Нестеров Михаил Николаевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СТИМУЛИРУЮЩЕЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

На правах рукописи
УДК: 616.65-02:615.357.631
Нестеров Михаил Николаевич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
СТИМУЛИРУЮЩЕЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
В ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО
ДЕФИЦИТА У МУЖЧИН
14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»
14.00.40 - «Урология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
Высшего профессионального образования «Московский государственный
медико-стоматологический
университет»
Федерального
агентства
по
здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Вёрткин Аркадий Львович
кандидат медицинских наук Калинченко Светлана Юрьевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинский наук, профессор Борисов Владимир Викторович
Доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет РОСЗДРАВА»
Учёный секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Балуда М.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
В настоящее время изучение различных вопросов, связанных со
старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. Это
связано со значительными демографическими изменениями – увеличением
продолжительности жизни и численности людей пожилого возраста. В
развитых регионах мира доля населения в возрасте 60 лет и старше в
настоящее время составляет примерно 20%, а к 2050 году - вырастет до 33%
[E/CN.9/2001/4]. Таким образом, проблема «старения» общества диктует
необходимость продления активной жизни человека, что позволит снизить
3
всё увеличивающиеся затраты на содержание и лечение нетрудоспособных
пожилых людей. Причём речь идёт не столько о продлении жизни в целом,
сколько о повышении её качества.
Интерес к проблеме «старения» возрос после того, как были
опубликованы данные Массачусетского Исследования Старения Мужчин
(MMAS), в которых указывалось, что количество общего тестостерона
снижается у всех мужчин с 35-летнего возраста на 0,8%, а свободного
тестостерона – на 2% в год [Feldman H.R. et al., 2002]. Многими авторами
отмечалось, что возрастной андрогенный дефицит (ВАД) приводит к
структурно-функциональным изменениям во многих органах и системах.
Значительные изменения происходят в половой и центральной нервной
системах, костях, мышцах [Tenover J., 1997]. Всё это требует от современной
медицины поиска и разработки оптимальных методик лечения возрастного
андрогенного дефицита у мужчин.
В
течение
длительного
времени
возможность
проведения
гормональной терапии у мужчин не обсуждалась вследствие широко
распространённого мнения о «физиологичности» гормональных изменений,
происходящих с возрастом в мужском организме и о повышении риска
развития рака предстательной железы. Однако работы последних лет
указывают на необходимость коррекции андрогенной недостаточности у
мужчин. Авторы показывают позитивное влияние гормональной терапии на
половую и центральную нервную системы, на метаболические нарушения,
при этом не отмечают отрицательного воздействия на предстательную
железу [Behre H.M. et al., 1994; Morales A. et al., 1996; Marin P, 1995; T.Hugh
Jones et al., 2004 и др.]. Это значительно расширяет показания к применению
гормональной терапии в лечении ВАД. Основную роль в лечении
андрогенного дефицита отводят заместительной терапии препаратами
экзогенного тестостерона. В последнее время внимание исследователей
привлечено альтернативной возможностью лечения дефицита андрогенов –
применение
человеческого
хорионического
гонадотропина
(чХГ),
4
позволяющее осуществлять стимуляцию синтеза эндогенного тестостерона
[Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006].
Итак, в последнее время получены убедительные сведения о роли
гормональных изменений в процессе старения у мужчин и их негативном
влиянии на организм [Tenover J., 1997, Feldman H.A. et al., 1994, Лоран О.Б.,
Сегал А.С., 1999 и др.]. В связи с этим задачи по разработке и внедрению
эффективных методов профилактики и коррекции возрастных гормональных
изменений, а также оценки эффективности и безопасности существующих
методов
гормональной
терапии
являются
актуальными
вопросами
современной медицины.
Цель исследования
Определить
эффективность
и
безопасность
стимулирующей
гормональной терапии с использованием человеческого хорионического
гонадотропина у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом.
Задачи исследования
1.
Выявить
и
сравнить
клинические
проявления
возрастного
андрогенного дефицита и их выраженность у пациентов среднего и пожилого
возраста.
2. Оценить эффективность применения человеческого хорионического
гонадотропина при лечении возрастного андрогенного дефицита у мужчин
среднего и пожилого возраста.
3. Изучить безопасность применения человеческого хорионического
гонадотропина при лечении больных с возрастным андрогенным дефицитом
в отношении предстательной железы.
Научная новизна
В работе показана эффективность и безопасность применения
стимулирующей гормональной терапии с использованием человеческого
хорионического
гонадотропина
в
лечении
возрастного
андрогенного
дефицита у мужчин среднего и пожилого возраста. Проведена сравнительная
характеристика клинических проявлений и их выраженности у взятых
5
возрастных групп мужчин. В работе доказано длительное сохранение
эффекта у мужчин среднего возраста после прекращения введения препарата,
что позволяет рекомендовать курсовое лечения возрастного андрогенного
дефицита у данной возрастной группы. Так же показано, что эффективность
стимулирующей терапии с использованием человеческого хорионического
гонадотропина снижается у пациентов пожилого возраста. Показано
отсутствие негативного влияния стимулирующей гормональной терапии на
предстательную железу.
Практическая значимость
Предложенный в работе диагностический комплекс, позволяет врачу
на практике не только своевременно выявлять возрастной андрогенный
дефицит у мужчин, но и осуществлять мониторинг эффективности и
безопасности лечения. Результаты оценки эффективности стимулирующей
гормональной терапии позволяют обоснованно подходить к назначению
данной терапии у пациентов разных возрастных групп. Полученные данные о
влиянии терапии возрастного андрогенного дефицита с использованием
человеческого хорионического гонадотропина на предстательную железу и
возможность курсового лечения позволяют более широко использовать
стимулирующую гормональную терапию в практике врачей различных
специальностей.
Личный вклад
Самостоятельно было обследовано 120 пациентов, включенных в
исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы были
освоены методики диагностики и лечения возрастного андрогенного
дефицита. Лично получены и статистически обработаны результаты
исследования, что позволило сделать обоснованные выводы в ходе работы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Клинические проявления возрастного андрогенного дефицита у
мужчин среднего и пожилого возраста прогрессируют с возрастом и в
6
основном затрагивают психо-эмоциональное состояние и сексуальную сферу
у мужчин.
2. Стимулирующая монотерапия возрастного андрогенного дефицита с
использованием человеческого хорионического гонадотропина наиболее
эффективна у мужчин среднего возраста (45-59 лет), эффективность терапии
снижается у мужчин пожилого возраста (старше 60 лет).
3. Монотерапия человеческим хорионическим гонадотропином не
оказывает негативного влияния на предстательную железу.
Внедрение
Основные положения и результаты исследования внедрены в практику
обследования и лечения больных в отделении урологии и андрологии ГУ
ЭНЦ РАМН и в медицинском центре «Андреевские больницы. Неболит».
Апробация работы
Материалы работы доложены на 2-й Всероссийской конференции
«Мужское здоровье» (Москва, 2005), на Международном конгрессе по
андрологии (Сочи, Дагомыс, 2006) и обсуждены на совместном заседании
сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ,
урологии и хирургической андрологии РМАПО, отделения урология и
андрологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей МЦ «Андреевские больницы. Неболит».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1
работа в журнале «Урология», рекомендованном ВАК Рособрнадзора.
Структура и объём диссертации
Текст диссертации изложен на 95 страницах, иллюстрирован 16
таблицами и 11
выводов,
рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав,
практических
рекомендаций
и
отечественных и 94 зарубежных источников.
Материалы и методы исследования
списка
литературы
из
34
7
Под наблюдением находились 120 мужчин в возрасте от 45 до 72 лет
(средний возраст – 57,3±8,1 лет) с возрастным андрогенным дефицитом
(ВАД),
подтверждённым
клиническими
данными
и
биохимическим
обследованием.
Критерии включения в исследование – мужской пол, возраст от 45 до
74 лет, информированное согласие пациентов на обследование и лечение,
наличие
клинических
и
биохимических
проявлений
возрастного
андрогенного дефицита. Критериями исключения являлись - наличие у
пациентов
соматической
субкомпенсации,
патологии
печёночная
и
в
стадии
почечная
декомпенсации
недостаточность,
а
или
также
заболевания, при которых противопоказана андрогенотерапия – рак
предстательной
гиперплазия
железы,
рак
предстательной
молочной
железы
с
железы,
доброкачественная
выраженными
признаками
инфравезикальной обструкции.
У пациентов до начала лечения, на фоне терапии и через 3 месяца
после окончания лечения оценивались следующие показатели:
1) соматический статус: сбор жалоб, анамнеза, оценка принимаемых
лекарственных препаратов, физикального осмотра с определением индекса
массы тела, стандартное клинико-лабораторное исследование (биохимия
крови, общий анализ крови и мочи);
2) клиническая выраженность дефицита андрогенов с использованием
стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения
мужчины» (AMS – Androgen Male Status), результаты которой оценивались
по балльной шкале. Вопросы анкеты позволяли выявить психологические,
соматические
и
сексуальные
проблемы
у
пациентов.
Симптомы
андрогенного дефицита считались не выраженными при количестве баллов
от 17 до 26, слабо выраженными – от 27 до 36 баллов, средней выраженности
– от 37 до 49, выраженными – при сумме балов более 50;
3) степень нарушения эректильной функции у больных оценивалась с
помощью укороченного варианта опросника МИЭФ-5 (Международный
8
индекс
эректильной
функции),
который
включал
только
вопросы,
касающиеся эректильной функции. Результаты оценивались по балльной
шкале: 21-25 баллов – отсутствие ЭД, 16-20 – лёгкая степень ЭД, 11-15 –
умеренная ЭД, 5-10 – значительная ЭД;
4)
гормональный
тестостерона,
статус:
лютеинизирующего
определение
гормона
содержания
(ЛГ),
уровня
общего
глобулина,
связывающего половые гормоны (ГСПГ). Гормональное обследование
проводилось в гормональной лаборатории ГУ ЭНЦ РАМН. Уровни ЛГ и Ts
определяли на автоматическом хемилюминесцентом анализаторе «Vitros Eci»
(Johnson and Johnson, Великобритания), уровень ГСПГ – на автоматическом
хемилюминесцентом анализаторе «Autodelfia» (Wallas, Финляндия). Для
анализа гормонального статуса использовалась проба крови, взятая в 8-9 ч.
утра (время пика секреции половых гормонов);
5) состояние мочеполовой системы: оценивалось состояние яичек с
придатками, полового члена, предстательной железы, а также степень
развития вторичных половых признаков; проводилось УЗИ (ТРУЗИ)
предстательной железы (Aloka SSD 1700, Япония), пальцевое ректальное
исследование
(ПРИ);
специфического
лаборатория
проводилось
антигена
ИНВИТРО);
(ПСА)
в
определение
сыворотке
выраженность
уровня
крови
нарушений
простат-
(независимая
мочеиспускания
оценивалась при помощи международной системы суммарной оценки
симптомов при заболеваниях предстательной железы – I-PSS (0-7 баллов –
незначительная выраженность симптомов, 8 – 19 баллов – умеренная, от 20
до 35 баллов – выраженная) и опросника качества жизни QOL;
Из 120 мужчин, включённых в исследование, 42 пациента отказались
от лечения, но согласились участвовать в обследованиях в ходе работы, и
таким образом, составили контрольную группу.
78 пациентов, включённых в основную группу, и 42 - контрольной
группы были распределены по возрасту в соответствии с геронтологической
градацией ВОЗ: 1 (основная) и 2 (контрольная) группы – мужчины среднего
9
возраста от 45 до 59 лет; 3 (основная) и 4 (контрольная) группы – мужчины
пожилого возраста от 60 до 72 лет (таблица № 1).
Таблица 1
Распределение пациентов по возрастным группам (n=120)
возраст
средний
пожилой
Возраст (лет)
Количество
пациентов (n)
1 группа (основная)
52,1±4,3
43
2 группа (контрольная)
49,4±3,9
24
3 группа (основная)
64,6±3,6
35
4 группа (контрольная)
65,8±4,2
18
Группы
Методом опроса было установлено, что длительность наличия
симптомов андрогенного дефицита у пациентов составляла от 6 месяцев до
10 лет (средняя продолжительность – 5,3 года). При сборе анамнеза у 53
(44,2%) пациентов среднего возраста было выявлено наличие сопутствующей
патологии и у 41 пациентов (34,2%) наличие вредных привычек. У пациентов
пожилого возраста соответственно – 51 (42,5%) и 29 (24,2%).
При анализе сопутствующих заболеваний у обследуемых мужчин было
выявлено, что процент сердечно-сосудистой патологии и наличия сахарного
диабета был выше у пациентов пожилого возраста, а уровень тестостерона в
крови - ниже, составив, соответственно - 7,9±1,3 нмоль/л и 8,9±1,6 нмоль/л.
Биохимические показатели находились в пределах нормы за исключением
показателей липидного профиля (ОХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ) и содержания
глюкозы. У 19 пациентов (28,3%) среднего возраста (1 и 2 группы)
содержание ОХС - 6,5±1,3 ммоль/л (норма - 3,3 – 5,2 ммоль/л), ЛПНП –
4,1±0,5 ммоль/л (до 3,37 ммоль/л), ТГ – 2,5±0,3 ммоль/л (0,10 – 2,20 ммоль/л),
ЛПВП
– 0,8±0,5 ммоль/л (0,9 - 2,6 ммоль/л). У 29 пациентов (54,7%)
пожилого возраста (3 и 4 группы) эти показатели были: ОХС – 7,4±1,6
ммоль/л, ЛПНП – 5,5±0,9 ммоль/л, ТГ – 3,5±1,3 ммоль/л, ЛПВП – 0,6±0,3
ммоль/л. Уровень глюкозы в крови у 19 пожилых пациентов (35,8%) и 11
(16,4%) - среднего возраста был повышен и составил соответственно: 8,2±1,4
ммоль/л и 7,3±0,8 ммоль/л.
10
Пациенты 1 и 3 групп получали терапию человеческим хорионическим
гонадотропином (завод эндокринных препаратов, Россия), в индивидуально
подобранной дозе, в среднем – 1500 ЕД, внутримышечно, 1 раз в 4 дня, в
течение 3-х месяцев, эффективность которой оценивалась по результатам
проведённого обследования до лечения, на фоне терапии и через 3 месяца
после её окончания.
Статистическую
обработку
результатов
проводили
с
помощью
стандартного статистического пакета программ Statistika 6,0. Учитывая
небольшой
объём
обследованной
выборки,
а
также
отклонение
распределения изученных параметров от нормального, были использованы
непараметрические методы анализа данных. Для выявления статистической
значимости различий данных между группами использовался критерий
Крускала-Уоллиса. Для оценки внутригрупповых различий до лечения и
после использовался критерий Уилкоксона. Статистически значимыми
считали различия при p<0,05. В работе отражены средние показатели
полученных результатов.
Полученные результаты
Уровень общего тестостерона в крови у всех пациентов до начала курса
лечения был снижен (<11 нмоль/л), согласно критерию включения.
Снижение концентрации тестостерона не сопровождалось повышением
уровня гонадотропинов, что свидетельствует о преимущественно вторичном
генезе возрастного андрогенного дефицита у данной группы пациентов
(таблица №2).
Мы оценивали выраженность и распространённость клинических
проявлений у пациентов путём анкетирования. При анализе данных
анкетирования было выявлено, что у большинства пациентов среднего
возраста имелась лёгкая и средняя выраженность клинических проявлений, у
пациентов пожилого возраста – средняя и сильно выраженная симптоматика
ВАД (рисунок 1).
Таблица 2
11
Гормональные показатели у пациентов с возрастным андрогенным
дефицитом (n=120).
Значения
Гормональные
показатели
средний возраст
ЛГ (ЕД/л)
Тестостерон
общий (нмоль/л)
ГСПГ (нмоль/л)
пожилой возраст
Норма
1 группа
(n=43)
4,1±0,8
2 группа
(n=24)
4,5±1,7
3 группа
(n=35)
3,4±0,5
4 группа
(n=18)
4,8±1,5
9,0±1,7
8,8±1,5
8,0±1,3 *
7,8±1,5 ●
38,3±2.6
36,4±11,9
56,7±2,9
58,2±6,7
2,5-11,0 ЕД/л
11,0-33,0
нмоль/л
12,9-61,7
нмоль/л
* p<0,05 – по сравнению с уровнем тестостерона в 1 группе
● p<0,05 – по сравнению с уровнем тестостерона во 2 группе
27-36 баллов - слабо выраже нные
37-49 баллов - сре дне выраже нные
боле е 50 баллов - силь но выраже нные
90%
79,1%
80%
65,7%
70%
61,1%
58,3%
60%
50%
38,9%
40%
34,3%
33,3%
30%
20%
13,9%
10%
8,3%
7,0%
0,0%
0,0%
0%
1 группа
2 группа (контроль )
сре дний возраст
3 группа
4 группа (контроль )
пожилой возраст
Рис. 1 Выраженность симптомов андрогенного дефицита у пациентов
по группам (n=120).
Таким образом, сравнение результатов анкетирования (AMS опросник)
у мужчин среднего и пожилого возраста наглядно демонстрирует, что
выраженность симптомов у пациентов прогрессировала с возрастом.
Во всех группах наиболее характерными были жалобы на нарушение
половой функции и изменения со стороны психо-эмоционального статуса:
снижение либидо, повышенная раздражительность, снижение способности к
концентрации внимания, депрессия, бессонница (таблица № 3).
Таблица 3
Клинические проявления андрогенной недостаточности (n=120)
Клинические
проявления
средний возраст
Пожилой возраст
12
1 группа
(n=43)
(%)
2 группа
(n=24)
(%)
3 группа
(n=35)
(%)
4 группа
(n=18)
(%)
Изменение психо-эмоционального
статуса
88,4
75,0
91,4
88,8
Изменения со стороны мышц,
кожи, жировой ткани
48,8
45,8
68,3
77,8
Вегето-сосудистые изменения
18,6
25,0
25,7
27,8
Изменения со стороны половой
системы
97,7
87,5
100
100
Оценка эректильной функции проводилась с помощью анкеты МИЭФ5. У пациентов среднего возраста отмечалась в основном лёгкая
(соответственно по группам: 37,2% и 37,5%) и умеренная (соответственно,
39,5% и 29,2%) степень эректильной дисфункции, тогда как у пациентов
пожилого возраста
присутствовала умеренная (соответственно, 45,7% и
38,9%) и значительная (соответственно, 54,3% и 61,1%) степень нарушения
эректильной функции (рисунок 2).
не т ЭД
лё гкая
уме ре нная
значите ль ная
70%
61,1%
60%
54,3%
50%
40%
45,7%
39,5%
37,2%
38,9%
37,5%
29,2%
30%
21,0%
20,8%
20%
12,5%
10%
2,3%
0%
1 группа
2 группа (контроль )
сре дний возраст
3 группа
4 группа (контроль )
пожилой возраст
13
Рис. 2 Степень выраженности ЭД у пациентов по группам
Таким образом, степень эректильной дисфункции, так же как и другие
симптомы андрогенной недостаточности, нарастала с увеличением возраста.
Всем пациентам до лечения было произведено пальцевое ректальное
исследование,
ультразвуковое
исследование
предстательной
железы,
определение уровня простат-специфического антигена. По данным ПРИ и
УЗИ доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) у
мужчин среднего возраста выявлена: у 9 пациентов 1 группы (20,9%), у 4
пациентов 2 группы (16,7%). У мужчин пожилого возраста ДГПЖ выявлена
у 14 пациентов 3 группы (40,0%), у 7 пациентов 4 группы (38,8%). У
остальных пациентов размеры предстательной железы по данным УЗИ
находились
в
пределах
нормы,
средний
объём
простаты
составил
соответственно по группам – 17,5±1,0 см³, 17,2±1,8 см³, 18,0±1,2 см³ и
19,0±1,1 см³, имелись умеренные изменения эхоструктуры предстательной
железы, мелкие кальцинаты, фиброз. Для пациентов с доброкачественной
гиперплазией предстательной железы использовалась анкета I-PSS: средний
балл у пациентов из 1 группы составил – S11,0±2,0, из 2 группы – S11,0±1,0,
у пациентов из 3 группы – S14,1±1,5, из 4 группы – S15,3±1,1. Оценка анкеты
качества жизни QOL: 1 группа – L4,90,6 баллов; 2 группа – L4,50,6; 3
группа – L4,70,7; 4 группа – L5,10,7. У всех пациентов имела место
умеренно выраженная симптоматика ДГПЖ. Наиболее характерными были
жалобы на наличие слабой струи мочи и ночное мочеиспускание. Признаков
выраженной инфравезикальной обструкции выявлено не было. Количество
остаточной мочи по данным УЗИ составило у пациентов с ДГПЖ: 1 группа –
45,0±6,0 мл, 2 группа – 42,0±5,0 мл; у пациентов 3 группы – 62,0±8,0 мл, 4
группа – 70,0±9,0 мл.
Среднее значение общего ПСА у пациентов 1 группы – 1,6±0,5 нг/мл, 2
группы – 1,1±0,6 нг/мл, 3 группы – 2,4±0,7 нг/мл и 4 группы – 2,1±0,6 нг/мл.
Повышения уровня ПСА в крови выше нормы (4 нг/мл) на момент
14
первичного обследования пациентов отмечено не было. У всех пациентов
соотношение «свободный ПСА / общий ПСА»  15%.
Перед началом лечения пациентам была проведена стимулирующая
проба с человеческим хорионическим гонадотропином в дозе 2000 ЕД
внутримышечно через день – 3 инъекции. Результаты пробы были
положительные во всех случаях. Уровень общего тестостерона у пациентов 1
группы после пробы составил 18,2±1,5 нмоль/л, у пациентов 3 группы –
16,4±1,7 нмоль/л. Учитывая положительные результаты пробы у всех
пациентов, терапией выбора явилась стимулирующая терапия с применением
чХГ.
Пациентам
был
назначен
хорионический
гонадотропин
в
индивидуальной дозе, в среднем - 1500 ЕД внутримышечно 1 раз в 4 дня в
течение 3-х месяцев. Переносимость лечения была оценена путем анализа
возможных побочных эффектов – боль и гиперемия в области инъекции,
аллергические реакции, головная боль. Переносимость препарата была
хорошая, аллергических реакций и побочных эффектов во время терапии не
наблюдалось.
На фоне терапии и через 3 месяца после отмены препарата пациентам
проводился контроль уровня общего тестостерона в крови (таблица № 4).
Таблица 4
Динамика показателей уровня общего тестостерона по возрастным группам.
Группы
пациентов
Уровень общего тестостерона в сыворотке крови (нмоль/л)
До
лечения
На фоне
терапии
3-й месяц
17,3±1,7
p1
<0,05
1 группа (основная)
9,0±1,7
2 группа
8,8±1,5
9,3±1,2
нд
(контрольная)
<0,05
3 группа (основная)
8,0±1,3
14,1±1,1
4 группа
7,8±1,5
7,5±1,1
нд
(контрольная)
р1 - по сравнению с уровнем тестостерона до лечения
Через
6
месяцев
13,9±1,2
p1
p2
<0,05
<0,05
9,1±1,4
нд
нд
11,0±2,7
нд
<0,05
7,2±1,0
нд
нд
15
р2 - по сравнению с уровнем тестостерона на фоне терапии
Таким образом, видно, что стимулирующая терапия с использованием
чХГ в 100% случаев достоверно повышала уровень тестостерона в крови у
пациентов 1 и 3 групп. Через 3 месяца после окончания терапии у пациентов
среднего возраста по сравнению с показателями до лечения содержание
общего тестостерона сохранялось в пределах нормальных показателей, хотя
и отмечалось незначительное снижение уровня тестостерона в крови по
сравнению с показателями на фоне лечения. У пациентов пожилого возраста
через 3 месяца после прекращения введения препарата отмечалось
достоверное снижение концентрации общего тестостерона в крови по
сравнению с аналогичными показателями на фоне терапии. У пациентов
контрольных
групп
достоверной
динамики
в
показателях
уровня
тестостерона за весь период наблюдения отмечено не было.
Оценив данные повторного тестирования (AMS опросник, МИЭФ-5) и
данные исследования гормонального статуса у пациентов на фоне
проводимой терапии мы получили следующие результаты: у 40 мужчин 1
группы (93,0%) исчезли жалобы, присутствовавшие до начала лечения
(средний балл AMS - 19,1±1,4; МИЭФ-5 – 20,3±3,4), уровень тестостерона в
крови составил 17,3±1,3 нмоль/л; у 3 пациентов (7,0%) оставались
слабовыраженные симптомы андрогенного дефицита (средний балл AMS –
29,3±2,3, МИЭФ-5 – 14,0) – снижение либидо и умеренная степень
эректильной дисфункции, при уровне тестостерона – 14,5±0,6 нмоль/л. У
пациентов контрольной группы данные тестирования (AMS, МИЭФ-5) и
показатели уровня тестостерона в крови существенно не отличались.
У 21 пациента (60,0%) 3 группы
на фоне проводимого лечения
отмечалась положительная динамика в клинических и лабораторных
показателях: уровень тестостерона в крови повысился до 16,1±1,5 нмоль/л;
средний балл AMS уменьшился до 20,5±2,1; МИЭФ-5 увеличился до
17,3±2,2. 12 пациентов (34,3%) по результатам опросника AMS имели слабо
и средне выраженную симптоматику андрогенного дефицита: средний балл –
16
29,6±1,7 (5 пациентов) и 40,1±2,2 (7 пациентов). Основные жалобы у данных
мужчин
были:
снижение
либидо,
вялая
эрекция,
умеренная
раздражительность, «приливы». При анализе результатов теста МИЭФ-5
была выявлена лёгкая и умеренная степень эректильной дисфункции
(средний балл – 15,8±2,6). Уровень тестостерона в крови составил – 14,4±1,0
нмоль/л. У 2 пациентов 3 группы (5,7%) не было отмечено положительной
динамики на фоне проводимой терапии хорионическим гонадотропином
(AMS – 54,0±2,0; МИЭФ-5 – 8,5±0,5). Уровень тестостерона в крови –
12,1±0,2 нмоль/л. Значимых изменений
аналогичных показателей в
контрольной группе пациентов за данный период наблюдения выявлено не
было.
Таким образом, при анализе полученных результатов обследования до
лечения и на фоне проводимой терапии у пациентов 1 и 3 групп, нами было
установлено, что стимулирующая терапия чХГ у мужчин среднего возраста с
возрастным андрогенным дефицитом в 100% случаев достоверно повышает
уровень тестостерона в крови и в 93% случаев оказывает положительный
эффект в полном объёме: улучшает психо-эмоциональное состояние и
половую функцию у пациентов. У мужчин пожилого возраста лабораторный
и клинический эффект в полном объёме наблюдался только в 60,0% случаев.
У 34,3% мужчин 3 группы отмечен положительный эффект в лабораторных
показателях и пациенты указали на улучшение психо-эмоционального
состояния на фоне проводимой терапии, однако оставались нарушения со
стороны половой функции: умеренное снижение либидо и эректильной
функции (лёгкая и умеренная степень ЭД по тесту МИЭФ-5). У 5,7%
пациентов 3 группы не было отмечено положительной динамики в клиниколабораторных показателях на фоне проводимого лечения.
Всем пациентам 1 и 3 групп через 3 месяца после завершения курса
лечения для оценки продолжительности эффекта от проведённой терапии
было повторно произведено тестирование (AMS, МИЭФ-5) и исследование
уровня общего тестостерона в крови. Было установлено, что у 38 пациентов 1
17
группы (88,4%) сохранился положительный эффект от проведённого курса
лечения: средний балл AMS – 19,7±1,8 (до лечения – 40,2±5,3); МИЭФ-5 –
20,2±3,0 (до лечения – 15,5±3,2). Уровень тестостерона в крови составил
14,1±1,2 нмоль/л (до лечения – 9,0±1,6 нмоль/л). У 5 пациентов 1 группы
(11,6%)
присутствовали
слабо
выраженные
симптомы
возрастного
андрогенного дефицита: средний балл AMS – 33,2±6,2 (до лечения –
51,2±9,4) и умеренная степень эректильной дисфункции: средний балл
МИЭФ-5 – 11,8±0,8 (до лечения – 9,0±1,0); уровень тестостерона в крови –
13,3±0,6 нмоль/л (до лечения – 8,8±1,9 нмоль/л). У пациентов пожилого
возраста только у 11 (31,4%) сохранился эффект от проведённой терапии:
балл AMS – 21,0±2,0 (до лечения – 42,4±2,7), имелась лёгкая степень
нарушения эректильной функции: балл МИЭФ-5 – 18,0±1,9 (до лечения –
13,4±1,1); уровень общего тестостерона в крови – 13,2±2,3 нмоль/л. 22
пациента 3 группы (62,9%) отметили наличие симптомов возрастного
андрогенного дефицита (балл AMS - 39,0±10,0). Балл МИЭФ-5 составил –
10,2±2,8: умеренная и значительная степень эректильной дисфункции.
Уровень тестостерона в крови составил – 10,1±2,3 нмоль/л. 2 пациента (5,7%)
не отмечали положительной динамики за всё время наблюдения.
У пациентов контрольных групп за весь период наблюдения
достоверной динамики в общем состоянии и данных лабораторного
исследования (уровень тестостерона в крови) отмечено не было.
Динамика результатов обследования (AMS опросник и уровень
1 группа
2 группа (контроль ная)
тестостерон (нмоль/л)
через 3
месяца
на фоне
лечения
до
лечения
через 3
месяца
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
на фоне
лечения
60
50
40
30
20
10
0
до
лечения
баллы AMS
тестостерона) отражена в рисунках № 3 и 4.
баллы
тестостерон
18
3 группа
тестостерон (нмоль/л)
через 3
месяца
на фоне
лечения
до
лечения
через 3
месяца
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
на фоне
лечения
60
50
40
30
20
10
0
до
лечения
баллы AMS
Рис. 3 Средний балл AMS и уровень тестостерона в крови у пациентов
1 (основная) и 2 (контрольная) групп.
баллы
тестостерон
4 группа (контроль ная)
Рис. 4 Средний балл AMS и уровень тестостерона в крови у пациентов
3 (основная) и 4 (контрольная) групп.
Таким образом, при сравнении полученных результатов за время
наблюдения у пациентов 1 и 3 групп, нами было установлено, что
монотерапия терапия чХГ имеет положительный эффект в полном объёме у
88,4% пациентов среднего возраста, который сохраняется и через 3 месяца
после окончания лечения. У пациентов пожилого возраста эффективность
данной терапии ниже и имеет непродолжительный характер (через 3 месяца
эффект сохранялся только в 31,4% случаев), что подтверждено данными
повторного анкетирования и результатами исследования гормонального
статуса. У пациентов контрольных групп за период наблюдения достоверных
изменений в данных лабораторного обследования и по результатам
анкетирования отмечено не было.
При обследовании предстательной железы у пациентов 1 и 3 групп не
было выявлено отрицательной динамики в параметрах, полученных до
начала лечения. Объём предстательной железы у пациентов 1 и 3 групп, у
которых данный показатель до лечения находился в пределах нормы, через 6
месяцев
существенно
не
изменился.
У
больных
с
ДГПЖ
объём
предстательной железы, по сравнению с показателями до лечения,
уменьшился: у пациентов 1 группы в среднем на 3,5±1,4см³, у пациентов 3
группы – на 2,2±0,3см³ (таблица №5). Уровень общего ПСА в сыворотке
19
крови у пациентов 1 группы существенно не изменился, у пациентов 2
группы снизился в среднем на 0,6±0,4 нг/мл (Таблица № 6). Для выяснения
позитивного действия данной терапии на предстательную железу требуются
дальнейшие исследования.
Таблица 5
Объём (УЗИ) предстательной железы у пациентов (n=120).
Группы
До лечения
На фоне лечения
пациентов
(см³)
(см³)
1 группа
17,5±1,0
35,2±1,6 17,4±1,0 ● 33,8±1,6*
(основная)
2 группа
17,2±1,8
32,4±3,1 17,1±1,7 ● 32,4±2,6●
(контроль)
3 группа
18,0±1,2
44,8±6,8
17,7±1,1● 43,3±6,7*
(основная)
4 группа
19,0±1,1
38,7±6,3
18,9±1,0● 38,0±6,6●
(контроль)
* p<0,05 – по отношению к исходным показателям
● p>0,05 – по отношению к исходным показателям
Через 3 месяца после
лечения (см³)
17,1±1,0 ●
31,7±1,7*
17,1±1,8 ●
32,5±3,1●
17,3±1,1●
42,6±6,7*
19,1±1,4 ●
38,4±6,0●
Таблица 6
Показатели уровня ПСА в сыворотке крови у пациентов (n=120)
Группы пациентов
До лечения
На фоне лечения
ПСА (нг/мл)
1,6±0,5
ПСА (нг/мл)
1,4±0,4
1 группа (основная)
2 группа
1,1±0,6
1,1±0,4
(контрольная)
3 группа (основная)
2,4±0,7
2,1±0,6
4 группа
2,1±0,6
2,0±0,6
(контрольная)
* p<0,05 – по отношению к исходным показателям
● p>0,05 – по отношению к исходным показателям
p
*
Через 3 месяца
после лечения
ПСА(нг/мл)
p
1,3±0,4
*
●
1,1±0,5
●
*
1,8±0,4
*
●
1,9±0,4
●
Повышения уровня ПСА выше нормы (4 нг/мл) за период наблюдения
у пациентов групп лечения (1 и 3 группы) отмечено не было, соотношение
«свободный ПСА / общий ПСА»  15%. Результаты УЗИ предстательной
железы и уровня ПСА у пациентов контрольных групп (2 и 4 группы) не
отличались от данных полученных при первичном обследовании.
При повторном опросе пациентов с ДГПЖ с использованием анкеты IPSS было выявлено уменьшение клинических проявлений ДГПЖ, средний
балл у пациентов 1 группы снизился на 6,7 и составил – S4,2±3,2 (до лечения
– S10,9±1,8), 3 группы на 7,5 и составил – S6,6±1,3 (до лечения – S14,1±1,5).
20
При оценке анкеты качества жизни QOL средний балл составил: у пациентов
1 группы – L1,40,5; 3 группы – L1,50,5. Все пациенты отметили улучшение
мочеиспускания, уменьшение количества ночных мочеиспусканий. По
данным УЗИ было отмечено уменьшение количества остаточной мочи: у
пациентов 1 группы – 10,0±5,0 мл, 3 группы – 32,0±8,0 мл. У пациентов
контрольных 2 и 4 групп данные показатели в ходе наблюдения существенно
не изменились и составили соответственно: I-PSS - 11,2±0,9 и 14,0±2,0 (при
первичном тестировании – 11,2±0,9 и 13,8±1,6), QOL – L4,70,5; L5,00,8,
остаточная моча: 2 группа – 43,0±4,0 мл, 4 группа – 72,0±8,0 мл.
10 пациентов (23,3%) среднего возраста в среднем через 7,0±0,5
месяцев после окончания лечения обратились с жалобами слабой и средней
выраженности (балл AMS – 35,2±6,3). На момент обращения уровень общего
тестостерона в крови составил 10,9±1,1 нмоль/л, уровень ПСА в крови –
1,7±0,3 нг/мл. При ультразвуковом обследовании и ПРИ предстательной
железы
отрицательной
динамики
по
сравнению
с
результатами,
полученными до лечения, выявлено не было (объём предстательной железы –
17,5±0,6 см³). У пациентов с ДГПЖ увеличения объёма предстательной
железы за данный промежуток времени отмечено не было (30,8±1,0 см³).
Пациентам был проведён 1,5 месячный курс монотерапии чХГ в дозе 1500
ЕД в/м, 1 инъёкция в 4 дня. Состояние пациентов улучшилось, жалобы
исчезли (балл AMS – 19,9±1,8). Концентрация общего тестостерона в крови
составила 15,2±0,8 нмоль/л. Уровень ПСА в крови после повторного курса
лечения – 1,4±0,4 нг/мл.
У 22 пациентов (62,9%) пожилого возраста при контрольном
обследовании через 3 месяца после окончания лечения присутствовали
клинические проявления возрастного андрогенного дефицита. Из этих
пациентов 13 мужчинам был проведён повторный 2 месячный курс
монотерапии чХГ в дозе 2000ЕД в/м, 1 инъекция в 4 дня. Перед повторным
курсом - жалобы средней и резкой выраженности (балл AMS – 47,8±7,6).
Концентрация общего тестостерона в крови составила – 9,8±2,4 нмоль/л,
21
уровень ПСА в крови – 2,1±0,5 нг/мл. Объём предстательной железы по
данным ультразвукового обследования – 18,0±1,0 см³, у пациентов с ДГПЖ –
42,8±7,4 см³. После проведённого курса монотерапии хорионическим
гонадотропином 5 пациентов (38,5%) отметили положительный эффект в
полном объёме – балл AMS – 21,8±2,3, уровень общего тестостерона в крови
после повторного курса лечения составил – 14,1±0,5 нмоль/л. 8 пациентов
(61,5%)
по данным AMS опросника имели слабо и средне выраженную
симптоматику (балл AMS – 39,5±6,2), уровень общего тестостерона в крови
составил
–
12,7±1,0
нмоль/л.
При
ультразвуковом
обследовании
предстательной железы отрицательной динамики в размерах и эхоструктуре
отмечено не было (объём предстательной железы – 17,7±0,8 см³, у пациентов
с ДГПЖ – 42,6±7,3см³). Уровень ПСА в крови – 2,0±0,5 нг/мл.
Таким образом, данные проведённого нами исследования наглядно
демонстрируют, что монотерапия чХГ у больных с возрастным андрогенным
дефицитом имеет положительный эффект и позитивно влияет на психоэмоциональное состояние и половую функцию пациента. Наибольшая
эффективность данной терапии отмечалась у мужчин среднего возраста.
Через 3 месяца после прекращения введения препарата эффект от
проведённого лечения в полном объёме сохранился в 88,4% случаев. 10
пациентам среднего возраста через 7,0±0,5 месяцев после окончания лечения
был проведён повторный курс монотерапии хорионическим гонадотропином
с положительным эффектом в 100% случаев. Выше сказанное позволяет
рекомендовать курсовое лечение у данной категории больных. У мужчин
пожилого возраста эффективность монотерапии чХГ ниже и данный эффект
не продолжителен – через 3 месяца после окончания лечения положительный
эффект в полном объёме сохранился только у 31,4% мужчин, у 22 пациентов
(62,9%) через 3 месяца после окончания лечения присутствовала клиническая
симптоматика ВАД. 13 пациентам пожилого возраста, через 3 месяца после
окончания
лечения,
хорионическим
был
проведён
гонадотропином.
повторный
Только
у
курс
38,5.%
монотерапии
был
получен
22
положительный эффект в полном объёме. При оценке результатов
обследования предстательной железы (УЗИ, ПРИ, ПСА) не было выявлено
отрицательного влияния монотерапии хорионическим гонадотропином на
состояние предстательной железы: не отмечалось увеличения объёма
простаты
и
уровня
доброкачественной
ПСА
в
сыворотке
гиперплазией
крови.
У
предстательной
пациентов
железы
с
после
проведенного курса лечения отмечалось достоверное уменьшение объёма
простаты и улучшение мочеиспускания.
Выводы:
1. Клинические проявления у мужчин среднего и пожилого возраста с
возрастным андрогенным дефицитом в основном затрагивают психоэмоциональное состояние и половую функцию и прогрессируют с возрастом.
2. Стимулирующая монотерапия хорионическим гонадотропином у
мужчин
среднего
возраста
с
возрастным
андрогенным
дефицитом
способствует улучшению психо-эмоционального состояния, восстановлению
половой функции и во всех случаях повышает уровень тестостерона в крови.
3. После прекращения введения человеческого хорионического
гонадотропина клинический эффект в полном объёме сохраняется в течение
3-х месяцев у 88,4% мужчин среднего возраста и только у 31,4% - пожилого
возраста.
4. Стимулирующая монотерапия хорионическим гонадотропином у
мужчин
среднего
и
пожилого
возраста
не
только
не
оказывает
отрицательного влияния на предстательную железу и не сопровождается
повышением уровня простат-специфического антигена в крови, но и ведёт к
улучшению
клинических
проявлений
гиперплазии предстательной железы.
Практические рекомендации:
в
случаях
доброкачественной
23
1. Всем мужчинам старше 45 лет при наличии клинических проявлений
возрастного андрогенного дефицита необходимо проводить исследование
гормонального статуса.
2. У мужчин среднего возраста с клиническими и лабораторными
проявлениями возрастного андрогенного дефицита стимулирующая терапия
с использованием хорионического гонадотропина
должна быть терапией
выбора.
3. Наличие доброкачественной гиперплазии предстательной железы
без признаков выраженной инфравезикальной обструкции у пациентов с
возрастным андрогенным дефицитом не является противопоказанием для
назначения человеческого хорионического гонадотропина.
Публикации:
1. Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении
нарушений сексуальной функции. Consilium medicum. Т.06/N7, 2004. (Э.Т.
Хайбулина, С.Ю. Калинченко, Е.А. Ермачек, А.М. Миллер, М.Н. Нестеров,
А.И. Кожушков, Е.В. Кривцова, А.Л. Верткин).
2. Эффективность и безопасность терапии дизурических расстройств у
мужчин
с
доброкачественной
гиперплазией
предстательной
железы
препаратом Хорионический гонадотропин // Материалы 2-й Всероссийской
конференции "Мужское здоровье", Москва, 2005. -С.293. (С.Ю. Калинченко,
М.Н. Нестеров, Р.В. Роживанов).
3. Эффективность терапии возрастного андрогенного дефицита
препаратом Хорионический гонадотропин и ее безопасность в плане влияния
на предстательную железу //Материалы 2-й Всероссийской конференции
"Мужское здоровье", Москва, 2005. С. 291. (М.Н. Нестеров, С.Ю.
Калинченко, А.Л. Верткин, Р.В. Роживанов).
4.
Эффективность
и
безопасность
применения
хорионического
гонадотропина в терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин //
24
Материалы Международного конгресса по андрологии, Сочи, Дагомыс, 2006.
С.15. (М.Н. Нестеров, А.И. Кожушков, М.Д. Городецкая).
5.
Возрастной
андрогенный
дефицит
у
мужчин:
вопросы
терминологии и современные подходы к выбору метода заместительной
гормональной терапии // Урология, 2006, № 6, С. 28-34. (С.Ю.
Калинченко, Ю.А. Тишова, Л.О. Ворслов, М.Н. Нестеров).