Document 439505

На правах рукописи
Магомедова Джамиля Назирхановна
Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней:
кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клиникофункциональных и генетических данных
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
1
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Шостак Надежда Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Стрюк Раиса Ивановна
доктор медицинских наук,
профессор
Никитин Игорь Геннадиевич
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет
им. И.М. Сеченова
Защита состоится «12» сентября 2011 года в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по
адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «4» мая 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Н.Г. Потешкина
Список сокращений:
БС – боль в спине
ВАШ – визуально аналоговая шкала
ГМС – гипермобильность суставов
ГС – гипермобильный синдром
ДСТ – дисплазия соединительной ткани
ИЖ – индекс жесткости
КОТ – компьютерный оптический топограф
МД – миксоматозная дегенерация
МК – митральный клапан
МР – митральная регургитация
ПМК – пролапс митрального клапана
ПТК – пролапс трикуспидального клапана
ТК – трикуспидальный клапан
ТР – трикуспидальная регургитация
MMP – матриксная металлопротеиназа
MMP-3 – матриксная металлопротеиназа 3
3
Общая характеристика работы
Актуальность работы
В клинике внутренних болезней одной из малоизученных проблем
является
гипермобильный
фенотипических
синдром
признаков
и
(ГС)
клинических
–
симптомокомплекс
проявлений
дисплазии
соединительной ткани (ДСТ), диагностируемый при отсутствии четкой связи
с установленным генным или биохимическим дефектом. Ранее под ГС
понимали сочетание гипермобильности суставов (ГМС) и артралгий (Kirk
ОюРюб Ansell B.M., Bywaters E.G.,1967). Однако в ходе многочисленных
исследований была показана ассоциация ГС с болью в спине (БС, дорсалгия)
и внесуставными признаками ДСТ, что побудило специалистов к разработке
диагностических
критериев,
объединяющих
поражение
опорно-
двигательного аппарата (суставы, позвоночник) и фенотипические маркеры
ДСТ (Grahame R., Bird H.A., Child A., 2000). Ряд авторов отмечают
несостоятельность
предлагаемых
критериев,
полагая,
что
спектр
клинических проявлений ГС значительно шире (Беленький А.Г., 2004,
Remvig
L,
Jensen
DV,
Ward
RC.,
2007).
Учитывая
высокую
распространенность БС в популяции (33 - 65%) (Anderson R.T. et al, 2007,
Duggleby T. et al., 1997, Waris E. et al., 2007) и ее ассоциацию с ГМС в 22 %
случаев (Правдюк Н.Г. и соавт., 2007), представляется важным изучение
дорсалгии в рамках ГС, в том числе с учетом маркеров ДСТ, находящихся за
пределами границ заболевания.
Важным является вопрос о поражении сердца при ГС, учитывая
высокую ассоциацию локомоторных и кардиоваскулярных нарушений (5569%) у пациентов с ДСТ (Беленький А.Г., 2004, Grahamе R., Bird H., Child A.,
2000). Наиболее значимым проявлением диспластического сердца являются
пролапсы клапанов (в частности, митрального), в связи с развитием на их
фоне жизнеопасных осложнений (Сторожаков Г.И.,1998). Данные о частоте
4
встречаемости пролапса митрального клапана (ПМК) при ГС весьма
противоречивы и составляют от 8% до 50% (Маслова Е.С. и соавт., 2002,
Grahame et al., 1999, Mishra M. et al., 1996), частота встречаемости пролапса
трикуспидального клапана (ПТК) при ГС не изучена. Кроме того, в
отечественных работах преобладают данные об ассоциации ПМК и ПТК с
ГС, под которым подразумевается только симптом ГМС (В.Р. Гауэрт и
соавт.,
1998).
гипермобильности,
Учитывая
генерализованный
гиперрастяжимость
кожи,
характер
висцероптозы
суставной
при
ГС,
представляется важным изучение эластических свойств сосудистой стенки у
данной группы пациентов.
Доказано, что деградация коллагена осуществляется посредством
коллагеназ, в том числе матриксных металлопротеиназ (ММР) (Кадурина
Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Ведущая роль среди последних отводится
металлопротеиназе-3 (ММР-3) (Торшин И.Ю. Громова О.А., 2008, Armstrong
C., Abilleira S., Sitzer M. et al., 2007, Tsukahara S. et al., 2008). Известно, что
полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 ассоциируется с ранним дегенеративным
поражением межпозвонкового диска (Han-Yan Yuan Ying Tang et al, 2010),
сколиозом (Aulisa L., Papaleo P. et al, 2007) и ПМК (Oceandy D., Yusoff R. et
al, 2007), что может свидетельствовать о сходных механизмах формирования
указанных состояний с участием данного генетического маркера.
Таким образом, актуальность и мультидисциплинарность изучаемой
проблемы не вызывает сомнений. Терминологическая неопределенность,
широкий спектр клинических проявлений и потенциальных осложнений ГС,
важность
изучения
ассоциации
дорсалгии
с
дополнительными
фенотипическими маркерами ДСТ, анализа кардиальных проявлений ГС во
взаимосвязи с поражением опорно-двигательного аппарата и генетической
детерминантой ДСТ служат основой проведения комплексного клиникоинструментального и генетического анализа проявлений ДСТ при ГС.
5
Цель исследования: изучение кардиальных и скелетных проявлений
при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена
MMP-3
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного
аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с
гипермобильным синдромом.
2. Выявить
особенности
фенотипических
проявлений
соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным
синдромом и дорсалгиями.
3. Оценить
осевые
нарушения
позвоночника
методом
компьютерной оптической топографии при гипермобильном
синдроме.
4. Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена MMP-3 и его
взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных
гипермобильным синдромом.
Научная новизна
Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что
позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности
аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (p<0,05) и увеличения
показателей аортальной податливости (p<0,05) у пациентов с ГС в сравнении
с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих
патогенетических механизмах поражения кардиоваскулярной системы и
опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения
скелета, и степень их выраженности, с помощью высокочувствительного
безлучевого метода – компьютерной оптической топографии (КОТ) у
пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной
плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо
6
ассоциировалось с носительством полиморфизма 5A/6A гена MMP-3
(p<0,05).
Практическая значимость работы:
При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК
(50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у
20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной
дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%),
продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого
межпальцевого промежутка (25%). С помощью КОТ у 78% больных
диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически
значимая ассоциация сколиоза (p<0,05) и нарушения осанки (p<0,05) в виде
«круглой спины» с полиморфизмом 5А/6А гена MMP3.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота
встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой
степени диагностирована у 20% пациентов.
2.
При
изучении
эластических
достоверное нарушение
свойств
стенки
аорты
выявлено
качественных параметров в виде снижения
жесткости аорты (p<0,05) и повышение аортальной эластичности (p<0,05).
3.
Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани
выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%)
продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне
первого межпальцевого промежутка (25%)
4.
Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с
ГС
позволило
выявить
структурные
7
и
функциональные
нарушения
позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и
сколиотической осанкой (16,7%).
5.
Полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При
сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена
статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом
(p<0,05).
Внедрение в практику
Полученные
результаты
работы
внедрены
в
практику
работы
Московского Городского Ревматологического Центра, ревматологического и
терапевтического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И.
Пирогова, а так же используется в педагогической деятельности кафедры
факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова.
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая
рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском
Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научнопрактической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.
Нестерова РГМУ, Московского городского ревматологического центра и
врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской
клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова (18.02. 2011).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста.
Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов
исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения,
клинических
примеров,
выводов,
практических
рекомендации
и
библиографического списка. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.
8
Список литературы содержит 130 источников, из них 43 отечественных и 87
зарубежных.
Материалы и методы исследования
Обследовано 80 человек, из которых основную группу составили 60
больных с ГС и 20 обследованных – группу контроля. Среди 60 пациентов
основной группы женщин было 44 (73,3%), мужчин – 16 (26,7%) в возрасте
от 19 до 33 лет (средний возраст 24,9±0,57 г). Контрольная группа была
сформирована из 20 здоровых лиц без ГС и при отсутствии маркеров ДСТ,
сопоставимые по полу и возрасту.
Критериями включения являлись: наличие ГС (недифференцированная
ДСТ), диагностируемого на основании критериев Брайтона в модификации
Grahame R. et al., 2000; критериями исключения – дифференцированные
ДСТ, другие ревматические заболевания.
Для объективной бальной оценки ГМС использовались критерии
Бейтона (1973 г.) (показатель от 3 до 9 баллов расценивался как состояние
гипермобильности, до 2 баллов - как вариант нормы).
Интенсивность боли оценивалась по Визуальной Аналоговой Шкале
(ВАШ, мм), характер болевого синдрома изучался с использованием краткой
формы международного опросника МакГилла. С целью уточнения вариантов
течения БС у пациентов с ГС использовались классификации, основанные на
продолжительности (IAPS, 1994) и частоте рецидивирования болевого
эпизода (Hadler M. Nortin,1997). Физикальная оценка сколиотической
деформации проводилась на основании теста Адамса. Фенотипические
маркеры ДСТ при ГС изучались в соответствии с картой M.J. Glesby (1989) в
нашей модификации.
9
Всем пациентам проводилось стандартное клинико-инструментальное
и лабораторное обследование, иммунологическое исследование крови.
Функциональное состояние осевого скелета у пациентов с ГС оценивалось с
помощью компьютерного оптического топографа (КОТ) на базе кафедры
педиатрии и школьной медицины ФУВ (зав. кафедры д.м.н. проф. Д.Д.
Панков). С помощью КОТ исследовались параметры, характеризующие как
общие варианты нарушений форм дорсальной поверхности (в различных
плоскостях), углы кривизны изгибов (углы Кобба), так и разные варианты
скручивания туловища (в разных плоскостях) и выраженности дуг лордозов и
кифозов.
Допплерэхокардиография (ДЭхоКГ) была проведена на аппарате Vivid
7 pro (датчик 2,5 МНг) всем пациентам с ГС и контрольной группы и
включала оценку состояния клапанного аппарата сердца и аорты. Степень
пролабирования
створок
клапанов
оценивалась
в
соответствии
(МР)
оценивалась
классификацией Devereux R.B. et al, 1987.
Степень
тяжести
митральной
регургитации
полуколичественным методом, ориентируясь на глубину проникновения
регургитирующей струи в полость левого предсердия (D.J. Sahn, 1998).
Степень миксоматозной дегенерации клапанного аппарата оценивалась
согласно классификации Сторожакова Г.И. и соавт., 2001.
Оценка
эластических
свойств
аорты
проводилась
с
помощью
расчетных формул индекса жесткости аорты [β=ln (BPs/BPd) • Ddia/(DsysDdia)] и аортальной эластичности [DC=2 • {(Dsys – Ddia)/Ddia}/ВPpul], где
Ddia – диаметр сосуда в диастолу, Dsys – диаметр сосуда в систолу, BPpul –
пульсовое давление, BPs – систолическое артериальное давление, BPd –
диастолическое артериальное давление.
Генетическое
исследование
проводилось
в
лаборатории
наследственных болезней обмена веществ (зав. лабораторией – к.м.н. Е.Ю.
Захарова), Медико-генетического научного центра РАМН, (директор - акад.
10
РАМН Е.К. Гентарь) и включало изучение полиморфизма (5А/6А) в регионе
промотора гена ММР3.
Статистическая
обработка
данных
проводилась
с
помощью
программного пакета Statistica 7.0. Для описания данных использовались
методы описательной статистики, вычислялись: средняя арифметическая
(M), среднее квадратическое отклонение (σ). Для сравнения долей в
исследуемых подгруппах использовался метод X2 и двусторонний точный
критерий Фишера. Значимость различий количественных показателей
определялась с помощью критерия Стьюдента (t). Полученные результаты
являлись статистически значимыми при уровне р<0,05.
Основные результаты исследования
В соответствии с диагностическими критериями ГС нами проведена
оценка
клинических
проявлений
заболевания,
результаты
которой
представлены в таблице 1.
Таблица 1
Частота встречаемости клинических критериев ГС
Критерии
Гипермобильность суставов (ГМС)
Артралгии в 4 и более суставах
Артралгии в 1-3 суставах
Подвывихи в суставах
Дорсалгии
Миопия
Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость,
образование рубцов по типу папиросной
бумаги
Грыжи
Марфаноидность
Усиление венозного сосудистого рисунка
и/или варикозное расширение вен нижних
конечностей
11
Число больных (n=60)
абс.
%
42
70
12
20
19
31,7
14
23,3
56
93,3
26
43,3
16
26,7
6
8
10
13,3
4
6,7
Спондилолистез
Спондилез
5
18
8,3
30
Из таблицы видно, что дорсалгии (93,3%), ГМС (70%), артралгии
(51,7%) и миопия (43,3%) были самыми частыми клиническими признаками
ГС.
Среднее значение ГМС среди обследованных пациентов с ГС
составило 4,17±0,24 баллов по Бейтону.
Анализ
проявлений
дорсалгий
показал,
что
наиболее
часто
диагностировалась люмбалгия, в том числе сочетанная локализация БС
(таблица 2).
Таблица 2
Частота встречаемости дорсалгий в зависимости от локализации у пациентов
с ГС
Число больных n=56
абс.
%
3
5,4
1
1,8
18
32,1
34
60,7
Локализация
Цервикалгия
Торакалгия
Люмбалгия
сочетанная локализация
Интенсивность боли по ВАШ составила от 35 до 76 мм, что
соответствует «умеренной» и «слабой» интенсивности боли. Наиболее часто
диагностировался «ноющий» (80%) характер боли по опроснику МакГилла
(Рис. 1).
12
Жгучая; 7,5%
Утомительная; 12,5%
Ноющая; 80,0%
Рис. 1.Частота встречаемости основных болевых характеристик по
опроснику МакГилла
Основными провоцирующими факторами БС являлись длительное
пребывание в положении сидя и стоя - 53 (94,6%), вынужденной позе - 33
(58,9%) пациентов, избыточные физические усилия – 26 (46,4%) больных
(таблица 3).
Таблица 3
Провоцирующие факторы развития БС у обследованных пациентов
Провоцирующий фактор
Длительные статические нагрузки
(длительное пребывание в положении
сидя, стоя)
Пребывание в вынужденной позе
Избыточные физические усилия (в
т.ч. подъем тяжестей)
Переохлаждение
Психоэмоцианальное напряжение
Число больных (n=56)
Абс.
%
53
94,6
33
26
58,9
46,4
15
2
26,7
3,5
Классический острый вариант течения болевого синдрома (< 12 недель)
с редкими в последующем обострениями диагностировался у 12(21,4%),
хронический интермиттирующий вариант течения - у 44 (78,6%).
В структуре болевого синдрома в спине преобладающее значение
имели мышечно-связочная дисфункция на фоне нарушений осанки и
13
сколиоза у 34 (60,7%) больных, у 18 (30%) пациентов дорсалгия
ассоциировалась со спондилезом, у 5 (8,3%) - со спондилолистезом.
Нами оценивались фенотипические признаки ДСТ у обследованных
больных согласно карте Glesby (1989 г) в нашей модификации (таблица 4).
Таблица 4
Частота встречаемости дополнительных фенотипических
дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями
Признаки
Сколиоз
Продольное плоскостопие
Сандалевидная щель
Усиление физиологического грудного кифоза
Поперечное плоскостопие
Воронкообразная грудная клетка
признаков
Число больных n=56
Абс
%
20
35,7
19
33,9
14
25
9
16,1
6
10,7
2
3,5
Как видно из таблицы 4, среди дополнительных фенотипических
признаков ДСТ у лиц с дорсалгиями наибольшее значение имели сколиоз
(35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне
первого межпальцевого промежутка (25%), что позволяет расширить
представление о спектре поражения опорно-двигательного аппарата у
пациентов
с
ГС
и
формировать
группу
риска
для
проведении
профилактических и лечебных мероприятий.
Для уточнения вклада нарушений осанки и деформации позвоночного
столба при дорсалгии у пациентов с ГС проводилось обследование с
помощью КОТ (таблица 5).
Таблица 5
Частота встречаемости осевых нарушений позвоночника по данным КОТ у
пациентов с ГС
Виды нарушений осанки и деформации
позвоночника
Сколиоз
14
Число больных (n=60)
Абс.
%
27
45
Ротированая осанка
Сколиотическая осанка
Сутулая спина
Гиперлордоз
Усиление физиологических изгибов
Кифоз
Кругло-вогнутая спина
Круглая спина
Плоско-вогнутая спина
Лордотическая осанка
Кифотическая осанка
Как
видно из
позвоночника
14
10
8
7
7
6
5
5
3
1
1
таблицы 5, основными осевыми
являлись
сколиоз
(45%),
ротированная
23,3
16,7
13.3
11,7
11,7
10
8.3
8,3
5
1,7
1.7
нарушениями
(23,3%)
и
сколиотическая осанки (16,7%). Обращает на себя внимание практическая
ценность применения КОТ, выражающаяся в увеличении числа выявленных
сколиотических деформаций (45%) у пациентов с ГС в сравнении с
физикальным обследованием (35,7%). Кроме того, КОТ позволил выявить
различные
типы
нарушений
осанки,
предшествующие
структурным
изменениям позвоночника и являющиеся потенциально обратимыми. Важной
особенностью данного метода является отсутствие лучевой нагрузки,
позволяющее использовать его в широкой врачебной практике у пациентов
любого возраста.
Наряду с локомоторными нарушениями нами изучались кардиальные
проявления у пациентов с ГС. При оценке жалоб у больных с ГС кардиалгия
диагностирована у 24 (40%) пациентов; учащенное сердцебиение – у 37
(61,7%) и перебои в работе сердца – у 13 (21,7%). При физикальном
обследовании аускультативная картина ПМК в виде среднесистолического
щелчка выявлена у 24 (40%) пациентов. По результатам 2ДЭхоКГ ПМК
диагностирован у 48 (80%) пациентов с ГС, при этом пролабирование
передней створки митрального клапана (МК) отмечено у большинства
больных – 46 (95,8 %), пролапс задней створки – у 1 (2,1%) пациента, обеих
15
створок – у 1 (2,1%) больного. МД створок МК I степени выявлена у 12
(20%) больных. У 35 (58,3%) обследованных пациентов диагностирована I
степень МР.
ПТК диагностировался у 30 (50%) пациентов, у всех обследованных
основной группы отмечалась I степень пролабирования септальной створки,
у 23 (38,3%) пациентов - I степень ТР. Сочетание ПМК и ПТК отмечались у
21 (35 %) пациентов с ГС (таблица 6).
Таблица 6
Частота встречаемости и степень выраженности изменений клапанного
аппарата сердца у пациентов с ГС
Пролапс
клапанов
Абс(%)
ПМК
48(80%) Передняя 46(95,8%)
створка
ПТК
ПМК+ПТК
Варианты поражения
Пролабирование
I степени
Задняя
створка
1(2,1%)
Обеих
створок
1(2,1%)
Регургитаци Миксоматозна
я I степени я дегенерация
Iстепени
35(58,3%)
30(50%) Септальн 30(50%)
23(38,3%)
ая
створка
21(35%)
12(20%)
–
Обращает на себя внимание, что лишь у 20% с ПМК выявлена
незначительно выраженная МД (Iст.), что ставит вопрос о наличии иных
механизмов формирования пролапса клапанов при ГС.
16
С целью оценки эластических свойств аорты у пациентов с ГС нами
изучались индекс жесткости аорты и аортальной эластичности в подгруппах
пациентов с ПМК (таблица 7) и без ПМК (таблица 8).
Таблица 7
Сравнительная
оценка
индекса
жесткости
в
зависимости
от
наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группы
Подгруппы/группа Число больных M±σ
P-I-III
ГС в сочетании с 48
ПМК
4,7±0,47
<0,05
ГС без ПМК
12
4,6±1,05
Контрольная
20
6,22±0,43
Из таблицы 7 видно, что у пациентов с ГС в сочетании с ПМК в отличие от
контрольной группы отмечалось статистически значимое снижение индекса
жесткости аорты (p<0,05). Данные, отраженные в таблице 8, позволяют
говорить также о статистически значимом (p<0,05) повышении аортальной
эластичности у данной категории больных.
Таблица 8
Сравнительная
оценка
аортальной
эластичности
в
зависимости
наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группе
Подгруппы/группа Число больных M±σ
P-I-III
ГС в сочетании с 48
ПМК
0,00552±0,0001
<0,05
ГС без ПМК
12
0,00566±0,000586
Контрольная
20
0,00463±0,000586
17
от
Учитывая то, что ГМС является маркером генерализованной ДСТ,
нами изучались вышеуказанные индикаторы качественных свойств аорты у
пациентов с ПМК в сочетании с ГМС (таблица 9, таблица10).
Таблица 9
Сравнительная оценка индекса жесткости аорты у пациентов с ПМК в
зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе
Подгруппа/группа
Число
больных
M±σ
P
ПМК в сочетании с ГМС
32
4,4±0,47
P-I-III <0,05
ПМК без ГМС
16
5,17±0,78
Контрольная
20
6,22±0,43
Таблица 10
Сравнительная оценка
аортальной эластичности у пациентов с ПМК в
зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе
Подгруппа/группа
Число
больных
M±σ
P
ПМК в сочетании с ГМС
32
0,00597±0,00076
P-I-III<0,05
ПМК без ГМС
16
0,00463±0,000586
Контрольная группа
20
0,00315±0,0004017
Анализируя полученные результаты в таблице 9 и 10, очевидно, что
индекс жесткости аорты достоверно ниже в подгруппе с ПМК в сочетании с
ГМС в сравнении с подгруппой пациентов с ПМК без ГМС и контрольной
группой (p<0,05), а показатель аортальной эластичности достоверно выше
(p<0,05) в подгруппе пациентов с ПМК в сочетании с ГМС, что отражает
усугубление нарушений качественных свойств стенки аорты у пациентов с
ПМК и ГМС. Сходные результаты получены в исследовании Yazici M.,
18
Ataoglu S. et al., 2007, где выявлено достоверное повышение эластичности и
снижение индекса жесткости аорты в группе пациентов с ГС в сочетании с
ПМК в сравнении с группой больных с изолированным ПМК. Авторы
делают вывод о генерализованной несостоятельности соединительной ткани
у пациентов с ГС, отражающейся и в изменениях сосудистой стенки.
Генотипирование проведено 60 больным с ГС и 20 лицам группы
контроля, которое включало изучение полиморфизма 5А/6А гена ММР-3.
На основании генотипирования полиморфизм гена 5А/6А ММР-3
выявлен у 37 (62%) пациентов с ГС В группе контроля частота встречаемости
полиморфизма 5А/6А гена ММP-3 наблюдалось у 8 (40%) пациентов (Рис. 2).
38%
62%
5А/6А
6А/6А
Рис. 2 Частота встречаемости полиморфизма 5А/6А гена ММP-3
у пациентов с ГС
Нами проводилась сравнительная оценка клинических проявлений ГС
и фенотипических признаков ДСТ в зависимости от наличия или отсутствия
полиморфизма 5А/6А гена MMP-3.
Таблица 11
19
Сравнительная
характеристика
фенотипических
признаков
дисплазии
соединительной ткани и клинических проявлений ГС у обследованных
пациентов с ГС в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена MMP-3
Фенотипические признаки Подгруппа
6А/6А (n-23)
абс (%)
I
ГМС
16(69%)
Миопия
7(30%)
Сухость кожи
7(30%)
Стрии на коже
7(30%)
Сандалевидная щель
6(26%)
Повышенная
7(30%)
растяжимость кожи
Подвывихи в суставах
5(21%)
Сколиоз
7(30%)
Усиление
4(17%)
физиологического
грудного кифоза
Астигматизм
3(13%)
Марфаноидность
1(4%)
Грыжи
2(8%)
Усиление
венозного 2(8%)
сосудистого
рисунка
и/или
варикозное
расширение
вен
н/конечностей
Подгруппа
5А/6А (n-37)
абс (%)
II
23(62%)
19(51%)*
13(35%)
9(26%)
9(26%)
7(18%)
P I-II
7(18%)
20(54%)*
6(16%)
p>0,05
p<0,05
p>0,05
5(13%)
7(18%)*
4(10%)
2(5%)
p>0,05
p<0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,1
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Как видно из представленной таблицы 11, полиморфизм 5А/6А MMP-3
статистически значимо ассоциировался со сколиозом и марфаноидностью
(p<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к ассоциации миопии с данным
генотипом у обследованных пациентов.
Анализ результатов генотипирования и осевых нарушений в изучаемых
группах представлен в таблице 12.
Таблица 12
20
Сравнительная характеристика осевых нарушений позвоночника (по данным
КОТ) в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена MMP-3 у пациентов с ГС
Виды нарушений осанки и
деформации позвоночника
Подгруппа
6А/6А (n-23)
Подгруппа
5А/6А (n-37)
Значение Р
между
подгруппами
Сколиоз
Ротированная осанка
Сколиотическая осанка
Сутулая спина
Гиперлордоз
абс (%)
7(30%)
4(17%)
5(21%)
4(17%)
6(26%)*
3(13%)
абс (%)
20(54%)*
10(27%)
5(13%)
4(10%)
1(2%)
4(10%)
P I-II
p<0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p>0,05
3(13%)
1(4%)
0
0
1(4%)
0
3(8%)
4(10%)
5(13%)*
3(8%)
0
1(2%)
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Усиление
физиологических изгибов
Кифоз
Кругло-вогнутая спина
Круглая спина
Плоско-вогнутая спина
Лордотическая осанка
Кифотическая осанка
Представленные в таблице 12 данные демонстрируют статистически
значимую ассоциацию нарушений осанки в виде «круглой спины» (p<0,05) с
полиморфизмом 5А/6А гена MMP-3.
Нами проанализированы
также варианты сколиоза и связь с
полиморфизмом изучаемого генетического маркера (таблица 13).
Таблица 13
Сравнительная характеристика вариантов сколиоза в зависимости от
локализации и наличия полиморфизма 5А/6А гена MMP-3 у пациентов с ГС
Локализация сколиоза
Подгруппа
6А/6А (n-7)
абс (%)
21
Подгруппа
5А/6А (n-20)
абс (%)
pI-II
Сколиоз грудного отдела
позвоночника
Сколиоз поясничного
отдела позвоночника
Сколиоз грудопоясничного
отдела позвоночника
I
2(28%)
II
14(70%)*
p<0,05
4(57%)
4(20%)
p>0,05
0
3(15%)*
p<0,05
Из таблицы 13 видно, что полиморфизм 5А/6А статистически значимо
чаще встречался при сколиозе на уровне грудного, поясничного отделов
позвоночника и в их сочетаниях (p<0,05).
Полученная статистически значимая ассоциация полиморфизма гена
MMP-3
(5А/6А)
со
сколиозом
и
нарушениями
осанки
(p<0,05),
диагностируемых при помощи КОТ, позволяет рассматривать полиморфизм
5А/6А гена MMP-3 в качестве маркера сколиоза у пациентов с ГС. Таким
образом, обследование больных с ГС с помощью КОТ и изучение
генетического маркера – полиморфизма гена MMP-3 (5А/6А) позволяет
сформировать
группу
риска
по
развитию
структурных
нарушений
позвоночника.
Выводы:
1.
Изменения клапанного аппарата сердца при ГС представлены
преимущественно пролапсом передней створки митрального клапана (80%) и
пролапсом септальной створки трикуспидального клапана (50%) I степени и
регургитацией
I
степени
у
58,3%
обследованных.
Миксоматозная
дегенерация створок I степени диагностирована у 20 % больных.
2.
Выявлены достоверные изменения таких показателей, как снижение
индекса жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности
(р<0,05) у пациентов с ГС при сочетании ПМК с гипермобильностью
22
суставов, что отражает генерализованный характер соединительнотканной
дисплазии при изучаемом синдроме.
3.
Среди
дополнительных
фенотипических
маркеров
дисплазии
соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями выделены сколиоз (35,7%),
продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого
межпальцевого промежутка (25%).
4.
Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с
ГС позволило уточнить структурные и функциональные нарушения
позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и
сколиотической осанкой (16,7%). Важной особенностью компьютерного
оптического топографа является определение степени тяжести сколиоза.
5.
На основании генотипирования гетерозиготный генотип (5А/6А) ММР-
3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными
компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая
ассоциация
изучаемого
генотипа
с
наличием
сколиоза
(p<0,05)
и
нарушениями осанки (p<0,05).
Практические рекомендации:
1. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани
выявил
ассоциацию
сколиоза
на
различных
уровнях
(35,7%),
продольного плоскостопия (33,9%), сандалевидной щели на уровне
первого межпальцевого промежутка (25%) с ГС, что позволяет
оптимизировать проведение целенаправленных профилактических и
лечебных мероприятий в указанной группе больных.
2. Статистически значимая ассоциация полиморфизма гена MMP-3
(5А/6А) со сколиозом позволяет включить в диагностический алгоритм
при ГС определение данного генетического маркера для формирования
23
групп
риска
пациентов
с
прогрессированием
дегенеративного
поражения позвоночника.
3. С помощью компьютерной оптической топографии поражение осевого
скелета в виде нарушений осанки и деформации позвоночника
выявлено у 78 % больных, что позволяет диагностировать ранние
признаки поражения позвоночника при ГС.
4. Использование
отечественного
безлучевого
компьютерного
оптического топографа можно рекомендовать в широкую врачебную
практику для объективизации степени выраженности деформаций
осевого скелета у пациентов с ГС.
5. В план обследования при ГС целесообразно включать ДЭхо-КГ для
оценки клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты, что
позволит
дать
кардиоваскулярной
более
полную
системы,
в
том
характеристику
числе
при
поражения
динамическом
наблюдении больных.
Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:
1. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Гипермобильный
синдром: клиника, диагностика, подходы к терапии // Русский
медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей.
— 2009. — Том 17, № 4. — С. 288-290.
2. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н., Захарова Е.Ю. Сердце
и
гипермобильный
синдром:
клинико-инструментальные
сопоставления с учетом полиморфизма гена MMP-3 // Вестник
Российского государственного медицинского университета. – 2009. –
№7. – С. 49-51.
3. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Цервикалгия:
ревматологические аспекты // Современная ревматология. – 2009. –
№2. – С. 15-18.
24
4. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Сердце и
гипермобильность
суставов
–
клинико-инструментальные
сопоставления с учетом полиморфизма гена MMP-3 // Материалы
Российского Национального Конгресса кардиологов. – 2009. – С.403.
5. Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н., Гипермобильный синдром и
патология мягких тканей // Фарматека. – 2011. – №9. – С. 30 - 35 .
6. Шостак Н.А.,Правдюк Н.Г.,Шеметов Д.А.,Магомедова Д.Н. Болевой
синдром в позвоночнике. Ревматология. // Под редакцией проф. Н.А.
Шостак. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – С.69-86.
Учебно-методические пособия:
1. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Клименко А.А., Шеметов Д.А., Швырева
Н.М., Егорова Е.А., Магомедова Д.Н. Боль в спине в практике врача //
Методические рекомендации. – М. – 2011. – 28с.
25