Нуль-мутация в гормонально чувствительных генах ... риск сахарного диабета 2 типа

D-Диабет 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями
D-Диабет 2 типа с протеинурией
Нуль-мутация в гормонально чувствительных генах липазы и
риск сахарного диабета 2 типа
Jessica S. Albert, Ph.D., Laura M. Yerges-Armstrong, Ph.D., Richard B. Horenstein, M.D., Toni
I. Pollin, Ph.D., Urmila T. Sreenivasan, M.S., Sumbul Chai, M.S., William S. Blaner, Ph.D.,
Soren Snitker, M.D., Ph.D., Jeffrey R. O'Connell, Ph.D., Da-Wei Gong, Ph.D., Richard J.
Breyer, III, M.D., Alice S. Ryan, Ph.D., John C. McLenithan, Ph.D., Alan R. Shuldiner, M.D.,
Carole Sztalryd, Ph.D., and Coleen M. Damcott, Ph.D.
N Engl J Med 2014; 370:2307-2315 , June 12
РЕЗЮМЕ
Предпосылки
Липолиз регулирует энергетический гомеостаз посредством гидролиза внутриклеточных
триглицеридов и освобождения жирных кислот для использования в качестве
энергетических субстратов или липидных медиаторов в клеточных процессах. Гены,
кодирующие белки, которые регулируют энергетический гомеостаз посредством
липолиза, таким образом, вероятно, играют важную роль в определении
чувствительности к нарушению обмена веществ.
Методы
Мы секвенировали 12 генов липолитического-пути у участников амишей старого обряда,
чьи уровни триглицеридов в сыворотке натощак занимали крайние значения
распределения, и определили новое отключение сдвига рамки 19ти пара нуклеотидов в
экзоне 9 LIPE, кодирующей гормон-чувствительной липазе (HSL), ключевом ферменте
для расщепления жиров. Мы генотипировали отключение в ДНК у 2738 амишей
участников и осуществили анализ взаимосвязи для определения эффекта выключения на
метаболические признаки. Мы также получили биопсию подкожной брюшной жировой
ткани у 2 участников исследования, которые были гомозиготными по выключению (DD
генотип), 10, которые были гетерозиготными (ID генотип), и 7, которые были не
носителями (II генотип) для оценки жировых гистологических характеристик, липолиза,
активности фермента, высвобождения цитокинов и матричной РНК (мРНК) и уровней
белка.
Результаты
Носители мутации страдали дислипидемией, стеатозом печени, системной
резистентностью к инсулину и диабетом. В жировой ткани участников исследования с
генотипом DD, мутация привела к отсутствию HSL белка, небольшим адипоцитам,
нарушению липолиза, резистентности к инсулину и воспалению. Транскрипционные
факторы, реагирующие на пероксисом- пролифератор-активируемый рецептор γ (PPAR-γ)
и нижестоящие гены-мишени были подавлены в жировой ткани участников с генотипом
DD, что изменило регулирование путей, влияющих на адипогенез, чувствительность к
инсулину, и липидный обмен.
Выводы
Эти результаты показывают, физиологическое значение HSL в функции адипоцитов и
регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и подчеркивают тяжелые
метаболические последствия нарушения липолиза. (За счет средств Национального
института здравоохранения и других).
КОММЕНТАРИИ
Это выдающееся исследование в области диабетической генетики. Это первое
сообщение о новой мутации гена, связанного с локусом гормонально чувствительной
липазы. Эта липаза контролирует метаболизм триглицеридов. Это открытие указывает на
то, что липидные аномалии могут быть ветвью какой-то формы семейного диабета.
Эти данные согласуются с гипотезой, что дефицит HSL у людей приводит к сокращению
производства эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α, или обоих. Хотя агонисты PPAR-γ
являются эффективными агентами для лечения диабета типа 2, они могут иметь
неблагоприятные побочные эффекты. Полученные результаты свидетельствуют о том,
что активация HSL с последующей генерацией эндогенных лигандов для PPAR-γ, RXR-α,
или обоих может служить в качестве альтернативного средства реверсирования
дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе при метаболическом синдроме и
сахарном диабете 2 типа. В целом, результаты показывают физиологическое значение
HSL в функции адипоцитов и регулировании системного гомеостаза липидов и глюкозы и
подчеркивают тяжелые метаболические последствия нарушения липолиза.
Мы ожидаем исследований в этой области не только больных сахарным диабетом с
терминальной стадией почечной недостаточности, но всех уремических пациентов с
гипертриглицеридемией, общей особенностью дислипидемии, связанной с хронической
почечной недостаточностью.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии