновь выявленный механизм действия. Следует
отметить, что прегабалин (Лирика) обеспечивает быстрое (в течение 1-й недели) и стойкое
облегчение боли, а также способствует значительному уменьшению нарушений сна.
В
12-недельном
двойном
слепом
рандомизированном
плацебо-контролируемом
исследовании, в котором приняли участие 338 пациентов с хронической постгерпетической
невралгией и болевой диабетической периферической невропатией было показано, что при
первом контрольном визите средний показатель шкалы
боли снизился в обеих группах,
принимавших прегабалин по сравнению с плацебо (Р=0,002 в гибкой группе и Р<0,001 в группе с
фиксированной дозировкой прегабалина). Значительное снижение среднего показателя шкалы
боли было достигнуто у 52,3% пациентов в группе с фиксированной дозировкой препарата, у
48,2% - в группе с гибкой системой дозирования прегабалина и 24,2% в группе плацебо (Р<0,001
для каждой из исследуемых групп, по сравнению с плацебо). Средняя дневная дозировка
прегабалина за весь период терапии составила 372,2 мг/день (между 148,7 и 535,7 мг/день) в
группе с гибкой системой
дозирования препарата и 481,5 мг/день в группе с фиксированной
дозировкой [12].
Прегабалин
контролированном
так
же
сравнивался
5-недельном
с
исследовании.
плацебо
В
нем
в
рандомизированном
приняли
участие
338
двойном
пациентов,
страдающие болевой диабетической полинейропатией в течение 1-5 лет [13]. Средние изменения
шкалы ВАШ были -1,26 для прегабалина 300 мг/ день (P =0,0001) и -1,45 для прегабалина 600
мг/день (P =0,0001), в сравнении с плацебо. Группы с этими дозировками прегабалина так же
достоверно отличались по суммарному баллу болевого опросника Мак-Гилла (SF – MPQ), по
шкале расстройств сна и по шкале боли на момент исследования (РРI) в начале первой недели
лечения и в конце 5-недельного курса терапии прегабалином. Более 50% снижение уровня боли
по сравнению с исходным значением отмечалось у 46% пациентов, получавших прегабалин в
дозировке 300 мг/день и у 48% - в группе, принимавшей 600 мг/день и 18% - в группе плацебо.
Дойное слепое параллельно контролируемое исследование (6-недельное) было проведено
с участием 246 пациентов, страдающих периферической диабетической невропатией. Снижение
показателей по шкале боли на 50% и более произошло у 39% пациентов, получавших прегабалин
по 600 мг/день по сравнению с 15% таковых, получавших плацебо [14].
Эффективность прегабалина сравнивалась с плацебо еще в одном рандомизированном
двойном контролированном исследовании, включавшем 173 пациента с постгерпетической
невралгией, испытывающими боль 3 месяца и более после перенесенной атаки herpes zoster..
Первичные изменения показателей боли отмечались в среднем после 7 дней терапии.
Последующие изменения показателей болевых шкал касались в большей степени групп, леченных
прегабалином (3.6 от 5.29; различие -1,69; Р=0,0001). Изменения показателей боли отмечались
начиная с 1 дня терапии и продолжались на протяжении исследования. Уменьшение боли на 50%
и более по сравнению с исходным значением отмечалось у 50 % пациентов, леченных
прегабалином, в сравнении с 20% таковых, получавших плацебо (Р=0,001) [15].
В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании прегабалина при нейропатической
боли вследствие спинальной травмы (137 больных) показана его достоверная эффективность в
дозе от 150 до 600 мг/сут. Эффект наступал уже к концу первой недели, сохранялся на протяжении
всего кукрса лечения и сопровождался улчшением сна, снижением тревоги и улучшением качества
жизни [16].
Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой эффективности прегабалина в
лечении нейропатического болевого синдрома, что позволяет рекомендовать прегабалин как
препарат выбора для лечения НеБ, что подтверждается серьезной доказательной базой.
Диапазон суточных доз преагбалина – 150-600 мг/сут в 2
приема. Препарат можно
принимать до, во время или после еды. Существуют следующие дозировки: капсулы 75мг,
150мг и 300мг. При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может
составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до
300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600
мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата, при
необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение
недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы,
поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами.
Резюмируя фармакотерапию нейропатической боли, следует особо подчеркнуть, что
несмотря на определенную эффективность препаратов вышеупомянутых разных лекарственных
групп, нейропатическая боль не включена в число показаний к применению у большинства из них.
Исключениями являются следующие:
зарегестрированы
для
лечения
габапентин (НЕЙРОНТИН) и прегабалин (ЛИРИКА)
периферической
и
центральной
нейропатической
боли,
карбамазепин – для лечения только тригеминальной невралгии.
Список литературы
1.
2.
Данилов А.Б. Нейропатическая боль. Москва, «Нейромедиа», 2004г.,
Данилов А.Б. Габапентин (Нейронтин) в лечении нейропатической боли. Клиническая
фармакология и терапия, 2004, 13, 4.
3.
Frampton JE, Foster RH. Pregabalin: in the treatment of postherpetic neuralgia. Drugs.
2005;65(1):111-8; discussion 119-20.
4.
Fehrenbacher JC, Taylor CP, Vasko MR. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P
and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain. 2003
Sep;105(1-2):133-41.
5.
Wesche D, Bockbrader H. A pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin.
http://www.ampainsoc.org/abstract/2005/data/684/index.html.
6.
Levien TL: Summary of new drug applications and biologic license applications submitted to the
Food and Drug Administration: Pregabalin-Pfizer. Advances in Pharmacy 2004; 2(2):185-186.
7.
<SPAN lang=DE style="F