Клиническое руководство

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ
ЦЕНТР ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
ВСЕМИРНЫЙ БАНК СБРП "ЗДОРОВЬЕ" 3
Клиническое руководство по
диагностике, лечению и
профилактике хронических
гепатитов у взрослых в первичном
звене здравоохранения
Ташкент 2013
Клиническая проблема:
Хронические гепатиты B и C у взрослых
Название документа:
Клиническое руководство по диагностике, лечению и профилактике
хронических гепатитов B и C в первичном звене здравоохранения
Этапы оказания помощи:
Первичное звено здравоохранения (амбулаторная и стационарная помощь на
районном уровне)
Дата создания:
Данное клиническое руководство создано в 2013 году.
Планируемая дата обновления:
Проведение следующего пересмотра планируется в январе 2018 г., или по мере
появления новых ключевых доказательств. Все поправки к представленным
рекомендациям будут опубликованы
Любые комментарии и пожелания по содержанию руководства приветствуются.
Адрес для переписки с рабочей группой:
Узбекистан, Ташкент
Ул. Паркентская 51, 700007
ТашИУВ, 6 этаж
Центр Доказательной Медицины
Тел: (998-71) 268-45-72
E-mail: adibaxon@mail.ru uzebmcenter@yahoo.com
Данное клиническое руководство может использоваться
и воспроизводиться только с разрешения авторов и с
соответствующей ссылкой.
1
CОДЕРЖАНИЕ
1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................................... 4
2. ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................................... 5
3. СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО СОЗДАНИЮ РУКОВОДСТВА ....................................... 7
МЕДИЦИНСКИЕ КОНСУЛЬТАТНТЫ………………………………………………………...8
4. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ СОЗДАНИЯ РУКОВОДСТВА ПО
ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТАМ ..................................................................................................... 9
5. ЦЕЛЕВАЯ ГРУППА РУКОВОДСТВА ....................................................................................... 9
6. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ
В ДАННОМ РУКОВОДСТВЕ………………………………………………………………….10
7. ШКАЛА УРОВНЕЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ ............... 12
8. ОБЪЁМ УСЛУГ…………………………………………………………………………………13
9. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ .................... ……….13
9.1.1. Классификация вирусных заболеваний печени………………………………………….13
9.1.2. Основные клинические термины и определения, связанные с HBV-инфекцией……...14
9.2. Методы диагностики хронического вирусного гепатита В…………………………........15
9.2.1. Первичное обследование пациента…………………………...............................................15
9.2.2.Морфологическая (гистологическая) диагностика хронического гепатита В…..............18
10. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В………………………………………..19
10.1. Потенциальная польза от терапии………………………………………………………….19
10.1.2.Цель терапии ................................................................................................................ …….20
10.2. Критерии назначения противовирусной терапии………………………………………...21
10 .3.Медикаментозная терапия……………………………………………………………..........22
10.3.1. Этиотропная противовирусная терапия …………………………………………............22
10.3.2. Лечение альфа-интерферонами…………………………………………………………...22
10.3.3.Лечение нуклеозидами……………………………………………………………………..23
10.4. Критерии эффективности лечения ХГВ…………………………………………………... 24
10.4.1. Мониторинг лабораторных показателей на фоне терапии ХГВ……………..................24
10.5. Рекомендации по мониторингу пациентов с хроническими гепатитами B……………...25
11. ПРОФИЛАКТИКА ХГВ ……………………………………………………………………...27
11.1.Рекомендуемый график вакцинации………………………………………………………..28
2
11.2.Рекомендации по предотвращению передачи вируса гепатита B от пациентов с
хронической HBV-инфекцией……………………………………………………………………28
11.3.Лица, подверженные скринингу…………………………………………………………….29
11.4.Рекомендации по скринингу на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК)………………...29
12. ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА
С…………………………………………………………………….................................................30
12.1..Методы диагностики хронического вирусного гепатита C………………………………30
12.2. Серологическая и вирусологическая диагностика………………………………………..31
12.3. Морфологическая диагностика ХГС……………………………………………………….32
13. Лечение хронического гепатита C…………………………………………………………...33
13.1. Потенциальная польза от терапии………………………………………………………….33
13.1.1. Цель терапии……………………………………………………………………………….33
13.1.2. Критерии назначения противовирусной терапии………………………………………34
13.2.Медикаментозная этиотропная терапия…………………………………………………….34
13.2.1.Мониторинг эффективности терапии…………………………………………………….35
13.3.Побочные эффекты терапии…………………………………………………………………35
13.4.Противопоказания к назначению противовирусной этиотропной терапии
комбинированной терапии…………………………………..........................................................36
14. Профилактика хронического вирусного гепатита C………………………………………...37
14.1. 1.Рекомендации по профилактике………………………………………………………….37
15. Лечение хронических вирусных гепатитов гепатопротекторами………………………….38
16. Образ жизни……………………………………………………………………………………39
ПРИЛОЖЕНИЕ 1………………………………………………………………………………….41
БИБЛИОГРАФИЯ…………………………………………………………………………………43
1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
3
АСТ – аспартатнаминотрансфераза
АФТ- альфа- фетопротеин
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ВОП - врач общей практики
ГЦК- гепатоцеллюлярная карцинома
ДНК – дезоксирибонуклиновая кислота
МКБ - международная классификация болезней
ОГС- острый гепатит C
ПБП- пункционная биопсия печени
ПВТ – противовирусная терапия
РКИ - рандомизированное контролируемое испытание
РМО- районное медицинское объединение
РНК – рибонуклеиновая кислота
СВП - сельский врачебный пункт
ТашИУВ - Ташкентский институт усовершенствования врачей
УЗИ - ультразвуковое исследование
ХГВ- хронический гепатит B
ХГС- хронический гепатит C
ЦРБ - Центральная районная больница
HBV- Хронический вирусный гепатит B
HCV- хронический вирусный гепатит C
2. ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на наличие профилактических мер (иммунизации) по борьбе с вирусным
гепатитом В, в последние годы фиксируется быстрое распространение и рост количества
заболеваемости. По данным экспертов Британской
ассоциации болезней печени и
4
Американского центра по контролю и профилактике заболеваемости на сегодняшний день
заражаемость вирусом гепатита В от 50 до 100 раз больше чем ВИЧ инфекцией[3,4,8,16] .
Около двух миллиардов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита В и около
350 миллионов человек имеют хроническую форму инфекции. По оценкам экспертов около
600 000 человек умирают ежегодно от последствий перенесенной острой или хронической
инфекции. К районам с высокой распространенностью вирусных гепатитов (> 8%) относятся
Юго-Восточная Азия, Индийский субконтинент, Ближний и Дальний Восток, Южные части
Восточной и Центральной Европы и Африка, также они являются регионами с высокими
показателями гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) одной из самых распространенных
форм рака. К факторам риска развития ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией
относятся: мужской пол, наличие в семейном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст,
цирроз печени, а также коинфекция вирусом гепатита C (HCV) [8,10,20]. Важно отметить,
что несмотря на то, что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени, в
30-50% случаев ГЦК, ассоциированная с вирусом гепатита В, развивается при отсутствии
цирроза [29]. Элиминация HBsAg снижает риск развития печеночной недостаточности и,
возможно, риск возникновения ГЦК [4,10], однако последняя может развиваться и у HBsAgнегативных пациентов при условии длительного предшествующего носительства HBsAg [3].
В настоящее время по оценкам специалистов вирусным гепатитом C заражено около
3% населения земного шара. На его долю приходится около 20% регистрируемых случаев
острого и 70% случаев хронического гепатита. Особенностью этого заболевания является
высокая частота хронизации. От 50 до 85% острого гепатита C переходит в хроническую
форму. Причем от 20 до 30% случаев хронического гепатита C заканчивается циррозом
печени и развитием гепатоцеллюлярной карциномы [25,26]. Таким образом, вопросы
диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов B и С носят особо актуальный
характер в связи с высоким ростом заболеваемости среди контингента лиц молодого и
среднего возраста в последние годы.
Введенная массовая вакцинация против гепатита B новорожденным в республике с
2001 года способствовала снижению показателей заболеваемости в прививаемых возрастах
более 110 раз, однако в эпидемический процесс более интенсивно вовлекается молодое
трудоспособное население, не получавшее вакцинации [1].
Отсутствие серьезных противоэпидемических мер, таких как вакцинация, против
гепатита C, а также в большинстве случаев бессимптомное течение заболевания приводит к
ежегодному росту количества инфицированных во всем мире. Создание клинического
руководства по диагностике, профилактике и лечению хронических вирусных гепатитов B и
C для специалистов первичного звена здравоохранения в республике преследует цель
снижения развития риска тяжелых осложнений вирусных гепатитов, в результате проведения
5
необходимых
лечебно-диагностических и профилактических мер, основанных
на
достижениях современной науки и медицины.
3. СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО СОЗДАНИЮ РУКОВОДСТВА
Для создания клинического руководства по диагностике, лечению и профилактике
вирусных хронических гепатитов В и С у взрослых в первичном звене здравоохранения была
создана междисциплинарная группа разработчиков.
РУКОВОДИТЕЛЬ ГРУППЫ
6
Асадов Д.А.
д.м.н.,
профессор,
экономики
и
руководитель
заведующий
управления
проекта,
кафедрой
«Организации,
здравоохранением»
Директор
Центра
ТашИУВ;
Доказательной
Медицины ТашИУВ
Руководитель
обеспечивал
эффективную
работу
группы
и
координацию
взаимодействия между членами авторского коллектива.
ОТВЕТСТВЕННЫЙ ИСПОЛНИТЕЛЬ
Усманходжаева А.А.
методолог, к.м.н., доцент, зав. кафедрой Народной медицины,
реабилитологии ТМА.
Ответственный исполнитель осуществлял систематизированный поиск литературы,
критическую оценку информации, обобщение данных и составление предварительного и
основного текстов руководства
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
Худойкулова Г.К.- к.м.н. доцент кафедры инфекционных болезней и педиатрии
ТМА
Каримов М.М. – д.м.н. профессор РСНПЦ терапии и мед. реабилитации
МЕДИЦИНСКИЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:
И.Р. Мавлянов
д.м.н., профессор, директор РСНПМЦ терапии и
Медицинской реабилитации, главный терапевт
Минздрава РУз
д.м.н., профессор, главный инфекционист
Минздрава РУз
д.м.н. заместитель директора РСНПМЦ
Медицинской реабилитации и терапии
д.м.н., профессор кафедры фармакологии ТМА
Н.А. Нармухамедова
к.м.н., директор УЦ по подготовке ТМА;
А.Л. Аляви
Э.И. Мусабаев
Камилова У.К.
Клиническая
фармакология
7
Диетология
В.И. Нестеренко
Организация
здравоохранения
С.Ф. Мавлонов
Общая врачебная
практика
Ш.З. Касымов
РМО
Д.О.Ешимбетова
заведующий Республиканским Центром
Диетологии, главный диетолог Минздрава РУз
заведующий отделом координации разработки и
внедрения стандартов диагностики и лечения
ГУОЛПП Минздрава РУз
к.м.н., доцент, заведующий кафедрой
повышение квалификации ВОП, ТАшИУВ
к.м.н., начальник РМО Юкори-Чирчикского
района Ташкентской области
В эту группу вошли представители специальностей, которые в повседневной практике
или в организационной работе встречаются с пациентами с хроническими гепатитам.
Приглашение медицинских консультантов в состав разработчиков позволило обсудить
достоверность отдельных рекомендаций, для которых не было найдено доказательств, а
также
вопросы
применимости
руководства
в
учреждениях
первичного
звена
здравоохранения Республики Узбекистан.
АДМИНИСТРАТИВНАЯ И ТЕХНИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА:
Р.Г. Мухамедиярова Координатор ЦБРП «Здоровье-3» Министерства здравоохранения РУз
4. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ СОЗДАНИЯ РУКОВОДСТВА ПО ХРОНИЧЕСКИМ
ГЕПАТИТАМ
Целью создания данного клинического руководства являются:
1. Снижение риска развития осложнений (цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы,
а также смертельного исхода) у лиц
старше 18 лет, страдающих хроническими
вирусными гепатитами B и С.
2. Снижение заболеваемости и распространенности хронических вирусных гепатитов B и С.
Задачей разработки данного клинического руководства было создание новой
единой системы, охватывающей все этапы по своевременному выявлению, диагностике,
лечению и профилактике хронических вирусных гепатитов на уровне первичного звена
8
здравоохранения, основанием которой являются последние достижения мировой
медицинской науки и практики, имеющие доказательные рекомендации.
5. ЦЕЛЕВАЯ ГРУППА РУКОВОДСТВА
Клиническое руководство по диагностике, лечению и профилактике хронических
гепатитов у взрослых рекомендуется применять только к пациентам старше 18 лет.
Руководство разработано, в основном, для врачей общей практики (ВОП) и стационарной
помощи районного здравоохранения. Необходимо отметить, что решение о стратегии
ведения отдельного пациента с хроническим гепатитом должно приниматься на основании
данных рекомендаций в сочетании с клиническим опытом врача и с учётом особенностей
пациента и течения заболевания.
В данном руководстве не рассматриваются лица ВИЧ инфицированные, беременные и дети.
6. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ В ДАННОМ
РУКОВОДСТВЕ
Виремия (viraemia) - наличие вирусов в крови.
Коинфекция - смешанная инфекция.
Сероконверсия (seroconversion) - выработка специфических антител в ответ на наличие
какого-либо антигена (например, вакцины или вируса).
Профилактика (prevention) – мероприятия, направленные на предупреждение развития
какого-либо состояния.
Эрадикация — ликвидация, уничтожение (очагов инфекции).
9
Скрининг (screening) – определение не распознанного ранее у пациента заболевания или
фактора риска путём сбора анамнеза и физикального исследования. Скрининг входит в
комплекс многих мероприятий по первичной профилактике и всех мероприятий по
вторичной профилактике.
Мета – анализ (meta - analysis) – математический анализ результатов нескольких
клинических испытаний одного и того же вмешательства. Такой подход обеспечивает
большую достоверность, чем в каждом отдельном испытании за счёт увеличения количества
исследуемых пациентов. Используется для обобщённого представления результатов многих
испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний
Рандомизированное контролируемое испытание (randomized controlled trial) – стандарт
качества научных исследований эффективности вмешательства. Для исследования сначала
отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием, затем этих
пациентов
разделяют
(экспериментальную
случайным
и
образом
контрольную).
(рандомизация)
Экспериментальная
на
группа
две
группы
подвергается
вмешательству, а контрольная группа нет. После чего исследователи наблюдают
клиническое течение заболевания в обеих группах и отличия в исходах приписывают
изучаемому вмешательству.
Когортное исследование (cohort study) – клиническое исследование, в котором данные
собираются путём наблюдения за группой лиц (когортой) в течение определённого периода
времени. При этом лица, включённые в когорту, классифицируются по воздействию
предполагаемых факторов риска. Затем сравниваются исходы (заболеваемость) у лиц,
подвергшихся влиянию этих факторов и не подвергшихся им. При этом есть возможность
выявить, какие из изучаемых факторов риска связаны с последующими исходами.
Исследование случай-контроль (case-control study) – ретроспективное исследование, в
котором по архивным данным, воспоминаниям или суждениям пациентов производится
сравнение двух групп (с изучаемой патологией и без неё). Затем оценивается частота
воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Полученные данные позволяют
рассчитать относительный риск развития заболевания в связи с изучаемым фактором.
Описание серии случаев (case series) – изучение группы численностью 10 пациентов и
более с определённым заболеванием. При этом, в отличие от описаний отдельных случаев,
определяются статистические показатели. Основными недостатками являются отсутствие
группы сравнения, ретроспективный характер исследования, что значительно повышает
вероятность появления систематической ошибки.
10
Систематическая ошибка (bias) – это систематическое (неслучайное) отклонение
результатов исследования от истинных значений. Систематические ошибки могут возникать,
когда группы пациентов в исследовании, например РКИ, различаются не только по
изучаемым признакам, но и по другим факторам (возраст, пол), влияющим на результат
исследования. Ошибка может возникать тогда, когда в сравниваемых группах пациентов
применяются неодинаковые методы оценки (измерения), а также в тех случаях, когда один
фактор связан с другим, и эффект одного искажает эффект другого. При наличии таких
ошибок достоверность результатов исследования значительно снижает.
7. ШКАЛА УРОВНЕЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИИ
РЕКОМЕНДАЦИЙ
Все основные рекомендации в данном руководстве имеют свою градацию, которая
обозначается латинскими буквами от A до D. При этом каждой градации соответствует
определённый
уровень
доказательности
данных.
Это
значит,
что
рекомендации
основывались на данных исследований, которые имеют различную степень достоверности.
Чем выше градация рекомендации, тем выше достоверность исследований, на которой она
основана. Ниже приведена шкала, которая описывает различные уровни градации
рекомендаций, включённых в данное руководство.

A
Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное
РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты
которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.

B
Высококачественный (++) систематический обзор когортных или
исследований случай-контроль

Высококачественное (++) когортное или исследование случай-контроль с
11
очень низким риском систематической ошибки

РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки,
результаты которых могут быть распространены на соответствующую
популяцию.

Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое
исследование без рандомизации с невысоким риском систематической
ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на
C
соответствующую популяцию

РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++
или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены
на соответствующую популяцию
D

Описания серии случаев

Неконтролируемое исследование или

Мнение экспертов.
8. ОБЪЁМ УСЛУГ
Согласно Приложению 12 «Объём медицинских услуг, оказываемых в СВП» к
приказу Министерства здравоохранения РУз №80 от 23 марта 2009г., медицинские услуги
пациентам с хроническими гепатитами на уровне первичного звена здравоохранения
распределены согласно следующей таблице:
Объём оказываемой медицинской помощи
Перечень
заболеваний
Диагностика,
Диагностика и
неотложная помощь,
Реабилитация,
лечение в СВП
направление к
диспансеризация
специалистам и в РМО
Хронический гепатит
+
+
без осложнений
Вирусный гепатит B,
C
+
+

- при ухудшении состояния после проведенного в СВП лечения или при отсутствии
улучшения состояния необходима консультация специалиста
Вместе с тем эффективность ведения пациентов на определенном уровне
здравоохранения или в учреждении может зависеть от многих факторов (наличие
специалиста, оборудования, квалификация персонала и др.) и решение о направлении на
12
другой уровень оказания помощи или в учреждение должно приниматься специалистами
районного звена здравоохранения с учётом этих
факторов.
В данном клиническом
руководстве представлены процессы, которые включены в диагностику, лечение и
профилактику хронических вирусных гепатитов. В зависимости от локальных факторов, эти
процессы могут быть реализованы в различных учреждениях первичного звена и
учреждениях областного и республиканского уровня. Мероприятия по ведению пациентов с
хроническими вирусными гепатитами осуществляется на основании приказа №5 Минздрава
РУЗ «О мерах по совершенствованию борьбы с вирусными гепатитами в республике» (от
05.01 2012г.).
9. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
И
КЛАССИФИКАЦИЯ
ВИРУСНЫХ
ГЕПАТИТОВ
Хронический гепатит - диффузный воспалительный процесс в печени, обусловленный
поражением клеток печени, который не завершился на протяжении 6 месяцев и не
эволюционировал в цирроз печени. [1]
9.1.1. Классификация хронических вирусных гепатитов В и С ( на основе
классификации хронических гепатитов, Лос-Анжелес,1994г. с учетом
серологических маркеров) [1]
Вид гепатита
по этиологии и
патогенезу
Хронический
вирусный гепатит В
(ХВГВ)
Серологические
маркеры
и показатели
репликации
вируса
HBsAg, anti-HBc,
HBeAg, ДНК-HBV
Степень активности
Степень
фиброзирования
минимальная
0-фиброз отсутствует
1-слабо выраженный
перипортальный
фиброз
низкая
Хронический
вирусный гепатит С
anti-HCV
HCV
HCVcorAg
РНК-
2- умеренно
выраженный фиброз с
порто-портальными
септами
умеренная
3-выраженный фиброз
с порто-центральными
септами
выраженная
4-цирроз печени
9.1.2. Основные клинические термины и определения, связанные с HBVинфекцией
13
Определения
Хронический
Хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени,
гепатит В
связанное с персистирующей инфекцией, вызванной вирусом
гепатита В. Хронический гепатит В подразделяется на HBeAgпозитивный и HBeAg-негативный гепатит В.
“Носительство
Персистирующая HBV-инфекция печени без выраженного
HBsAg”
воспалительно-некротического процесса.
Разрешившийся
Перенесенная HBV-инфекция с отсутствием в дальнейшем
гепатит В
вирусологических, биохимических или гистологических
доказательств активности вирусной инфекции или патологического
процесса в печени.
Обострение или
Периодическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз
рецидив гепатита В
более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более
чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем.
Реактивация
Повторное развитие воспалительно-некротического процесса в
гепатита В
печени у пациентов, находившихся в фазе “носительства HBsAg”,
или перенесших гепатит В.
Элиминация HBeAg Исчезновение HBeAg из крови у ранее HBeAg-позитивных
пациентов.
Сероконверсия
Исчезновение HBeAg и появление анти-HBe в крови у ранее HBeAg-
HBeAg
позитивных и анти-HBe-негативных пациентов, сопровождающееся
снижением уровня HBV ДНК <105 копий/мл.
Реверсия HBeAg
Повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и
анти-HBe-позитивных пациентов.
* Общепринятые определения, касающиеся HBV-инфекции, принятые на симпозиуме
Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с
гепатитом В 2000”.[45]
9.2.
Методы диагностики хронического вирусного гепатита B
9.2.1. Первичное обследование пациента
В
Для диагностики хронического гепатита B при первичном
обследовании пациента необходимо проводить тщательный сбор
анамнеза (историю болезни), физикальное обследование и
лабораторные методы диагностики [3,4,5].
14
Необходимо уделить внимание тщательному сбору анамнеза заболевания (при этом
особое значение следует придавать
выявлению факторов риска, в том числе развитию
сочетанной инфекции, употребления пациентом алкоголя, а также выявлению в семейном
анамнезе случаев HBV-инфекции и рака печени). Сбор анамнеза на предмет парентеральных
вмешательств, половых контактов, а также возможности перинатального инфицирования (от матери
ребенку) – как возможных причинных факторов инфицирования. Полученная информация может
быть
использоваться эпидемиологами для проведения необходимых мероприятий – выявление
источника инфекции, работа с контактными лицами и т.д..[3,23]
Следует обратить внимание на следующие симптомы: тошноту, выраженную слабость
(усталость, потерю трудоспособности, вялость, боли в мышцах, потерю мышечной массы и
веса). Ведущим симптомом является различной степени выраженности увеличение размеров
печени и селезенки в сочетании сосудистыми изменениями, а также желтуха, темный цвет
мочи, признаки энцефалопатии, эдема в более поздних стадиях с выраженными признаками
цирроза. У некоторых пациентов хронический гепатит может впервые проявится в виде
гломерулонефрита, артрита и васкулита.[3.4,30]
A
Используйте для диагностики хронических заболеваний печени
значения следующих тестов: биохимические маркеры - АЛТ, АСТ,
щелочная фосфатаза, гамма-глутамин трансфераза, альбумин,
общий белок крови, протромбиновое время, общие показатели
крови. Ультразвуковое исследование печени.
Повреждение тканей печени сопровождается выбросом в кровь ферментов из клеток
печени и повышением их концентрации в плазме. В норме концентрация АСТ (AST,
аспартатаминотрансфераза) колеблется в пределах 5-35 Ед./л (U/l), а концентрация АЛТ
(ALT, аланинаминотрансфераза) – 5-40 Ед./л (U/l). При гепатите также наблюдается
повышение плазматической активности щелочной фосфатазы (норма 30-115 Ед./л (U/l).
Одновременное повышение щелочной фосфатазы
и гамма-глутамин трансферазы
(ГГТ) свидетельствует о печеночном происхождении щелочной фосфатазы. Повышение ГГТ
при выявленном соотношении АСТ к АЛТ более двух может быть использовано в качестве
теста для выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем. Важно отметить, что активность
ГГТ повышена у всех больных с алкогольной болезнью печени и только у четверти
пациентов, злоупотребляющих алкоголем, но без поражения печени. [10]
Для диагностики морфологических изменений печени при гепатите используют
ультразвуковое исследование. Этот метод позволяет определить изменения структуры
паренхимы печени при хроническом гепатите или циррозе печени. [10]
15
Перечисленные методы диагностики считаются доступными для районных медицинских
учреждений, поэтому их назначение и правильная интерпретация полученных данных
является важным для выполнения дальнейших исследований.
Поиск вирусных антигенов – является наиболее специфичным из всех существующих ныне
тестов. Определение в крови больного вирусных антигенов (частиц вирусов) и антител к
этим антигенам помогает не только точно установить возбудителя заболевания, но и оценить
активность вирусного процесса. [33]. В диагностике хронического вирусного гепатита B
применяют следующие виды маркеров:
HBsAg - поверхностный антиген HBV маркирует инфицированность HBV
HBeAg - ядерный "е"-антиген HBV указывает на репликацию HBV в гепатоцитах, высокую
инфекционность крови и высокий риск перинатальной передачи вируса
HBcAg - ядерный "core" антиген HBV маркирует репликацию HBV в гепатоцитах,
обнаруживается только при морфологическом исследовании биоптатов печени и на
аутопсии, в крови в свободном виде не выявляется
анти-HBc (total) (HBcAb) суммарные антитела к HBcAg - важный диагностический
маркер, особенно при отрицательных результатах индикации HBsAg, используется для
ретроспективной диагностики гепатита B.
IgM анти-HBc (HBcAb IgM) - антитела класса M к ядерному антигену один из наиболее
ранних сывороточных маркеров гепатита B, наличие его в крови указывает на острую
инфекцию (фазу болезни), при хроническом гепатита B маркирует репликацию HBV и
активность процесса в печени
анти-HBe (HBeAb) - антитела к "е"-антигену может указывать на начало стадии
реконвалесценции (исключение - мутантная форма HBV)
анти-HBs (HBsAb) - протективные антитела к поверхностному антигену HBV указывают на
перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител.
Для выявления антигенов в сыворотке крови применяют тест-системы на основе
иммуноферментного или иммунофлюоресцентного анализа, имеющие регистрационные
удостоверения (стандартизированные и сертифицированные), а также разрешенные
к
использованию на территории Республики Узбекистан.
На уровне первичного звена здравоохранения возможно проведение лабораторных
диагностических исследований с определением биохимических маркеров, антигенов и
антител, в случае выявления изменений подтверждающих вирусный гепатит B необходимо
направить пациента в специализированное учреждение, где имеется возможность
проведения высокочувствительных диагностических тестов для подтверждения диагноза.
16
А
А
Индикация HBV ДНК и определение концентрации HBV ДНК
необходимы
для диагностики, выбора тактики лечения и
мониторинга пациентов [3,4,30,66]
На современном этапе для выявления ДНК HBV в крови наиболее
перспективным является использование тест-систем на основе
полимеразной цепной реакции ПЦР с детекцией сигнала в режиме
реального времени (Real-time PCR). [3.4.5]
Такие
тест-системы,
характеристиками:
наиболее
как
правило,
широким
обладают
линейным
оптимальными
диапазоном
аналитическими
измерений
(для
количественной оценки вирусной нагрузки) от 10–100 МЕ/мл до 108–1010 МЕ/мл, высокой
аналитической чувствительностью (10–100 МЕ/мл) и специфичностью.[67]
* Стандартизация количественных методов определения ДНК HBV в сыворотке крови
привела к появлению Международных единиц (МЕ). МЕ не отражают истинного
количества вирусных частиц (копий ДНК) в образце плазмы крови; в зависимости от
используемой тест-системы 1 МЕ/мл соответствует различному содержанию вирусных
частиц (2–7 копий/мл). Если соотношение копии/МЕ для тест-системы не определено, для
ориентировочного пересчета принято использовать усредненный коэффициент, равный 5 (1
МЕ = 5 копий вирусной ДНК). Таким образом, 100 000 копий/мл (105 копий/мл) равняются
приблизительно 20 000 МЕ/мл (2х104 МЕ/мл).
9.2.2. Морфологическая (гистологическая) диагностика хронического
гепатита B
Пункционная биопсия печени (ПБП) является «золотым стандартом» для диагностики
степени и стадии воспалительного процесса в тканях печени.
А
Для уточнения диагноза (степени активности гепатита и стадии
фиброза) и определения показаний к противовирусной терапии
рекомендуется морфологическая диагностика при помощи биопсии
печени
*Показанием к ПБП у больного хроническим гепатитом В служит определяемый уровень
виремии ДНК HBV >2000 Ед/мл, повышение АЛТ выше верхней границы нормы более 2-х
раз (риск осложнений очень низкий ( 1/4000-10000).
[3,30,32, 66]
* Степень активности, и стадия гепатита исследуются по трем основным системам
полуколичественной оценки – METAVIR, Knodell, Ishak [47]. См. тал 1 и 2.
Таблица 1.Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности
гепатита
17
Гистологический диагноз активности гепатита
METAVIR
Knodell (IV)
Ishak
Минимальная
Слабовыраженная
Умеренная
Выраженная
Выраженная с мостовидными некрозами
А1
А1
А2*
А3*
А3*
0-3
4-5
6-9*
10-12*
13-18*
0-3
4-6
7-9*
10-15*
16-18*
Таблица 2. Морфологическая диагностика стадии фиброза ткани печени
Гистологический диагноз активности гепатита
METAVIR
Knodell (IV)
Ishak
Нет фиброза
Портальный фиброз нескольких портальных
трактов
Портальный фиброз большинства портальных
трактов
Несколько мостовидных фиброзных септ
Много мостовидных фиброзных септ
Неполный некроз
Полностью сформировавшийся цирроз
F0
F1
0
1
0
1
F1
F2**
F3**
F4**
F4**
1
3**
3**
4**
4**
2
3**
4**
5**
6**
А
При биопсии печени кроме степени и стадии фиброза можно
дифференцировать другие заболевания печени, такие как стеатоз и
стеатогепатит [3,32,34]
На уровне первичного звена здравоохранения данные методы диагностики не
выполнимы, согласно приказу №5 и стандартам Минздрава РУз пациентам с хроническими
гепатитами обязательно рекомендуется ультразвуковой метод диагностики, при наличии
показаний к ПБП пациент направляется в специализированные центры республиканского
уровня, где данная процедура может быть произведена.
10. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B У ВЗРОСЛЫХ
При выявлении и установлении диагноза хронического вирусного гепатита
принимается решение о дальнейшей тактике ведения пациента в зависимости от стадии и
течения заболевания. Пациенты с диагнозом хронического гепатита B устанавливаются на
диспансерный учет по месту жительства, тактика лечения определяется специалистом
гепатологом и инфекционистом. Медикаментозная этиотропная противовирусная терапия
рекомендуется соответственно критериям назначения.
18
10.1. Потенциальная польза от терапии
В результате лечения хронического
гепатита B и достижения стойкой ремиссии
снижается риск прогрессирования заболевания и развития таких его осложнений, как цирроз
печени, печеночная недостаточность, а также гепатоцеллюлярная карцинома и смертельный
исход [2.3.4,8,65,66].
10.1.2. Цель терапии
Основной целью лечения хронического гепатита B является подавление активной
репликации вируса, получение полного стойкого ответа на терапию, соответственно
критериям оценки эффективности терапии. [2.5.10.20,65,66].
*Полный стойкий ответ включает
гистологический типы ответов [2,3].
А
в
себя
вирусологический,
биохимический
и
Окончательная цель терапии – полная элиминация вируса, либо
устойчивое снижение концентрации HBV ДНК
*Идеальным считается сокращение уровня
HBV ДНК в сыворотке крови ниже
минимального предела
обнаружения (10-15 МЕ / мл) при помощи ПЦР в режиме
реального времени (Real-time PCR), либо соответственно (<105 копий/мл), что является
одним из критериев вирусологического ответа [66].
А
Стойкое отсутствие в крови HBsAg в результате противовирусной
терапии у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов, а
также достижение прочной сероконверсии HBeAg у HBeAg–
позитивных пациентов, является удовлетворительной конечной
точкой терапии
* Исчезновение в крови HBsAg и получение сероконверсии HBeAg является показателем
достижения ремиссии при активности хронического гепатита, что обосновывает улучшение
прогноза
заболевания и долгосрочных результатов (соответствует критериям
вирусологического ответа) [3,2.4].
А
Снижение уровня АЛТ в сыворотке крови до нормальных значений
является
критерием
биохимического
ответа
при
оценке
эффективности терапии
* Уровень АЛТ, определяемый в крови является одним из биохимических показателей,
используемый при диагностике гепатитов, изменение его значений от верхней границы
нормы используются
для назначения противовирусной терапии, а также является
индикатором биохимического ответа при оценке эффективности лечения гепатита B [3,45].
19
А
Снижение гистологического индекса активности (по шкале Knodell)
как минимум на 2 балла по сравнению с индексом до начала лечения
является критерием гистологического ответа при оценке
эффективности терапии [3].
10.2. Критерии назначения противовирусной терапии:
В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени (EASL
Clinical Practice Guidelines, 2009) показания к лечению базируются на комбинации трех
показателей, определяющих прогрессирование заболевания

сывороточная активность АЛТ

уровень вирусной нагрузки (HBV ДНК)

степень активности и стадия гепатита, установленные путем гистологического
(морфологического) исследования тканей печени
Если недоступно исследование уровня ДНК HBV в крови, но положителен качественный
анализ на ДНК HBV, то основными критериями назначения терапии должны быть данные
биопсии печени – активный некровоспалительный процесс (A2) и/или стадия фиброза
печени 2 и выше (А2F2 и более по METAVIR). Необходимо учитывать повышение уровня
АЛТ при отсутствии иных, кроме HBV-инфекции, причин для этого. Нормальные значения
АЛТ при наличии фиброза 2–3-й стадий и положительном тесте на ДНК HBV не являются
препятствием для назначения противовирусной терапии. При отсутствии данных о
гистологических
результатах
биопсии
печени
и
уровне
ДНК
HBV
назначение
противовирусного лечения нецелесообразно. Пациента следует направить для полного
обследования в медицинские учреждения, располагающие необходимыми диагностическими
возможностями. [3,4,8,11].
А
При наличии следующих условий необходимо назначать
противовирусную терапию:
уровень ДНК HBV в крови более 10 000 копий/мл (2000 ME/мл);
и/или активность АЛТ выше верхней границы нормы (в 2 и более раз);
по результатам биопсии печени (шкала METAVIR) диагностирована
высокая активность гепатита и/или значительно выраженный фиброз A2
или F2 (METAVIR A2 = Knodell ≥6 баллов и Ishak ≥7 баллов; METAVIR
F2 = Knodell и Ishak 3 балла)
* При назначении противовирусной терапии следует также учитывать возраст, состояние
здоровья, а также наличие и доступность противовирусных препаратов [8,11,45].
20
10.3. Медикаментозная терапия
10.3.1. Этиотропная противовирусная терапия
Лечение вирусных гепатитов является актуальной проблемой. Противовирусная
терапия относится к дорогостоящим и длительным методам лечения. Используемые в
настоящее время противовирусные препараты способны подавлять репликацию вируса, но
достижение полного вирусологического
контроля остается сложной
задачей. Для
достижения терапевтического эффекта и предупреждения осложнений заболевания
необходимо длительное применение препаратов иногда даже в течении нескольких лет и
соблюдение необходимых принципов терапевтического вмешательства.
На сегодняшний день в лечении вирусного гепатита В применяются две основные
группы противовирусных препаратов: интерфероны и аналоги нуклеозидов. Среди них
выделяются основные препараты, имеющие высокий уровень доказательности: интерферональфа, пегилированный интерферон
2 альфа, ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин,
энтекавир, адефовир, тенофовир. [2,3,4,10,13,23].
10.3.2.Лечение альфа-интерферонами
Интерфероны (ИФН) — группа гликопротеинов, действие которых связано с
противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего
синтезируются
белки,
ингибирующие
синтез
вирусной
ДНК
(РНК),
а
также
иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных
мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.
Пегилированные интерфероны – это рекомбинантные ИФН-α пролонгированного действия
— PEG (конъюгированные ИФН-α), представляют ИФН-α-2а, соединенный с молекулой
полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа и ИФН-α-2-b, объединенный с
молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной
активностью.
Преимуществом
интерферонтерапии
является
полное
отсутствие
генотипической резистентности, достижение стойкого вирусологического ответа (снижение
HBV ДНК ниже определяемого уровня, исчезновение HBeAg в крови) [2,3,4,53,54,57,63].
А
Интерфероны, при отсутствии противопоказаний к ним,
рекомендуется назначать в качестве препаратов первого ряда в виде
монотерапии. Пегилированные интерфероны имеют преимущества
в достижении конечной цели терапии. [2,3,55,56].
21
* При наличии основных преимуществ, необходимо учитывать недостатки – введение
подкожно, широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный
цирроз печени) и наличие ряда побочных эффектов.
Стандартный интерферон применяется в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю в
течение 16 недель. Пег-ИФН 2 альфа применяется 135 -180 мкг 1 раз в неделю в течении 48 недель
[1,2].
В
В случае виремии (HBV ДНК менее 107МЕ/мл или 7 log10), высоком
уровне АЛТ (в 3 раза выше границы нормы), высокой степени
активности воспаления на биопсии (А2), для успешного достижения
сероконверсии рекомендуется назначать альфа-интерфероны. [2.55].
*Снижение уровня HBV ДНК менее 20,000 ЕД/мл после 12 недель терапии подтверждает с
50% шансом достижение HBe сероконверсии у HBeAg-позитивных пациентов и стойкого
ответа у HBeAg-негативных пациентов [2,3].
В
Для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом
рекомендуется применение стандартного и пегилированного
интерферонов в течение 48 недель [2,54,55,56,63].
Лечение препаратами пегилированного интерферона к настоящему времени демонстрирует
максимальную частоту достижения сероконверсии HBe/ анти-HBe при HBe-позитивном
гепатите (30%), сероконверсии HBsAg/анти-HBs (3–4%), устойчивого вирусологического
ответа (30%) после отмены терапии по сравнению с другими группами препаратов при
стандартной ее длительности 48 нед. Неопределяемого уровня виремии в период лечения
удается достичь у 25 и 63% больных, нормализации активности АлАТ у 38 и 39% при HBeпозитивном и HBe-негативном ХГВ соответственно, улучшения показателей гистологии
печени – у 52 и 48% пациентов, закончивших 48 недельный курс
терапии [53,57]. На
результаты лечения пегилированными интерферонами влияет генотип вируса (наибольшая
эффективность – при генотипах A и В, наименьшая – при генотипе D). Однако генотип
вируса обладает меньшей предсказательностью в отношении успешности терапии по
сравнению с уровнем АЛТ и не может определять выбор препарата для начала лечения. [55].
При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания, возможно
длительное лечение нуклеозидными аналогами, предпочтительно препаратом с высоким
генетическим барьером к резистентности – энтекавиром, так как при HBe-позитивном
гепатите, как правило, уровень виремии очень высок. Длительность применения
нуклеозидных аналогов при хроническом HBe-позитивном гепатите B определяется HBeстатусом пациента на фоне терапии.
10.3.3. Лечение нуклеозидами
22
Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих активность в отношении
генома вирусов гепатита. Аналоги нуклеозидов рекомендуются соответственно критериям
назначения противовирусных препаратов и имеют ряд преимуществ по сравнению с
интерферонами: меньшее количество побочных эффектов, возможность применения у
пациентов с циррозом печени (в том числе декомпенсированном), лучшая переносимость,
пероральный прием препаратов. Однако имеется и ряд недостатков: длительное применение,
развитие генотипической резистентности у некоторых из них (ламивудин, адефовир).
[3,4,9,10,11].
А
Назначайте аналоги нуклеозидов
назначений противовирусной терапии
соответственно
критериям
* Лечение интерферонами представляется как длительная и экономически дорогая терапия, в
принятии решения данного метода лечения необходимо обязательное участие пациента с
целью достижения эффективности терапии
Предикторами назначения аналогов нуклеозидов являются
107МЕ/мл или 7 log10), высокий уровень
виремия (HBV ДНК менее
АЛТ (в 3 раза выше границы нормы), высокая
степень активности воспаления на биопсии (А2) [3,8,11].
Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью применять в случаях нарушения функции
почек, пациентам после трансплантации печени, лицам пожилого возраста при соблюдении
дозовых рекомендаций.
Достижение вирусологического ответа {сокращение уровня HBV ДНК в сыворотке крови
ниже минимального предела обнаружения при помощи ПЦР в режиме реального времени
(Real-time PCR)} в течение от 24 до 48 недель терапии ламивудином, адефовиром или
телбивудином связан с низким риском развития резистентности, и ростом возможности
достижения устойчивой сероконверсии
HBeAg-позитивных пациентов [2,3,53]. Среди
нуклеозидов в Узбекистане широко применяется Ламивудин, другие препараты, Энтекавир,
Телбивудин, Тенофовир и Аденофовир не зарегистрированы в Республике [3,59,61,62].
Рекомендуемая доза Ламивудина для взрослых с нормальной функцией почек без
сопутсвующей ВИЧ инфекции 100 мг. в день. Ламивудин характеризуется хорошим
профилем безопасности. У больных НВe-позитивным хроническим ВГВ удается достичь
сероконверсии HBeAg/анти-НВe в 16–18% случаев в течение года терапии и в 27% случаев
при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины
зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных уже через год
от начала лечения. Препарат может назначаться беременным в случае необходимости, детям
и больным с декомпенсированным циррозом, кроме того, он экономически выгоден по
23
сравнению с другими препаратами. Его существенным недостатком является развитие
генотипической резистентности.
10.4. Критерии эффективности лечения ХГВ
Лечение считается эффективным, если достигаются.
 устойчивая нормализация уровня АЛТ.
 стойкое подавление репликации ДНК HBV (снижение концентрации до неопределяемых
значений к 24-й неделе лечения и далее в течение всего периода терапии).
 устойчивая сероконверсия по HBeAg для изначально HBeAg-позитивных пациентов.
*Наилучшим результатом лечения является исчезновение HBsAg с последующей
сероконверсией HBsAg/анти-HBs, что регистрируется крайне редко.
10.4.1. Мониторинг лабораторных показателей на фоне терапии ХГВ
Лечение интерфероном
У
HBeAg-позитивных
пациентов,
получающих
терапию
интерфероном
(как
пегилированным, так и стандартным), необходимо ежемесячно контролировать показатели
общего клинического анализа крови и активность АсАТ и АлАТ [1,3]. Исследование крови
на гормоны щитовидной железы следует выполнять до начала лечения и контролировать на
12, 24, 36 и 48-й неделях терапии.[1]
В
Уровень сывороточной ДНК HBV должен быть исследован на 24-й
неделе для оценки первичного ответа. Если к этому времени не
зарегистрировано снижение уровня ДНК HBV на 1 log10 и более, то
лечение интерфероном считается неэффективным и отменяется,
рекомендуются аналоги нуклеозидов .[3]
*У HBeAg-позитивных пациентов HBeAg и анти-HBe должны быть исследованы на 24, 48-й
неделе лечения и через 24 нед. после его отмены.
А
Сероконверсия по HBeAg в сочетании со снижением уровня ДНК
HBV ниже 2000 МЕ/мл (104 копий/мл или 3.3.log) расценивается как
достижение эффекта терапии. [3]
*Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены лечения считается
оптимальным ответом на него и ассоциируется с 7–10% вероятностью исчезновения HBsAg.
В
Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6
мес. после сероконверсии по HBeAg, если тест на ДНК HBV
негативен. [3]
24
В
Снижение уровня ДНК HBV у HBeAg-негативных пациентов ниже
2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), как правило, ассоциируется с
ремиссией заболевания.
*Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены терапии считается
оптимальным ответом на лечение и ассоциируется с вероятностью исчезновения HBsAg.
Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес, если тест на ДНК
HBV негативен. [3]
Все пациенты, получающие лечение интерфероном, должны быть обследованы на наличие
известных побочных эффектов интерферонотерапии (цитопения, нарушение функции
щитовидной железы, развитие депрессии, потеря массы тела, аллопеция и т. д.). В случае
развития выраженных побочных проявлений решение об отмене лечения рассматривается
индивидуально для каждого больного и принимается коллегиально с учетом заключений
узких специалистов – дерматолога, эндокринолога, терапевта и др.
10.5. Рекомендации по мониторингу пациентов с хроническими
гепатитами В [10,45,65,66]
*Адаптировано из EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B
European Association for the Study of the Liver
Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом B:
C
HBeAg-позитивные пациенты со стойкими
нормальными
показателями АЛТ должны быть повторно проверены на уровень
AЛT с интервалом 3 - 6 месяцев. В случае повышения показателей
АЛТ, необходимо проверить AЛT вместе с ДНК вируса гепатита В.
HBeAg-статус следует проверять каждые от 6 до 12 месяцев.
C
Пациенты, у которых остается HBeAg-положительный вместе с
HBV ДНК, концентрация которого > 20 000 МЕ / мл, а также
наблюдается периодическое повышение уровня АЛТ от 1 до 2 раз
выше верхней границы нормы в течение 3 - 6-месяцев рекомендуется
биопсия печени
В
Пациентам с HBeAg-положительным показателем и наличием
ДНК вируса гепатита В с уровнем > 20000 МЕ / мл рекомендуется
биопсия печени, в случае если на биопсии выявляется воспаленный
процесс средней или тяжелой степени с выраженным фиброзом
назначается противовирусная терапия.
C
Пациентам, у которых остаются HBeAg-положительный и HBV
ДНК уровень> 20 000 МЕ / мл, а также уровень АЛТ остается
повышенным более чем в 2раза верхней границы нормы в течении 3 25
6-месячного периода, должна быть рекомендована противовирусная
терапия.
Пациенты HBeAg-негативным хроническим гепатитом B:
C
У пациентов с HBeAg-негативным показателем и с нормальным
уровнем АЛТ и ДНК HBV <2000 МЕ / мл. каждые 3 месяца в течение
первого года необходимо проверять уровень АЛТ, для подтверждения
того,
что
они действительно в состоянии «неактивного
носительства", а затем каждые 6 до 12 месяцев.
В
Снижение уровня ДНК HBV у HBeAg-негативных пациентов ниже
2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), как правило, ассоциируется с
ремиссией заболевания. Неопределяемый уровень ДНК HBV в период
наблюдения после отмены терапии считается оптимальным
ответом на лечение и ассоциируется с вероятностью исчезновения
HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с
интервалом в 6 месяцев, если тест на ДНК HBV негативен
11.Профилактика вирусного гепатита B
А
Эффективным методом профилактики является иммунизация
против гепатита В [5,6,7,8]
В Узбекистане осуществляется соответственно Установленным Правилам и Нормативам по
иммунопрофилактике инфекционных заболеваний ( СанПиН № 0239-08 от 2008г.) [1]
Вакцины представляют собой раствор, содержащий основной иммуногенный белок вируса
гепатита В, HВs Ag . Антитела к этому белку (то есть, к вирусу гепатита В) начинают
вырабатываться через две недели после введения вакцины. После трех положенных введений
вакцины иммунитет вырабатывается в 99% случаев. [12,14,17,18,19]
11.1. Рекомендуемый график вакцинации [5,21]
Вакцина
Engerix B®
HBVaxPRO®
5 мг.
HBVaxPRO®
10 мг.
График
иммунитет
Возраст
вакцинации
Три дозы: 0, 1, и пожизненный* С момента рождения до старшего
6 мес..
возраста. Дозы могут меняться для
возраста свыше 15 лет
Три дозы: 0, 1, и пожизненный* С рождения до 15 лет.
6 мес..
Три дозы : 0, 1, и См.
От 16 лет и выше.
6 мес..
примечание*
26
* Последние исследования доказывают что иммунитет может быть пожизненный, однако
есть рекомендации о повторной вакцинации через 5 лет после первичного курса
[NaTHNaC, 2007; DH, 2009a]
11.2. Рекомендации по предотвращению передачи вируса гепатита B от
пациентов с хронической HBV-инфекцией [5,6,8]
A
Новорожденным, родившимся от матерей с HBV-инфекцией, сразу
после рождения следует ввести специфический иммуноглобулин и
вакцину против гепатита B, а в последующем завершить полный курс
вакцинации согласно существующим графикам иммунизации.
A
Новорожденным, родившимся от матерей с HBV-инфекцией, сразу
после рождения следует ввести специфический иммуноглобулин и
вакцину против гепатита B, а в последующем завершить полный
курс вакцинации согласно существующим графикам иммунизации.
A
Пациенты с HBV-инфекцией должны быть проконсультированы
по вопросам предотвращения передачи вируса другим лицам).
B
Лица, находившиеся в половом и тесном бытовом контакте с
носителями HBV-инфекции, должны быть обследованы на наличие
серологических маркеров HBV-инфекции (HBsAg и анти-HBs), и при
наличии отрицательных результатов исследования пройти курс
вакцинации против гепатита В).
A
Лица, составляющие группу риска по HBV-инфекции даже после
проведения вакцинации, к которым относятся дети грудного
возраста, родившиеся от HBsAg-позитивных матерей, медицинские
работники и пациенты на гемодиализе, должны пройти
обследование для определения титра анти-HBs в сыворотке крови.
* Дети, родившиеся от матерей-носителей HBV-инфекции, должны обследоваться через 3-9
месяцев, а медицинские работники – через 1-6 месяцев после проведения вакцинации.
Пациенты на гемодиализе должны обследоваться ежегодно).
Адаптировано из BASHH (2008) United Kingdom national guideline on the management of the
viral hepatitides A, B & C 2008. British Association for Sexual Health and HIV. www.bashh.org
11.3. Лица, подверженные скринингу
Рекомендации для лиц, которые должны быть проверены на HBV инфекции
[22]

Лица, родившиеся в эндемичных районах

Младенцы, чьи родители родились в энедемичных районах
27

Лица с хроническим повышением АЛТ и АСТ

Лица, нуждающиеся в иммуносупресивной терапии

Гомосексуалисты и лица, имеющие несколько половых партнеров

Воспитанники исправительных учреждений

Лица, когда-либо употреблявшие инъекционные наркотики

Пациенты, получающие диализ

Беременные женщины

ВИЧ-инфицированные или инфицированные вирусом гепатита C

Члены семьи где есть больной гепатитом B

При выявлении лиц с серонегативным гепатитом они должны быть вакцинированы
11.4.Рекомендации по скринингу на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК)
[22]
В
HBV носители с высоким риском развития ГЦК, такие как
азиатские мужчины старше 40 лет и азиатские женщины старше
50 лет.
В
Лица с циррозом печени, лица с отягощенным семейным анамнезом
ГЦК.
В
Для носителей ВГВ с высоким риском развития ГЦК рекомендуется
периодические обследование на выявление альфа-фетопротеина
( АФП).
12. ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА C
12.1. Методы диагностики хронического вирусного гепатита C
Хронический гепатит C (ХГС) имеет широкий диапазон клинических проявлений - от
форм с минимальной активностью процесса до тяжелых прогрессирующих с развитием
цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. У части пациентов ХГС формируется
после перенесенного острого гепатита C , при этом четко прослеживается закономерность:
острый гепатит - хронический гепатит - цирроз - цирроз-рак печени. У остальных больных в
анамнезе отсутствует эпизод острой инфекции. ХГС длительное время протекает по типу
персистирующего
с
минимально
выраженными
клиническими
и
биохимическими
признаками активности процесса, что является причиной поздней диагностики [25,27].
Морфологические изменения в печени при ХГС нередко не соответствуют клиникобиохимическим, и даже цирроз печени может протекать бессимптомно. Зачастую
от
28
момента заражения до появления первых признаков инфекции проходит длительный
латентный период. Выделен ряд факторов, оказывающих отрицательное влияние на
естественное течение ХГС: возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол,
раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа,
метаболический синдром. Среди них несомненная связь с прогрессированием ХГС в ЦП
доказана в отношении злоупотребления алкоголем [29,69].
А
При осмотре пациентов необходимо проводить тщательный сбор
анамнеза (истории болезни), а также физикальное обследование.
Следует опросить пациента на употребление алкоголя. [25,69].
*Также выяснить парентеральный, половой и перинатальный аспекты анамнеза
На этапе первичного звена здравоохранения рекомендуется провести лабораторнофункциональные исследования, включающие биохимические маркеры - АЛТ, АСТ,
щелочная фосфатаза, гамма-глутамин трансфераза, альбумин, общий белок крови,
протромбиновое время, общие показатели крови, а также ультразвуковое исследование
печени. [2,69].
Необходимо проводить дифференциальный диагноз с другими хроническими заболеваниями
печени, такими как стеатоз , стеатогепатоз, алкогольное поражение, аутоиммунный гепатит,
наличие коинфекций (других гепатотропных вирусов), а также ВИЧ-инфицирования.
Врач общей практики должен правильно интерпретировать полученные данные в
результате первичного осмотра. При подозрении на хронический гепатит вирусной
этиологии направить для дальнейшего исследования в специализированные центры и
медицинские учреждения, где пациентам предоставляется возможность проведения
необходимых современных методов диагностики для подтверждения окончательного
диагноза, а также выборе тактики лечения, консультирование специалистов гепатологов и
инфекционистов.
*Согласно приказу №5 Минздрава РУз определение маркеров гепатитов B и C методом
ИФА должны производиться в ЛПУ районного уровня, при отсутствии возможностей для
проведения данных диагностических методов, пациенты могут быть направлены в
лаборатории, имеющие право на данный вид деятельности на платной основе.
12.2. Серологическая и вирусологическая диагностика
Для диагностики и мониторирования инфекции, вызванной вирусом гепатита C,
используются два вида исследований: серологические – для определения антител к HCV
(анти-HCV) и молекулярно-биологические – для детекции РНК вируса (РНК HCV).
[34,37].Специфичность современных диагностических тестов достигает 90% и выше.
Подтверждающим для анти-HCV тестом является рекомбинантный иммуноблот (RIBA).В
сыворотке крови и плазме РНК HCV тестируется как качественным методом (определяется
ее наличие), так и количественным (измеряется уровень виремии). Специфичность
29
используемых тестов достигает 98–99%. Современные диагностические тесты позволяют
определять РНК HCV в количестве 10–50 МЕ/мл (качественными тест-системами) и 25–7
000 000 МЕ/мл (количественными). При использовании высокочувствительных тестов
определения РНК HCV в режиме реального времени возможно сразу определять уровень
вирусной нагрузки, минуя качественный анализ.[25,69]
А
Для формирования окончательного
диагноза
хронического
гепатита C должно быть доказано наличие как анти-HCV антитела
так и РНК вируса гепатита С. [39,40,69].
Тест на РНК HCV проводят следующим категориям пациентов:


лицам с выявленными анти-HCV.
пациентам с острым вирусным гепатитом, у которых не обнаружены анти-HCV, но
имеются клинические и эпидемиологические данные, требующие исключения ОГС.
Дифференциальной диагностике ОГС и ХГС способствует анализ клинических,
биохимических
и
эпидемиологических
показателей,
например
наличие
симптомов
интоксикации и появление желтухи, высокий уровень цитолиза, особенно в сочетании с
данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств
или других факторах риска инфицирования. Обычно РНК ВГС может определяться в крови
уже через 2 нед после заражения, до появления анти-НСV, которые могут не выявляться в
течение первых 8–12 нед. Оба маркёра НСV-инфекции могут обнаруживаться в крови в
различных
сочетаниях, что требует
правильной
клинической интерпретации. Для
формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только
одного из двух маркёров ВГС, проводить повторное тестирование анти-HCV и РНК HCV.
Известно 6 генотипов вируса гепатита С. Наиболее распространенным является 1-й генотип
(субтипы 1а и 1в), далее следуют 2-й и 3-й генотипы. Редко (менее 5% случаев) в
исследуемом образце крови не удается определить какой-либо известный генотип.[69].
12.3. Морфологическая диагностика ХГС
Данные, полученные при ПБП, позволяют охарактеризовать текущее поражение
печени, в том числе установить наличие выраженного фиброза или цирроза, и принять
решение о выборе терапии. Кроме того, морфологическое исследование позволяет выявить
различные
гистологические
признаки,
которые
могут
оказывать
влияние
на
прогрессирование ХГС: стеатоз, избыточное накопление железа. Выявление этих состояний
не препятствует назначению противовирусной терапии и дает дополнительную информацию
о прогнозе эффективности лечения. Как и всякий инвазивный метод, ПБП, являясь «золотым
стандартом» диагностики хронических гепатитов, требует выполнения правил ее проведения
в специализированных учреждениях и наличия квалифицированного персонала для
30
правильной интерпретации результатов. Для оценки результатов ПБП используются
полуколичественные шкалы определения фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) [32,46].
В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки
фиброза, прежде всего эластография. Однако информативность этого метода ограничена для
разделения стадий фиброза (F1–F2 и F2– F3), но он позволяет достаточно точно
диагностировать отсутствие фиброза или его минимальные значения, а также конечную
стадию – F4 (цирроз). Эластография имеет высокий уровень ошибочных результатов у
больных со стеатозом печени и чрезмерным развитием подкожно-жировой клетчатки, так как
возможно искажение данных в сторону увеличения стадии фиброза. Существующие
неинвазивные тесты определения фиброза могут быть использованы для определения его
минимальной или значительной выраженности у больных ХГС, но они не могут заменить
ПБП в рутинной клинической практике для диагностики стадий F2 и F3. [34]
ПБП рекомендуется:
А
Пациентам независимо от генотипа вируса для получения
информации о стадии фиброза и прогнозе заболевания. [25,27,69]
А
Пациентам с 1-м генотипом HCV для решения вопроса о проведении
противовирусной терапии. [25,26,69]
*Лица с минимальным фиброзом (0–2 балла по Ishak, 0–1 балл по METAVIR) имеют низкий
риск прогрессирования ХГС и смерти от осложнений его финальных форм (в течение 10–20
ближайших лет). Более выраженные стадии фиброза являются признаком прогрессирующего
заболевания и показанием к назначению противовирусного лечения. [32]
13. Лечение хронического гепатита C
Принятие решения о целесообразности лечения пациента с ХГС должно быть
индивидуализировано и основано на степени поражения печени, потенциальных рисках
побочных эффектов, наличии сопутствующих заболеваний, вероятности успеха терапии и
готовности больного начать ее. Поскольку установить индивидуальный для пациента риск
прогрессирования заболевания печени в настоящее время невозможно, то следует считать,
что каждый больной ХГС с виремией является потенциальным кандидатом для проведения
противовирусного лечения
13.1. Потенциальная польза от терапии
31
В результате своевременного
хронического
гепатита C
выявления, постановки диагноза и
лечения
снижается риск прогрессирования заболевания с развитием
некротического воспаления и фиброза, а также таких его неблагоприятных исходов, как
цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и смерть [25,26,69].
13.1.1. Цель терапии
А
Основная цель терапии - эрадикация HCV-инфекции. Окончательная
цель терапии - получение стойкого вирусологического ответа на
терапию [69].
А
Достижение
стойкого
вирусологического
ответа,
является
благоприятным
прогностическим
признаком
выздоровления
пациентов [69].
А
Для оценки вероятности достижения вирусологического ответа
следует определять уровень РНК HCV на 4, 12, и 24 неделе от начала
терапии [69].
13.1.2. Критерии назначения противовирусной терапии
А
Для назначения противовирусной терапии и определения дозировки
рибавирина
необходимо проводить
генотипирование вируса
[25,26,69].
А
Пациенты с морфологически подтвержденным фиброзом ( METAVIR
F3-F4) рекомендуется противовирусная терапия [69].
*Пациентам с отсутствием или минимальным фиброзом (Ishak 0–1, METAVIR 0–1)
противовирусная терапия может быть отложена в связи с низким риском развития
неблагоприятных исходов заболевания, при наличии фиброза (METAVIR F2)
противовирусная терапия назначается строго индивидуально.
13.2. Медикаментозная этиотропная терапия
В настоящее время для лечения ХГС используется сочетание Пег-ИФН-α-2а (пегасис)
и α-2b (пегинтрон) с рибавирином (Копегус), которые зарегистрированы в Узбекистане.
Ключевыми факторами успеха терапии являются оптимальная доза препаратов и
достаточная продолжительность лечения. Пегасис используется в дозировке 180 мкг. в
неделю, подкожно.
Доза Пегинтрона составляет из расчета
1.5. мг/кг в неделю. Доза
рибавирина определяется в зависимости от генотипа вируса из расчета на кг. веса.
[35,36,37,39].
32
А
Комбинированная противовирусная терапия
интерферонами с рибавирином рекомендуется
вирусном гепатите C [41,42,43,69].
пегилированными
при хроническом
А
Рибавирин рекомендуется назначается в дозировке 15 мг/kг для
генотипа 1 и 4–6, и 800 мг/день для генотипа 2 и 3[35,42,69].
Оптимальная продолжительность лечения зависит от генотипа вируса гепатита C:



при инфицировании 1-м генотипом она составляет 48 нед,
при 2-м и 3-м – 24 нед.
по 4-му и 6-му генотипам рекомендуется 48-недельный курс.
13.2.1 Мониторинг эффективности терапии
Тесты и кратность выполнения исследований у больных, получающих
противовирусную терапию
показатели
кратность исследования
примечания
ежемесячно
кратность исследования может
определяться индивидуально, в
зависимости от предшествующих
показателей, течения заболевания,
наличия цирроза и соп. заболеваний;
Билирубин общий и
фракции, АЛТ, АСТ
Общий анализ крови,
тромбоциты
кратность исследования может
определяться индивидуально
Общий белок и фракции,
до лечения
при повышении показателя
назначается УЗИ
Альфа-фетопротеин
Анти HCV
HBsAg
РНК HCV
гормоны щитовидной
железы
УЗИ брюшной полости
Пункционная биопсия
печени
1 раз в 6 месяцев
проводится для исключения микст
инфекции и гепатита В
1 раз в 12 месяцев
1 раз в 12 месяцев
До лечения, 4,12 неделя,24, 48
неделя, 24 неделя после окончания
лечения
определяется при помощи ПЦР с
детекцией сигнала в режиме
реального времени
1 раз в 3 месяца
1 раз в 12 месяцев
До лечения
При отсутствии эффекта терапии и
стабильных показателях 1 раз в 4-5
лет
33
13.2.2. Критерии ответа на противовирусное лечение



Биохимические (нормализация активности трансаминаз)
Вирусологические (исчезновение РНК HCV из крови)
Гистологические (снижение некровоспалительной активности более чем на 2 балла
при отсутствии нарастания фиброза)
13.3. Побочные эффекты терапии
Общая частота побочных эффектов, по поводу которых лечение должно быть
прекращено, составляет 10–14%. Наиболее распространены гриппоподобные симптомы
(слабость, головная боль, подъем температуры тела) и психические нарушения (депрессия,
раздражительность, бессонница), которые отмечаются у 22–31% пациентов.
Среди
лабораторных изменений наиболее часто обнаруживается нейтропения (18–20%). При
развитии
психической
симптоматики
рекомендуется
консультация
психиатра.
Пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие аутоиммунных заболеваний
(аутоиммунный тиреоидит) или
ухудшать
течение
существовавших аутоиммунных
расстройств. Необходимо различать пациентов, у которых гепатит C протекает с признаками
аутоиммунного гепатита (показано противовирусное лечение), и пациентов с первичным
аутоиммунным гепатитом, на который наслоился гепатит C (показана иммуносупрессивная
терапия). Самым частым побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия.
Модификация дозы препарата требуется у 9–15% пациентов. Предпочтительным методом
коррекции цитопении остается модификация дозы соответствующих препаратов. Поскольку
рибавирин выводится через почки, следует соблюдать осторожность при назначении его
пациентам с почечной патологией. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому на
протяжении лечения и в течение 6 мес. после его завершения необходимо избегать
наступления беременности;
13.4. Противопоказания к назначению противовирусной
комбинированной терапии:
В настоящее время выделяют несколько категорий людей, которым комбинированное
противовирусное лечение гепатита C противопоказано:

Пациенты,
страдающие
общим
тяжелым
заболеваниями,
включая
декомпенсированный сахарный диабет, сердечную недостаточность, выраженную
34
ишемическую болезнь и гипертензию, хронические обструктивные заболевания
легких

Люди, которым были пересажены почка, сердце, легкое

Пациенты, у которых введение интерферона обостряет аутоиммунный процесс в
печени или других органах

Больные с нелеченным гипертиреоидизмом (заболевание щитовидной железы)

Беременные женщины

Дети младше 3 лет

Лица с индивидуальной непереносимостью любого препарата для лечения гепатита C
14. Профилактика хронического вирусного гепатита C
Сложность борьбы с вирусным гепатитом C заключается в отсутствии препаратов для
специфической его профилактики. Несмотря на масштабные исследования специалистов во
всем мире, существенных успехов в создании вакцинных препаратов пока не достигнуто.
Это связано, прежде всего, с высокой генетической гетерогенностью возбудителя, большим
количеством генотипов и серотипов вируса. Поэтому в настоящее время первостепенное
значение в борьбе с гепатитом C имеет неспецифическая профилактика этого заболевания.
Поэтому одним из важных профилактических мер является соблюдение гигиенических норм
и правил [39,40]. Заражение ВГС может реализоваться через искусственные и естественные
пути передачи инфекции. Естественные пути передачи реализуются через кровь и в меньшей
степени посредством других биологических жидкостей организма [1].
14.1.1. Рекомендации по профилактике:
В
Лицам, перенесшим парентеральные манипуляции (хирургические
вмешательства) или гемотрансфузии, рекомендуется исследование
РНК вируса гепатита C в течение 4 недель. Тестирование АЛТ и анти
- HCV следует провести через 12 и 24 недели.
А
Необходимо соблюдать правила индивидуальной гигиены, т.е.
использование индивидуальных зубных щеток, станков для бритья,
маникюрных педикюрных наборов (татуаж и др.)
*Лица, инфицированные ВГС не должны делиться средствами личной гигиены с другими
лицами (употребляющие внутривенные наркотики - иглами)
С
Члены семьи ВГС–инфицированных пациентов должны быть
обследованы, хотя бы однократно на наличие вируса гепатита С.
35
С
Медицинские работники, относящиеся к контингенту повышенного
риска заражения, должны быть проверены на наличие маркеров ВГС
и РНК HCV.
А
Лица, имеющие несколько сексуальных партнеров и гомосексуалисты
должны
соблюдать
меры
профилактики
(использовать
презервативы).
В
Лица, употребляющие инъекционные наркотики, должны быть
осведомлены о путях передачи вирусного гепатита C, регулярно
проходить тестирование на анти - HCV и использовать стерильные
иглы.
В
Кесарево сечение не рекомендуется беременным, инфицированным
ВГС с целью профилактики вертикального пути передачи инфекции.
Дети, рожденные от ВГС-инфицированных матерей должны быть
проверены на РНК HCV через месяц после рождения.
*Пассивно переданные анти –HCV антитела от инфицированных матерей сохраняются в
крови в течение нескольких месяцев. Матерям разрешается кормить детей, если они не
употребляют наркотики и не являются ВИЧ-инфицированными.
В
Пациентам с хроническим гепатитом C рекомендуется вакцинация
против гепатита A и гепатита В.
Адаптировано из EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C
virus infection [69].
*Профилактические и противоэпидемические мероприятия проводятся соответственно
приказу №5 Минздрава РУз « О мерах по совершенствованию борьбы с вирусными
гепатитами в Республике» [1].
15. Лечение хронических вирусных гепатитов гепатопротекторами
Лечение
заболеваний
гепатопротекторами
здравоохранения.
печени,
в
частности
хронических
гепатитов,
широко применяется в медицинских учреждениях первичного звена
В
результате
проведенного
анализа
имеющихся
публикаций,
доказательность эффективности этих препаратов низкого уровня.
В
Применение препаратов растительного происхождения как
гепатопротективных средств, при вирусных хронических гепатитах
не имеет высокого уровня доказательности.
* Среди таких препаратов наиболее часто применяемые куркумин, силимарин и глициризин. На
сегодняшний день тщательно изучено действие этих препаратов на патофизиологические процессы
при токсических поражениях печени на экпериментальных моделях, в свою очередь проведенные
РКИ низкого качества. [24,51,70]
36
Применение эссенциальных фосфолипидов при заболеваниях печени отражено в большом
количестве публикаций проведенных исследований. Анализ проведенных исследований
показывает, что назначение эссенциальных фосфолипидов
при хронических вирусных
гепатитах для достижения желаемого результата лечения
требует их длительного
применения в течение от 6ти до 12 месяцев совместно с интерферонтерапией. Многие
результаты терапевтического эффекта оценивались на субъективных ощущениях пациентов,
уровне биохимических и гистологических показателей,
количественный анализ их
однако дизайн, рандомизация,
не соответствуют требованиям к высококачественным
исследованиям [31].
На сегодняшний день ни в одном из клинических руководств по диагностике,
лечению и профилактике хронических вирусных гепатитов, разработанных ведущими
учреждениями, занимающимися патологией печени и имеющим уровни доказательности не
отмечены какие-либо препараты, обладающие гепатопротективными и антиоксидантными
свойствами как препараты, необходимые для лечения хронических вирусных гепатитов.
Выбор других лекарственных препаратов, кроме антивирусной терапии, в комплексном
лечении пациентов с хроническими вирусными гепатитами подбирается индивидуально в
каждом случае с учетом течения заболеваний и осложнений и должен соответствовать
критериям, соответствующим высокому уровню доказательности с целью предупреждения
необоснованного нерационального применения препаратов.
D
Не назначайте аминокислоты при хронических гепатитах как
антиоксидантные и гепатопротективные средства.
Антиоксидантное и гепатопротективное действие аминокислот (метионин, глютатион),
изучено на уровне экпериментальных исследований. Они могут применяться как пищевые
добавки. [64]
16. Образ жизни
Пациенты с хронической вирусными гепатитами
B и C
должны быть
проконсультированы по вопросам изменения их образа жизни и предотвращения передачи
вируса другим лицам. Рекомендации должны касаться соблюдения мер предосторожности
для предотвращения передачи вируса во время половых контактов, перинатальным путем, а
также случайной передачи вируса путем контаминации предметов окружающей среды при
попадании на них [5].
В настоящее время не существует специфических диетических мероприятий, которые
бы обладали каким-либо эффектом при хронических гепатитах. Тем не менее, со
злоупотреблением алкоголем (употребление >40 г в сутки в пересчете на чистый спирт)
связано повышение уровня АЛТ в сыворотке крови и развитие цирроза печени [25,52]. Более
37
того выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом B,
злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом возрасте [52].
C
Для лиц с HBV и HCV инфекциями рекомендуется полный отказ от
алкоголя или ограничение употребления алкоголя.
* Употребление более 48 г. этанола в сутки может привести к токсическому поражению
печени [25,49,52]. Данные значения приведены относительно 96% этанола (этилового
спирта), что соответствует 50-75 мл. водки (40%) или 125-190 мл. столового вина (16%) /
B
Пациентам с хроническими вирусными гепатитами рекомендуется
полноценное сбалансированное питание, богатое витаминами и
минералами
* Назначение специального диетического питания при хронических гепатитах не является
одним из методов терапии. Рекомендуется сбалансированное полноценное питание, богатое
минералами, витаминами [52].
D
Пациентам с хроническими вирусными гепатитами рекомендуются
умеренные физические нагрузки.
*Физическая активность рекомендуется в виде регулярных физических упражнений, в
случае отсутствия противопоказаний к ним, преимущественно аэробного характера, малой
интенсивности по 30 мин. в день 3 раза в неделю [50].
C
Пациентам, имеющим избыточную массу тела, следует
рекомендовать снижение веса.
*Избыточная масса тела является фактором риска к развитию нежелательных
метаболических изменений, способствующих развитию стеатоза и стеатогепатоза, что в свою
очередь усугубляет течение хронического вирусного гепатита C [50,27,69,].
38
Приложение 1
КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ (МКБ 10)
18. Хронический вирусный гепатит
18.0. Хронический вирусный гепатит B с дельта агентом
18.1. Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
18.2. Хронический вирусный гепатит C
18.8. Другой хронический вирусный гепатит
18.9. Хронический вирусный гепатит неуточненный
Приложение 2
Различные сочетания серологических маркеров вируса гепатита B и их
интерпретация для установки клинического диагноза
НВs
Ag
+
antiHBs
-
anti-HBc
IgM
IgG
+
+
НВe
Ag
+
antiHBe
-
+
+
-
+
+
-
+/-
+
-
+
+/-
+
+/-
+/-
+
+
+
-
+
+
+
+
-
+
+
+
+
-
-
+/+/+/-
-
ДНК
HBV
Трактовка результатов
Активн. репликация ВГВ (дикий штамм)
Активн. репликация ВГВ (HBeAg-негативный
мутантный штамм)
Активн.репликация ВГВ (HBsAg-негативный
мутантный штамм)
Разрешившийся острый гепатит
«носитель» –HBsAg*
Фаза “окна” острого гепатита В
Иммунитет после перенесенного гепатита В
Иммунитет после вакцинации
* вид хронического гепатита, для дальнейшего подтверждения необходимо проведение
биопсии печени
Серологический профиль хронических вирусных гепатитов
различной этиологии
39
Серологические Этиология хронических вирусных гепатитов
маркеры
ВГВ, фаза
ВГВ + ВГD ВГD
HBsAg
HBeAg
anti-HBcIgM
anti-HBc
(суммарные)
anti-НBе
(суммарные)
anti-HD IgM
anti-HD
(суммарные)
ДНК-HBV
РНК-HDV
РНК-HCV
Anti-HCV
ВГC
Репликации
+
+
+\-
интеграции
+
-
+
+
+\-
+
-
-
+
+
+
+
-
-
+
-
+
-
-
-
+
+
-
-
-
+
+
-
+
-
+/-
+
+
-
+
-
+
+
БИБЛИОГРАФИЯ
1. «О мерах по совершенствованию борьбы с вирусными гепатитами
республике» Приказ №5 от 5.01.2012 Минздрав РУз
в
40
2. Cooke, G.S., Main, J. and Thursz, M.R. (2010) Treatment for hepatitis B. BMJ 340(b5429). DH
(1998) Guidance for health care workers: protection against infection with blood-borne viruses.
Department of Health. www.dh.gov.uk
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B
European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242
4. British Liver Trust (2009) A professional's guide to hepatitis B. British Liver Trust.
www.britishlivertrust.org.uk
5. Bashh (2008) United Kingdom national guideline on the management of the viral hepatitides A,
B & C 2008. British Association for Sexual Health and HIV. www.bashh.org
6. Bashh (2006) Sexually transmitted infections: UK national screening and testing guidelines.
Clinical Effectiveness Group, British Association for Sexual Health and HIV. www.bashh.org
7. RCGP (2005) Guidance for hepatitis A and B vaccination of drug users in primary care and
criteria for audit. Royal College of General Practitioners. www.rcgp.org.uk
8. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, Inadomi JM, Kern ER, McHugh JA,
Petersen GM, Rein MF, Strader DB, Trotter HT. National Institutes of Health Consensus
Development Conference Statement: management of hepatitis B. Ann Intern Med 2009 Jan
20;150(2):104-10.
9. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Entecavir for the treatment of
chronic hepatitis B. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE);
2008 Aug. 25 p. (Technology appraisal guidance; no. 153).
10. Management of chronic hepatitis B. Evidence report. Rockville (MD): Agency for Healthcare
Research and Quality.
11. Antiviral therapy for adults with chronic hepatitis B: a systematic review for a National
Institutes of Health Consensus Development Conference. Ann Intern Med 2009 Jan 20;150(2):111124.
12. Poorolajal, J., Mahmoodi, M., Haghdoost, A., et al. (2010) Booster dose vaccination for
preventing hepatitis B (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 11. John Wiley & Sons,
Ltd. www.thecochranelibrary.com
13. Shamliyan, T.A., Johnson, J.R., Macdonald, R., et al. (2011) Systematic review of the literature
on comparative effectiveness of antiviral treatments for chronic hepatitis B infection. Journal of
General Internal Medicine 26(3), 326-339.
14. The United Kingdom national guideline on the management of the viral hepatitides A, B, and C
guidance from the Health Protection Authority [HPA, 2010a], Immunisation against infectious
disease (the 'Green Book') [DH, 2009a]
15. A national charity that raises awareness of, and provides information and education on, all
forms of liver disease. Health and Safety Executive (www.hse.gov.uk)
16. Provides advice and information on infectious diseases to the general public, healthcare
professionals, and the government.Hepatitis B Foundation UK (www.hepb.org.uk)
17. DH (2009a) Immunisation against infectious disease - "The Green Book". Chapter 18 hepatitis B. Department of Health. www.dh.gov.uk
18. DH (2009b) Immunisation against infectious disease - "The Green Book". Chapter 4 immunisation procedures. Department of Health. www.dh.gov.uk
19. DH (2011) Hepatitis B antenatal screening and newborn immunisation programme: best
practice guidance. Department of Health. www.dh.gov.uk
20. HPA (2010a) Hepatitis (DRAFT). National Standard Method QSOP 54. Health Protection
Agency. www.hpa-standardmethods.org.uk
21. NaTHNaC (2007) Hepatitis B travel health information sheet for health professionals. National
Travel Health Network and Centre. www.nathnac.org
22. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, Neitzel SM, Ward JW,
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for identification and public
health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008
Sep 19;57(RR-8):123. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009 Sep;50(3):661-2.
[304 references] Practice Guideline American Association for the Study of Liver Diseases Dhiman
RK, Chawla YK. Dig Dis Sci.. Herbal medicines for liver diseases 2005 Oct;50(10):1807-12
41
24. Muriel P, Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases. J Appl Toxicol. 2008
Mar;28(2):93-103.
25. Management of hepatitis C. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottis
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2006 Dec. 49 p. (SIGN publication; no. 92).
26. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB, American Association for Study
of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011
practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011
Oct;54(4):1433-44.
27. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB, American Association for the Study of Liver
Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009
Apr;49(4):1335-74.
28. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 979±995. Review article: mechanisms of action and
therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases
The natural history of hepatitis C. Semin Liver Dis 2004;24: 3–8.
29. Bartosch B, Thimme R, Blum HE, Zoulim F. Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis. J
Hepatol 2009;51:810–820.
30. Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens,
antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:1031–1048
31. Karl-Josef Guntermann, A.Kuenker, E. Kuntz, M. Dro-Yotkiz Activity of essential
phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Review, Pharmacological reports, 2011,63,
643-659
32. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and
staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696–699.
33. Poynard T, Ngo Y, Munteanu M, Thabut D, Massard J, Moussalli J, et al.
Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a meta-analysis of longitudinal
studies.
Antiviral Therapy 2010;15:617–631.
34. Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in
patients with viral hepatitis. J Viral Hepat 2009;16:300–314.
35. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, et al. Genomewide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for
chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105–1109.
36. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T, et al. Genetic
variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome- wide
association study. Gastroenterology 2010;138:1338–1345, 1345.e1–7.
37. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and
treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335–1374.
38. de Bruijne J, Buster EHCJ, Gelderblom HC, Brouwer JT, de Knegt RJ, van
Erpecum KJ, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection – Dutch national guidelines.
Netherlands J Med 2008; 66: 311–322.
39. Italian Association for the study of the liver, Italian Society of infectious td,
Italian Society for the study of sexually transmitted diseases. Practice guidelines for the treatment
of hepatits C: recommendations from AISF/SIMIT/SIMAST. Dig Liver Dis2010;42:81–91.
40. Sarrazin C, Berg T, Ross RS, Schirmacher P, Wedemeyer H, Neumann U, et al.Prophylaxis,
diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection:.
41. Rumi MG, Aghemo A, Prati GM, D’Ambrosio R, Donato MF, Soffredini R,et al. Randomized
study of peginterferon-alpha 2a plus ribavirin vs peginterferon-alpha 2b plus ribavirin in chronic
hepatitis C. Gastroenterology 2010;138:108–115.
42. Torresi J, Johnson D, Wedemeyer H. Progress in the development of preventive and therapeutic
vaccines for hepatitis C virus. J Hepatol 2011.
43. Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C. Proceed with caution
peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A systematic review of
randomized trials reply. Hepatology 2010;52:2241–2242.
Bisceglie AM. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after
successful HCV therapy: a 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology 2009;49:729–738.
42
44. Zeuzem S, Berg T, Moeller B, Hinrichsen H, Mauss S, Wedemeyer H, et al. Expert opinion on
the treatment of patients with chronic hepatitis C. J Viral
Hepat 2009;16:75–90.
45. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. Management of Hepatitis B 2000, Summary of a
Workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.
46. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW, Wollman J.
Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in
asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1:431-35.
47. Epherd J, Brodin H, Cave C, Waugh N, Price A, Gabbay J. Pegylated interferon-2a and -2b in
combination with ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C: a systematic review and
economic evaluation. Health Technol Assess 2004;8(39).
48. Nobili et al. The role of lifestyle changes in the management of chronic liver disease. BMC
Medicine 2011, 9:70
49. Thomas R. Riley III, M.D., M.S., and Аhsan M. Bhatti, M.D. Preventive Strategies in Chronic
Liver Disease: Part I. Alcohol,Vaccines, Toxic Medications and Supplements, Diet and Exercise.
American family physician volume 64, number 9 / november 1, 2001
50. Konishi I, Hiasa Y, Tokumoto Y, Abe M, Furukawa S, Toshimitsu K, Matsuura B, Onji M.
Aerobic exercise improves insulin resistance and decreases body fat and serum levels of leptin in
patients with hepatitis C virus. Hepatol Res. 2011 Oct;41(10):928-35. doi: 10.1111/j.1872034X.2011.00833.x. Epub 2011 Jun 28.
51. Seeff LB, Curto TM, Szabo G, Everson GT, Bonkovsky HL, Dienstag JL, Shiffman ML,
Lindsay KL, Lok AS, Di Bisceglie AM, Lee WM, Ghany MG; HALT-C Trial Group Herbal
product use by persons enrolled in the hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against
Cirrhosis (HALT-C) Trial. Hepatology. 2008 Feb;47(2):605-12.
52. Payen JL, Pillard F, Mascarell V, Rivière D, Couzigou P, Kharlov N. Is physical activity
possible and beneficial for patients with hepatitis C receiving pegylated interferon and ribavirin
therapy? Gastroenterol Clin Biol. 2009 Jan;33(1 Pt 1):8-14. Epub 2008 Dec 12.
53. Shepherd J, Jones J, Takeda A, Davidson P, Price A. Adefovir dipivoxil and pegylated
interferon alfa-2a for the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review and economic
evaluation. Health Technol Assess. 2006 Aug;10(28):iii-iv, xi-xiv, 1-183.
54. Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alphainterferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta
analysis. Ann Intern Med 1993;119:312–323.
55. Zoulim F, Perrillo R. Hepatitis B: reflections on the current approach to antiviral therapy. J
Hepatol 2008; 48 (Suppl. 1): S2–S19.
56. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, Hadziyannis S, Jin R,Piratvisuth T, et al. Predicting response
to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis
B. Gut 2007;56:699–705.
57. Fried MW, Piratvisuth T, Lau GKK, Marcellin P, Chow WC,Cooksley G, et al. HBeAg and
hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAgpositive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;47:428–434.
58. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, et al. Predictors of HBeAg
loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002;36:186–194.
59. Yuen MF, Fong DY, Wong DK, Yuen JC, Fung J, Lai CL. Hepatitis B virus DNA levels at
week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology 2007;46: 1695–1703.
60. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT,Kitis G, Rizzetto M, et al. Longterm therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5years.
Gastroenterology 2006;131:1743–1751.
61. Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL, Heathcote EJ, Manns M, Bzowej N,
Niu J, Han SH, Hwang SG, Cakaloglu Y, Tong MJ, Papatheodoridis G, Chen Y, Brown NA,
Albanis E, Galil K, Naoumov NV; GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine
Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2009
Feb;136(2):486-95. Epub 2008 Nov 1.
62. Jiang H, Wang J, Zhao W. Lamivudine versus telbivudine in the treatment of chronic hepatitis
B: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Aug 17.
43
63. Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. HBV 99-01
Study Group. Treatment with Peginterferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B:
HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006; 101:297–303.
64. Anstee, Q.M., Day, C.P., S-Adenosylmethionine (SAMe) Therapy in Liver Disease: A Review
of Current Evidence and Clinical Utility, Journal of Hepatology (2012),
65. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS Management of hepatitis B: summary
of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056–1075.
66. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.
67. Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Laperche S, Pawlotsky JM. Performance of the Cobas
AmpliPrep/Cobas TaqMan real-time PCR assay for hepatitis B virus DNA quantification. J Clin
Microbiol 2008;46:1716–1723.
68. Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, Andreone P, Di Bisceglie A, BrandaoMello CE, et al. Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to
peginterferon-alpha 2b a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:W97–W528.
69. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection Journal of
Hepatology 2011 vol. 55 j 245–264
70.Dhiman RK, Chawla YK. Dig Dis Sci. Herbal medicines for liver diseases
2005 Oct;50(10):1807-12
44