Что такое антибиотики и какова история их создания

ГБОУ города Москвы Гимназия №1505
«Московская городская педагогическая гимназия-лаборатория»
Реферат
Устойчивость бактерий к антибиотикам
Автор: ученица 9 класса «Б»
Алексеенок Мария
Руководитель: Ноздрачева А. Н.
Москва
2014
СОДЕРЖАНИЕ
Введение…………………………………………………………………………………..3
Глава 1. Антибиотики………………..……………………………….………………...11
1.1 Что такое антибиотики?……………..……………………………….….………4
1.2 История создания антибиотиков…..……………………………….……………4
1.3 Как антибиотики воздействуют на бактерии?..………………….……………4
1.4 Почему антибиотик не убивает клетки хозяйского организма?.....…………..5
1.5 Возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам……………….……5
Глава 2. Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам……………………6
Глава 3. Горизонтальный перенос генов………………….………………………….8
Глава 4. Биопленки………………………..………………..……………………….…..9
Заключение……………………...…………………...…………………………………..10
Список литературы …………………………….......…………………………………..10
2
Введение
В наше время в медицине широко используются антибиотики. Но в процессе их
использования, обнаружилось возникновение устойчивости к антибиотикам у бактерий. И
чем дольше человечество лечится антибиотиками, тем быстрее бактерии
приспосабливаются к новым препаратам, так как отбираются не только сами гены
устойчивости, но и механизмы их быстрого приобретения патогенными бактериями.
Наука начала исследовать причины данного явления и выявила несколько механизмов
устойчивости бактерий к антибиотикам.
Эта тема рассмотрена многими учеными, и потому написана научным языком.
Меня проблема устойчивости заинтересовала по двум причинам. Во-первых, у меня
заболел дедушка, и в процессе его лечения возникла проблема, так как бактериивозбудители его болезни оказались устойчивыми практически ко всем антибиотикам.
Также моя мама занимается изучением этой проблемы, и мне стало интересно разобраться
в этой теме. Я поняла, что эта проблема действительно важна для всех. Поэтому я решила
написать про устойчивость бактерий к антибиотикам понятным для школьников языком.
Целью моего реферата, является изучение и изложение понятным для школьников
языком механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам.
Мной были поставлены следующие задачи:
1. Дать определение антибиотикам
2. Рассказать, кто и когда открыл антибиотики.
3. Описать механизм действия антибиотиков на бактерии.
4. Ответить на вопрос: «Почему антибиотик не убивает эукариотические клетки?»
5. Описать механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам.
6. Рассказать, что такое биопленки и горизонтальный перенос генов, и какую роль
они играют в устойчивости бактерий к антибиотикам.
Структура работы: реферат состоит из введения, глав с теоретическим обзором,
заключения и источников.
3
Глава 1. Антибиотики
1.1 Что такое антибиотики?
Изначально антибиотики определялись как органические вещества природного или
полусинтетического происхождения, способные убивать бактерии или замедлять их рост.
В последнее время врачи и ученые перестали разделять понятия антибиотики и
химиопрепараты (антибиотики полностью синтетического происхождения) [1, 2, 3].
1.2 История создания антибиотиков
Еще с древних времен люди использовали плесень для обеззараживания ран. Но
первый антибиотик (пенициллин) был открыт в 1928 году Александром Флемингом.
Пенициллин для лечебного применения разработали ученые Флори и Чейн [3].
После открытия пенициллина ученые открыли множество других антибиотиков,
таких как: актиномицин, неомицин, стрептотрицин, бацитрацин, полимиксин, виомицин,
хлорамфеникол. Учеными были разработаны химические модификации природных
антибиотиков, обладающие лучшими лечебными свойствами. Они были менее токсичны,
дольше не разрушались в организме человека, лучше проникали в органы и ткани, были
способны подавлять больше видов бактерий [3].
1.3. Как антибиотики воздействуют на бактерии?
Антибиотик необратимо связывается с мишенью (ферментами, участвующими в
синтезе ДНК, РНК, белков и клеточной стенки), что приводит к остановке ключевой
(жизненно важной) реакции. В результате этого, бактерия гибнет или перестает делиться
(рис.1) [2, 3].
4
Рисунок 1. Механизм действия антибиотиков на бактерии.
1.4. Почему антибиотик не убивает клетки хозяйского организма?
Поскольку структура эукариотических белков, отвечающих за ключевые
биохимические реакции в клетке, отличается от прокариотических, то антибиотики,
действующие на бактерии, не токсичны для эукариотов. Самой безопасной группой
антибиотиков являются пенициллины, так как они нарушают образование
пептидогликана, входящего в состав клеточной стенки бактерий. А у эукариот
пептидогликан не образуется [3].
1.5. Возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам
Создание первых антибиотиков помогло человечеству справиться со многими
смертельными заболеваниями. Например, с туберкулезом, воспалением легких, различных
стафилококковых инфекций и многих других. Однако, чуть более чем через 10 лет после
начала применения первых антибиотиков выяснилось, что у бактерий возникает к ним
устойчивость. Кроме этого в последние годы ученые обнаружили, что теперь к новым
антибиотикам устойчивость возникает быстрее, чем раньше. Многолетние научные
исследования всех проблем, связанных с возникновением устойчивости у бактерий,
выявили три основные причины этого явления. Первая – горизонтальный перенос генов
5
устойчивости, вторая – возникновение спонтанных мутаций и третья – образование
бактериями биопленок.
А теперь детально остановимся на основных механизмах и путях возникновения
устойчивости к антибиотикам.
Глава 2. Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам
Рисунок 2. Биохимические механизмы лекарственной устойчивости. Составлено на
основании схемы, приведенной в статье С. З. Миндлин, М.А. Петрова, И. А. Басс, Ж. М.
Горленко. Происхождение, эволюция и миграция генов лекарственной устойчивости //
Генетика. 2006. Т. 42. №11. С. 1495.
Различные биохимические механизмы приводят к устойчивости бактерий к
антибиотикам (рис. 2) [1, 2].
Выделяют следующие механизмы:
1) Снижение проницаемости мембраны.
2) Активный вынос антибиотика из клетки.
3) Инактивация антибиотика.
4) Модификация антибиотика.
5) Модификация молекулы-мишени.
Известны также и другие более редкие механизмы устойчивости.
Первый механизм заключается в снижении проницаемости клеточной мембраны за
счет изменения ее химического состава.
6
Если же антибиотик проник в бактерию, то он может либо активно выносится из
клетки, либо инактивироваться. Активный транспорт антибиотика из клетки происходит
благодаря работе специализированных белков, которые образуют трансмембранные
помпы, транспортирующие антибиотики. Инактивация происходит за счет того, что
бактерия образует специальные ферменты, которые изменяют химическую структуру
антибиотика, в результате чего он теряет свою антибактериальную активность. Изменения
химической структуры могут происходить путем деградации или модификации
антибиотика. Деградация – процесс разрушения молекулы антибиотика, например за счет
гидролиза. Модификация – процесс изменения структуры молекулы антибиотика,
например за счет присоединения дополнительных функциональных химических групп.
Функциональная группа — структурный фрагмент органической молекулы (некоторая
группа атомов), определяющий её химические свойства [4].
Другим механизмом является модификация молекулы-мишени бактерии, в
результате чего нарушается связывание антибиотика и мишени. Мишень – это молекула, с
которой связывается антибиотик и нарушает ее функции, что в результате убивает
бактерию. Чаще всего мишенями служат ДНК-полимераза, РНК-полимераза, рибосома. А
для ß-лактамаз мишенью является дипептид, из которого формируется клеточная стенка.
Модификация мишени происходит за счет возникновения спонтанных генных мутаций
или наличия специальных генов. Устойчивость к рифампицину - яркий пример
устойчивости, возникшей за счет генной мутации. Рифампицин связывается с одним из
белков (бэта-субъединицей), входящим в состав РНК-полимеразы, в результате чего
происходит инактивация всего фермента. Устойчивость к рифампицину возникает в
результате мутаций в гене, кодирующем бэта субъединицу. Это происходит за счет
трансверсии последовательности AT в TA. В результате в белке бэта-субъединицы
аспарагиновая кислота заменяется на валин. В результате этого рифампицин уже не
способен связываться с таким измененным ферментом. Относительно высокая частота
возникновения мутаций в гене бэта-субъединицы РНК-полимеразы приводит к быстрому
отбору устойчивых мутантов, что в значительной степени ограничивает использование
этого антибиотика против чувствительных бактерий [5].
Из более редких механизмов известно образование метаболического шунта –
замены одной цепи реакций на другую. Например, этот механизм используется
бактериями энтерококков для устойчивости к ванкомицину. Этот антибиотик необратимо
связывается с дипептидом D-Ala-D-Ala, входящего в состав молекулы-предшественника,
из которой формируется клеточная стенка. В результате такой связи клеточная стенка не
может образовываться, и бактерия всегда погибает. Ученые думали, что устойчивости к
7
такому антибиотику не возникнет, но через 30 лет она появилась. У устойчивых штаммов
обнаружили вместо дипептида D-Ala-D-Ala другой – D-Ala-D-Lac, с которым антибиотик
не связывается. У устойчивых бактерий обнаруживают семь дополнительных генов,
полученных путем горизонтального переноса. Именно эти гены участвуют в синтезе
альтернативного предшественника клеточной стенки. Причем только после попадания в
клетку антибиотика [2].
Существует и такой интересный механизм устойчивости как имитация молекулымишени. В ходе исследований у бактерий Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium bovis
обнаружили белок, который сворачивается в третичную структуру, очень похожую на
структуру двойной спирали ДНК. Этот белок состоит из 5 аминокислот, свернутых в
правозакрученную спираль точно такой же ширины, с таким же зарядом и спектром
поглощения света как у молекулы ДНК. Антибиотик (из группы фторхинолонов),
проникший в клетку, связывается с белком, а не с ДНК. В результате антибиотик не
влияет на синтез ДНК [2].
Одна
бактериальная
клетка
может
обладать
одновременно
несколькими
различными механизмами устойчивости к одному антибиотику [2].
Устойчивость бактерий к антибиотикам бывает врожденной и приобретенной.
Врожденная устойчивость может быть обусловлена особенностью строения внешних
структур или способностью данного вида или рода бактерий выделять вещество,
инактивирующее антибиотик. А приобретенная устойчивость возникает при передаче
генов путем горизонтального переноса генов, либо за счет возникновения спонтанной
мутации. Все механизмы, которыми обладает бактерия передаются по наследству, так как
они кодируются на ДНК [2].
Глава 3. Горизонтальный перенос генов
Горизонтальный перенос генов (ГПГ) – это процесс передачи генетической
информации организму, не являющемуся потомком. Для ГПГ необходимо участие как
минимум двух независимых процессов: физического переноса ДНК и встраиванию
перенесенной ДНК в реципиентный геном, благодаря чему происходит стабильное
наследование приобретенных таким путем признаков [2].
Главную роль в ГПГ играют разные мобильные генетические элементы: плазмиды,
транспозоны, IS-элементы и другие.
Плазмиды – внехромосомные генетические элементы, в виде замкнутой или
линейной молекулы ДНК, способные долго автономно существовать в клетке. Плазмиды
осуществляют физический перенос генов между клетками разных бактерий. Также они
8
являются платформой, на которой происходит постоянный обмен генетическим
материалом за счет различных систем рекомбинации. Рекомбинация – процесс обмена
похожими участками ДНК.
Транспозон – последовательность ДНК, способная перемещаться внутри генома.
Транспозоны содержат гены транспозиции и дополнительные гены и ограничены
специальными прямыми или инвертированными концевыми повторами.
IS-элементы схожи с транспозонами, но они кодируют только белки, участвующие
в процессе транспозиции. Также они могут являться частью сложных транспозонов.
Из-за массового неконтролируемого употребления антибиотиков и плохой
экологии, произошло снижение природных барьеров, ограничивающих возможность ГПГ
у бактерий. Это привело к тому, что гены устойчивости к антибиотикам.
стали передаваться с большей частотой, чем раньше.
Глава 4. Биопленки
Устойчивость к антибиотикам может также возникать благодаря формированию
бактериями биопленок. Биопленки – надклеточная система, состоящая из бактериального
сообщества, имеющая пленочную структуру [6]. Биопленки способны выживать при
максимальных терапевтических дозировках антибиотиков. Биопленки могут проявлять
устойчивость к нескольким антибиотикам. Это происходит по следующим причинам.
1) Существование в биопленках особых персистирующих форм бактерий или
персистеров. Персистер – это особая форма клетки, в которой не происходят
биохимические реакции. Таким образом, антибиотик не воздействует на клетку,
потому что в ней не происходят реакции, а антибиотик воздействует на
функционирующие клетки. Через некоторое время клетка выходит из такого
состояния и начинает функционировать.
2) Фильтрационная способность матрикса. Из-за того, что матрикс бактериальных
биоплёнок состоит из различных биополимеров – полисахаридов, белков и даже
ДНК, матрикс не только связывает клетки в единую структуру, но и заполняет
межклеточные пространства, что позволяет биопленке выводить антибиотики.
3) Популяции бактерий, составляющие биопленку, также могут обладать разными
вышеупомянутыми защитными механизмами, дополняющими друг друга.
Таким образом, образование бактериальных биопленок, делает бактерии более
устойчивыми к антибиотикам, чем свободноживущие клетки [6].
9
Заключение
Развитие и распространение множественной устойчивости к антибиотикам среди
болезнетворных бактерий уже сейчас создает серьезные проблемы при лечении инфекций
человека и животных. Кроме того существует реальная опасность того, что в дальнейшем
лечение антибиотиками вообще станет неэффективным. Поэтому нужны новые
механизмы борьбы с болезнетворными бактериями. В данный момент учеными
разрабатываются новые стратегии для борьбы с бактериальными заболеваниями. Но
сейчас основной задачей человечества является прекращение бесконтрольного
использования антибиотиков. Другими словами не следует использовать антибиотики без
серьезной угрозы здоровью.
В данной работе цели и задачи мной были достигнуты.
Список литературы:
1) Миндлин С.З., Петрова М.А., Басс И.А., Горленко Ж.М. Происхождение, эволюция
и миграция генов лекарственной устойчивости // Генетика. 2006. Т. 42. №11. С.
1495-1511.
2) Петрова М.А. Горизонтальный перенос генов устойчивости к соединениям ртути
и антибиотикам в природных популяциях палеобактерий. Диссертация на
соискание степени доктора биологических наук. Москва: 2013. С. 52-89.
3) Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. Учебник (изд. 6-е). М.:
Издательство МГУ, 2004. С. 7-61.
4) Энциклопедия для детей Аванта+ // Химия. Т.17. М.: Аванта+, 2004. С. 329.
5) Ovchinnikov Yu.A., Monastyrskaya G.S., Gubanov V.V., Lipkin V.M., Sverdlov E.D.,
Kiver I.F., Bass I.A., Mindlin S.Z., Danilevskaya O.N., Khesin R.B. Primary structure of
Escherichia coli RNA polymerase nucleotide substitution in the beta subunit gene of the
rifampicin resistant rpoB255 mutant // Molecular and General Genetics. 1981. V.184.
№3. С. 536-538
6) Чеботарь И.В., Маянский А.Н.,Кончакова Е.Д., Лазарева А.В., Чистякова В.П.
Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий // Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Т. 14, № 1. С. 51-58.
10