Текст диссертации - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
advertisement
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Толстых Татьяна Николаевна Эффективность терапии миелодиспластических синдромов и острых миелоидных лейкозов у подростов и взрослых по данным муниципальных отделений гематологии г. Москвы 14.01.21. – «Гематология и переливание крови» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н. С.В. Семочкин Москва 2014 Оглавление Условные обозначения и сокращения 5 Введение 8 Глава I. Обзор литературы 13 1.1 Эпидемиология МДС у взрослых 13 1.2 Эпидемиология ОМЛ у подростков и взрослых 17 1.3 Основные принципы лечение МДС низкого и высокого риска 20 1.3.1. Иммуномодулирующие препараты 24 1.3.2. Гипометилирующие агенты 25 1.3.3. Терапевтические перспективы 27 Основные принципы лечения молодых пациентов ОМЛ 30 1.4.1. Индукционная терапия 30 1.4.2. Постремиссионная терапия 33 1.4.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 34 Основные принципы лечения пожилых пациентов ОМЛ 35 1.5.1. Опции интенсивной химиотерапии 37 1.5.1.1. Индукционная терапия 37 1.5.1.2. Постремиссионная терапия 39 1.5.1.3. Алло-ТГСК с режимом пониженной интенсивности для пожилых больных 1.5.2. Низкоинтенсивная терапия 40 1.5.2.1. Низкие дозы цитарабина 41 1.5.2.2. Гипометилирующие агенты 42 1.4 1.5 Глава II. Пациенты и методы исследования 2.1 Пациенты 41 44 44 2 2.2 Диагностика и определение событий 45 2.3 Схемы терапии МДС 47 2.3.1. Препараты эритропоэтина 47 2.3.2. Малые дозы цитарабина 48 2.3.3. Гипометилирующие агенты 48 2.3.4. Леналидомид 48 2.3.5. Симптоматическая терапия 48 2.3.6. Паллиативная терапия 48 Схемы терапии ОМЛ 49 2.4 2.4.1. Протокол «ОМЛ-2000» (консолидация со сниженной интенсивностью с последующей поддерживающей терапией продолжительность до 2-х лет) 49 2.4.2. Протокол «ОМЛ-2007» (постремиссионная терапия в объеме 4-х циклов высокодозного цитарабина – HiDAC) 50 2.4.3. Малые дозы цитарабина 51 2.4.4. Гипометилирующие агенты 51 2.4.5. Паллиативная терапия 51 2.5 Профилактика нейролейкемии 51 2.6 Статистическая обработка полученных результатов 52 Глава III. Наблюдательное исследование по оценке заболеваемости и эффективности лечения МДС и ОМЛ у взрослых в г. Москве по данным за 2010 год 53 3.1 Заболеваемость МДС и ОМЛ в 2010 году 53 3.2 Инициальная характеристика больных МДС 57 3.3 Первая линия терапии МДС и ее эффективность 58 Клинический случай 64 Инициальная характеристика больных ОМЛ 71 3.4 3 3.5 Первая линия терапии ОМЛ и ее эффективность 71 3.6 Токсичность терапии ОМЛ 78 Глава IV. Результаты лечения взрослых (15-65 лет) по данным ретроспективного анализа эффективности двух протоколов 80 4.1 Инициальная характеристика больных 80 4.2 Результаты лечения 82 4.3 Токсичность терапии 88 4.4 Анализ факторов прогноза 88 Глава V. Анализ эффективности лечения ОМЛ у подростков и лиц молодого возраста по протоколам ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007 (субанализ пациентов 15-45 лет) 92 5.1 Инициальная характеристика больных 92 5.2 Результаты терапии 94 5.3 Токсичность терапии 97 5.4 Анализ факторов прогноза 98 Обсуждение полученных результатов 101 Выводы 109 Практические рекомендации 111 Литература 112 4 Условные обозначения и сокращения Алло-ТГСК − аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Ауто-ТГСК − аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АТГ − антитимоцитарный глобулин БРВ − безрецидивная выживаемость БСВ − бессобытийная выживаемость ВОЗ − Всемирная организация здравоохранения ВСП − выживаемость, свободная от прогрессирования ГУ − гематологическое улучшение Г-КСФ − гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ДИ − доверительный интервал ЛДГ − лактатдегидрогеназа ЛСТ − лучшая сопроводительная терапия МДС − миелодиспластический синдром ОВ − общая выживаемость ОР − относительный риск ОМЛ − острый миелобластный лейкоз ПР − полная ремиссия ПРн − полная ремиссия недоказанная ПНГ − пароксизмальная ночная гемоглобинурия ПЦО − полный цитогенетический ответ РА − рефрактерная анемия РАИБ − рефрактерная анемия с избытком бластов РАИБ-Т − рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации 5 РЦМД − рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией РАКС − рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами РНИМУ − Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова ФНКЦ Федеральный научно-клинический центр детской ДГОИ− гематологии, онкологии и иммунологии им Д. Рогачева ФНОα − фактор некроза опухоли альфа ХММЛ − хронический миеломоноцитарный лейкоз ЦНС − центральная нервная система ЦО − цитогенетический ответ ЧР − частичная ремиссия ALFA − (Acute Leukemia French Association) – французская ассоциация по лечению острых лейкозов ALSG (Australian Leukemia Study Group) – австралийская исследовательская группа AML − (acute myelogenous leukemia) − острый миелобластный лейкоз AMLCG − (AML Cooperative Group) − кооперативная группа ОМЛ ECOG − (Eastern Cooperative Oncology Group) – Восточная кооперативная онкологическая группа EORTC − (European Organization for Research and Treatment of Cancer) – Европейская организация по исследованию и лечению рака FAB − (French-American-British Cooperative Group) - Франкоамериканско-британская кооперативная группа FDA − (Food and Drug Administration) - Министерство по контролю над продуктами питания и лекарственными препаратами, США 6 IPSS − (International Scoring Prognostic System) — Международная прогностическая шкала GIMEMA − (Groupe Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto) – Итальянская группа по гематологическим заболеваниям у взрослых GOELA − (Groups Ouest – Est des Leucemies Aiguȇs) – Западновосточная группа по лечению лейкозов у взрослых (Cancer and Leukemia Group B – группа CALGB Б по исследованию рака и лейкозов, США HLA − (Human Leucocyte Antigens) − человеческий лейкоцитарный антиген MRC − (British Medical Research Council) – совет по медицинским исследованиям (Великобритания) NCRI − (National Cancer Research Institute) – Национальный исследовательский институт рака NCCN − (National Comprehensive Cancer Network) – Национальная всеобщая онкологическая сеть США NPM − (nucleophosmin) – нуклеофозмин HOVON- − (Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group and the Swiss Group for Clinical Cancer Research) – Голландско- SAKK бельгийская гемато-онкологическая кооперативная группа и швейцарская группа клинических исследований рака SEER − (Surveillance, Epidemiology, and End Results) – Программа Национального института рака США по надзору, эпидемиологии и результатам лечения SWOG − (Southwest Oncology Group) – Юго-западная онкологическая группа 7 Введение Миелодиспластические гетерогенную стволовой группу кроветворной качественными синдромы (МДС) прогрессирующих, клетки, изменениями представляют необратимых характеризующихся (дисплазиями) одной собой заболеваний цитопениями или и нескольких миелоидных клеточных линий в костном мозге и повышенным риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) [4]. Ежегодно в США диагностируется порядка 10 000 новых случаев МДС и 10 500 – ОМЛ, заболеваемость составляет 3,4 и 3,6 случая на 100 000 населения соответственно [140]. В 2006 г. в России было диагностировано 1500 новых случаев ОМЛ [9]. Данные по эпидемиологии МДС в России отсутствуют. Общая выживаемость (ОВ) больных с ОМЛ даже в рамках многоцентровых контролируемых исследований в ведущих учреждениях нашей страны у взрослых не превышает 30-40% [18]. Эффективность лечения МДС и ОМЛ в городских учреждениях г. Москвы не известна. Индукционная терапия, основанная на комбинации цитарабина и одного из доступных антрациклинов, остается стандартом лечения ОМЛ для пациентов моложе 60-65 лет, который не претерпел существенных изменений за последние 20-30 лет [19, 130]. Вероятность достижения полной ремиссии (ПР) для молодых пациентов составляет около 60-80% [5, 154]. В некоторых исследованиях продемонстрировано улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) в случае применения в индукции высоких доз цитарабина вместо стандартных [164]. Продолжительность ремиссии у пациентов, которые не получили постремиссионной терапии, не превышает 6-9 мес. и поэтому является обязательной опцией [111]. Консолидация с помощью высоких доз цитарабина, по крайней мере, для пациентов благоприятного и промежуточного риска, существенно улучшает БРВ и ОВ [38]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) является важным компонентом 8 терапии, значительно пролонгирующим выживаемость пациентов с ОМЛ промежуточного и высокого риска по сравнению с консолидацией, ограниченной интенсивной химиотерапией [1, 3]. Одним из нерешенных вопросов в лечении ОМЛ остается целесообразность длительной миелосупрессивной поддерживающей терапии, которая в настоящее время не рассматривается в качестве общепринятой рекомендации [31, 66]. Между тем в пользу данной опции свидетельствует ряд работ Германской кооперированной группы по лечению ОМЛ (German AML Cooperative Group – AMLCG) и Российской исследовательской группы по лечению ОМЛ у взрослых, продемонстрировавших улучшение БРВ в случае ее применения [16, 44]. Цель: оценить эффективность лечения МДС и ОМЛ у подростов и взрослых в условиях практического здравоохранения г. Москвы. Задачи исследования: 1. Оценить регистрируемую заболеваемость МДС и ОМЛ у взрослых в г. Москве за один год. 2. Проанализировать текущую методологию диагностики и выбора терапии для впервые выявленных случаев МДС у подростков и взрослых, оценить непосредственную клиническую эффективность практикуемых технологий в реальных условиях здравоохранения г. Москвы. 3. Выполнить оценку клинической эффективности текущих подходов к диагностике и лечению ОМЛ у подростков и взрослых в муниципальных учреждениях здравоохранения г. Москвы. 4. Обобщить собственный опыт лечения ОМЛ у взрослых на основе проведения сравнительного анализа эффективности двух разных по идеологии терапевтических протоколов, реализованных в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина: среднеинтенсивный протокол с 2-х летней поддерживающей терапией (исследование ОМЛ9 2000) против высокоинтенсивного протокола без поддерживающей терапии (ОМЛ-2007). 5. Выполнить субанализ эффективности двух протоколов лечения ОМЛ применительно к подросткам и молодым взрослым. 6. Выявить факторы неблагоприятного прогноза ОМЛ по данным собственных исследований. Научная новизна Настоящая диссертационная работа является первым исследованием, в котором собраны данные по регистрируемой заболеваемости МДС и ОМЛ в городских учреждениях г. Москвы. Впервые проанализированы результаты лечения МДС и ОМЛ в условиях городского здравоохранения г. Москвы. Оценены результаты лечения когорты пациентов с первичным ОМЛ по 2-м оригинальным протоколам, которые использовались в период с 2000 по 2012 год в условиях гематологической службы г. Москвы. Впервые показана сходная клиническая эффективность 2-х различающихся по идеологии протоколов лечения ОМЛ: 5-летняя ОВ 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% (p = 0,5). Практическая значимость Констатирован ограниченный уровень диагностики МДС и ОМЛ в городском здравоохранении г. Москвы, обусловленный отсутствием доступа к необходимым для установления диагноза лабораторным исследованиям для большей части пациентов. Показано, что для повышения уровня выявляемости и повышения качества диагностики МДС необходимо использовать кариологические и молекулярно-генетические тесты всем пациентам с подозрением на данное заболевание. В работе выявлен высокий показатель смертности в период индукционного лечения ОМЛ, проводимого в условиях муниципальной медицины. Совершенствование сопроводительной терапии является ключевым фактором для улучшения результатов индукционного лечения, который позволит снизить количество случаев сепсиса/септического шока, 10 геморрагических и других осложнений, являющихся основными причинами смерти пациентов. Высокодозная консолидация по сравнению с низкоинтенсивной закономерно сопровождается большей частотой нежелательных явлений III/IV степени токсичности, включая миелосупрессию, инфекционные осложнения и энтеропатию. Однако, для пациентов, достигших ПР, более токсичная высокодозная консолидация не ассоциируется с чрезмерной летальностью и выполнима в условиях городской больницы. Поддерживающая терапия является рекомендуемым этапом лечения пациентов, которым в силу обстоятельств не выполняется алло-ТГСК. Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов. Публикации По материалам диссертации опубликовано 10 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 – в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций. Апробация диссертации Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции сотрудников отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета 11 РНИМУ им. Н.И. Пирогова, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Результаты работы доложены Всероссийской научно-практической «Современные проблемы в виде устных конференции гематологии и докладов молодых на ученых трансфузиологии», Санкт- Петербург, Россия, 2011 г.; IV научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2010 г.; VI научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2012 г.; V Межрегиональном совещании НОДГО, Москва, Россия, 2014 г.; представлены в постерных сессиях на 14 международном симпозиуме «Острые лейкозы, биология и стратегия лечения», Мюнхен, Германия, 2013 г.; 19-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Милан, Италия, 2014 г.; конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO), Мадрид, Испания, 2014 г. Структура и объем диссертации Представленная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 27 таблиц. Список литературы содержит 167 ссылок, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках. Работа выполнена в отделе оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (зав. отделом – д.м.н., профессор С.В. Семочкин; директор центра – академик РАН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев) на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы (главный врач – д.м.н., профессор А.В. Шабунин). 12 Глава I. Обзор литературы 1.1 Эпидемиология МДС у взрослых Миелодиспластические синдромы (МДС) – это гетерогенная группа гематологической патологии, гемопоэтической клетки цитопениями вследствие и возникающей на уровне манифестирующей неэффективности гемопоэза, стволовой периферическими обусловленного усиленным апоптозом. Морфологически МДС характеризуется признаками дисплазии одной или нескольких миелоидных клеточных линий в костном мозге [134]. Несмотря на то, что все МДС нельзя безоговорочно отнести к злокачественным опухолям, непреложными признаками этой патологии являются клональная экспансия гемопоэтических клеток-предшественников и риск трансформации в ОМЛ приблизительно у 30-40% больных [13]. В США в 2010 г. было диагностировано около 10 000 новых случаев МДС, а заболеваемость составила 3,4 случая на 100 000 населения [139]. По данным литературы заболеваемость в странах Европы практически соответствует таковой в США: Германия (4,1 на 100 000 населения) [30], Швеция (3,6 на 100 000) [127] и Франция (3,2 на 100 000) [109] (таблица 1). Таблица 1 Ежегодная заболеваемость МДС в некоторых странах Страна Англия и Уэльс Германия Германия Швеция Франция Нидерланды Нидерланды США США Период исследования, годы 1984-1988 1986-1990 1991-2001 1972-1992 1980-1990 2001-2005 2006-2010 2001-2003 2006-2010 Ежегодная заболеваемость Ссылки на 100 000 населения 3,6 55 4,1 30 4,9 81 3,6 127 3,2 109 2,3 65 2,8 65 3,4 106 4,8 54 13 Точные данные по эпидемиологии МДС в России отсутствуют. Сходная проблема существует и в большинстве стран. Сообщения носят неполный отрывочный характер. Наиболее цельные данные по эпидемиологии МДС собраны, по сути, только в США. Первые сведения были получены в 2001-2003 году и опубликованы программой Национального института рака США по надзору, эпидемиологии и результатам лечения (Surveillance, Epidemiology, and End Results - SEER), которая представляет собой центральный регистр, координирующий и объединяющий данные из популяционных раковых регистров, поддерживаемых и спонсируемых Национальным институтом рака [87]. Программа SEER является авторитетным источником данных о заболеваемости и выживаемости онкологических больных на территории США [106]. МДС является заболеванием преимущественно пожилого возраста, медиана приходится на 65-70 лет, и лишь вторичные случаи характерны для более молодых больных [134]. В США по данным SEER по 17 регионам в период с 2001 по 2003 год зафиксировано в общей сложности 7131 пациентов с впервые установленным МДС (мужчин - 3828, женщин - 3303). В большинстве случаев МДС был диагностирован у лиц старшей возрастной группы, а средний возраст пациентов на момент установления диагноза составил 76 лет [106]. Заболеваемость среди лиц в возрасте 70-79 лет составляет 20,9 случая на 100 000 населения, ≥ 80 лет – 36,4 [134]. В Нидерландах в 2006-2010 гг. также самая высокая заболеваемость была среди пациентов в возрасте старше 80 лет – 32,1 случая на 100 000 населения [65]. Риск развития МДС увеличивается с возрастом для обоих полов, но в целом мужчины болеют несколько чаще, чем женщины [106]. По данным SEER за 2006-2010 год МДС чаще всего диагностировался у мужчин в возрасте 80 лет и старше (таблица 2) [54]. Показатель заболеваемости у мужчин значительно 14 выше, чем у женщин (4,5 против 2,7 случаев на 100 000 населения в год) [106]. Таблица 2 Возрастные показатели заболеваемости МДС в США, 2006-2010 (Данные SEER, 2013) [54] Возраст (лет) Уровень заболеваемости на 100 000 населения ˂ 40 0,2 40-49 0,8 50-59 2,6 60-69 9,8 70-79 29,6 ≥ 80 55,8 Самая высокая заболеваемость зафиксирована у белых американцев (6,7 на 100 000 населения), тогда как американские индейцы/коренные жители Аляски и азиатские/тихоокеанские островитяне имели более низкие показатели (2,8 и 2,7 случая на 100 000 населения) соответственно [54]. Трехлетняя ОВ больных МДС в США за период 2001-2003 год составила 35%, а показатель относительной выживаемости, исключающий из причин смерти все другие факторы, кроме МДС – составил 42%. С помощью многофакторного анализа было обнаружено, что связь возраста и пола с относительной выживаемостью весьма значительна, тогда как расовая принадлежность не является важной. Согласно расчетным показателям модели, учитывающей возрастной и гендерный критерии, оказалось, что количество смертей среди мужчин с МДС на 25% выше, чем у женщин (относительный риск (ОР) = 1,25; 95% ДИ 1,14–1,36). Следует отметить, что выживаемость явно ухудшается с возрастом. Так, у пациентов 60 - 69 лет, 70 - 79 лет и ≥ 80 лет ОР летальных исходов составил 1,21 (95% ДИ 1,03–1,43), 15 1,33 (1,15–1,54) и 1,71 (1,47–1,98) соответственно. В свою очередь, более молодые пациенты с МДС имели лучшие показатели выживаемости. Наблюдаемая выживаемость (процентное отношение числа больных, переживших контрольный срок, к числу больных, взятых под наблюдение) с МДС моложе 50 лет (n = 221 пациент) и ≥ 50 лет (n = 3168 пациентов) представлена на рисунке 1 [106]. Рисунок 1. Наблюдаемая выживаемость пациентов с МДС по возрастному критерию в США (Данные SEER, 11.2005) [106] Наблюдаемая выживаемость четко коррелирует с морфологическим вариантом МДС. Среди пациентов с МДС, включенных в анализ выживаемости, 563 (16,6%) имели подтвержденный диагноз рефрактерной анемии (РА), 404 (11,9%) – РА с кольцевидными сидеробластами (РАКС), 478 (14,1%) – РАИБ, 67 (2,0%) – РАИБ-T, 104 (3,1%) – РЦМД, 64 (1,9%) – синдром 5q- и 22 (0,6%) – вторичным МДС, связанный с предшествующей терапией (рисунок 2). Оставшиеся 1687 (49,8%) пациента не имели установленного определенного подтипа неклассифицированный) [106]. 16 заболевания (МДС Рисунок 2. Наблюдаемая выживаемость пациентов с МДС по группам в США (Данные SEER, 11.2005) [106] Примечание: РA – Рефрактерная анемия; РАКС – РА с кольцевидными сидеробластами; РАИБ - РА с избытком бластов. Пятилетняя относительная выживаемость в Нидерландах составила 53% для пациентов с РА, 58% - РАКС, 48% - 5 q-синдром, 38% - РЦМД и 18% - РАИБ [65]. Наиболее сложной является диагностика РА. Практически часть диагнозов устанавливается исключительно клинически, оперируя, такими неспецифическими симптомами, как усталость, бледность и кровоточивость слизистой оболочки. Морфологическое подтверждение диагноза выполняется не всем пациентам, поэтому даже данные SEER по данной позиции могут быть не полными или ошибочными в части случаев [106]. 1.2 Эпидемиология ОМЛ у подростков и взрослых ОМЛ – гетерогенная группа клональных заболеваний гемопоэтической ткани, объединенных общим происхождением из миелоидных клетокпредшественников и различающихся 17 по морфологическим, цитогенетическим, молекулярным и иммунологическим признакам [18]. Острый лейкоз составляет лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако по частоте встречаемости среди гемобластозов занимает одно из первых мест. В среднем заболеваемость ОМЛ в среднем составляет 3-5 человека на 100 тысяч населения в год [12]. Согласно историческим данным в СССР прослеживалась очевидная тенденция увеличения заболеваемости острыми лейкозами среди молодых взрослых 20-30 лет [14]. Во всем мире самая высокая заболеваемость ОМЛ наблюдается в США, Австралии и Западной Европе [83]. Ежегодно в США диагностируется порядка 10 500 новых случаев ОМЛ [140]. В период с 1975 по 2003 год заболеваемость ОМЛ в США составила примерно 3,4 случая на 100 000 населения [132], и в целом, остается неизменной из года в год [54]. Данные о заболеваемости ОМЛ в России, по всей видимости, значительно занижены. В 2006 г. было диагностировано 1500 новых случаев ОМЛ [9], что при численности населения 142,7 млн. жителей, дает показатель заболеваемости 1,05 на 100 000 населения. Теоретически данный показатель должен составлять те же 3-5 случаев на 100 000 населения, как и в других странах Европы и США. С возрастом риск возникновения ОМЛ увеличивается. Заболеваемость составляет 12-13 человек на 100 000 населения старше 80 лет [54, 37] (рисунок 3). После 85 лет заболеваемость несколько снижается, что связано, вероятней всего, с меньшим вниманием к состоянию здоровья у данной возрастной группы больных [132]. По данным официальной статистики в 2012 году в России около 59% пациентов с ОМЛ были старше 55 лет, а пик заболеваемости (3,83 случая на 100 тыс. населения) пришелся на возраст от 75 до 79 лет [11]. В США в период с 2000 по 2003 год для лиц до 65 лет заболеваемость составила 1,8 случая на 100 000 населения, в то время как, у пациентов старше 65 лет уже 17 случаев на 100 000 населения [132]. 18 Рисунок 3. Возрастные показатели заболеваемости ОМЛ в США (всех рас), 2006-2010 (Данные SEER, 2013) Заболеваемость ОМЛ, также как и МДС, зависит от пола и этнической принадлежности [86]. Показатель заболеваемости ОМЛ у мужчин выше, чем у женщин (4,6 против 3,0 случаев на 100 000 населения в год) [117]. В США в 2006 г. диагностировано 6350 случаев ОМЛ у мужчин и 5580 у женщин [54]. В 2000-2003 году заболеваемость составила 3,2 на 100000 населения для афроамериканцев и 3,8 на 100 000 населения для белых [132]. Показатели относительные выживаемости при ОМЛ, также зависят от возраста, пола и этнической принадлежности [54]. Пятилетняя ОВ пациентов с ОМЛ в США с 1996 по 2002 составила 21,7% [26], а за период 2003-2009 годов - 24,9% [54]. Показано, что относительная выживаемость выше для молодых пациентов и женщин [26]. По данным итальянских исследователей медиана ОВ для пациентов моложе 60 лет, получивших поддерживающую либо высокодозную терапию, составила 5 и 7 мес. соответственно. Для пациентов старше 70 лет медиана ОВ составила 4 мес. не зависимо от проводимой терапии [126]. 19 По данным разных авторов частота достижения полной ремиссии (ПР) у взрослых пациентов с ОМЛ колеблется от 55 до почти 90%, однако, вероятность долгосрочной выживаемости не превышает 18–44% [18, 45, 165]. Согласно публикациям онкологического центра M.D. Anderson при сроке наблюдения 3 года в ПР оставались 10% больных [68]. ОМЛ при отсутствии лечения является потенциально фатальным заболеванием. При проведении только симптоматической терапии медиана выживаемости не превышает 11-20 недель [103, 126]. В конечном счете, эти пациенты умирают костномозгового от осложнений, кроветворения связанных (инфекции, с недостаточностью фатальные кровотечения). Пациенты старшего возраста с тяжелым соматическим статусом или с активными сопутствующими хроническими заболеваниями, как правило, не являются кандидатами для проведения цитотоксической терапии [70]. С 2000 по 2003 год в США смертность от ОМЛ составила 2,7 на 100 000 населения. В 2013 году в США от ОМЛ умерло 10 370 пациентов [54]. Показатели смертности зависят от возраста, пола и этнической принадлежности. Уровень смертности в США от ОМЛ достигает пика в возрасте 80-84 лет – 17,6 на 100000 населения. Среди мужчин смертность выше, чем у женщин (3,5 против 2,2 случаев на 100 000 населения в год). В 2000-2003 году в США смертность была выше у белых американцев, чем у чернокожих (2,7 против 2,2 на 100 000 населения) [26, 144]. Основные принципы лечение МДС низкого и высокого риска Полное излечение МДС для большинства пациентов пока не возможно. 1.3 Единственной потенциалом, терапевтической является опцией, аллогенная обладающей трансплантация курабельным гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которая, однако, выполнима лишь у небольшой когорты больных [149]. Это связано с преимущественно пожилым возрастом больных МДС, наличием сопутствующей патологии, с 20 токсичностью самой процедуры трансплантации и часто с недоступностью совместимого донора. Исходя из этого, целями лечения большинства больных МДС являются восстановление гематологических показателей, уменьшение тяжести клинических проявлений, снижение потребности в переливаниях компонентов крови, уменьшение риска трансформации в ОМЛ, увеличение ОВ и улучшение качества жизни. В последние несколько лет произошел значительный прогресс в развитии лекарственных методов лечения МДС, не связанных с трансплантационными технологиями (таблица 3). Таблица 3 Рекомендуемые препараты и новые схемы для лечения МДС Препараты Терапевтические режимы Ссылки Леналидомид 10 мг/день р.о. постоянно. 101, 114 Азацитидин 75 мг/м2 один раз в день в/в или п/к в течение 7 75, 114 (Вайдаза®) дней. Минимум 4-6 циклов, которые повторяют 146, 147 (Ревлимид®) каждые 4 недели. Децитабин 15 мг/м2 в/в за 3 часа каждые 8 часов в течение 3 (Дакоген®) дней (9 инфузий за цикл). Минимум 4-6 циклов, 94, 114 которые повторяют каждые 6 недель. 20 мг/м2 один раз в день в/в за 1 час в течение 5 96, 114 дней. Минимум 4-6 циклов, которые повторяют каждые 4 недели. Выбор терапии морфологическим для вариантом конкретного заболевания, пациента определяется прогностической группой, возрастом и его общим состоянием [24]. Для пациентов с МДС низкого риска (низкий и промежуточный-1 риск по IPSS) одной из опций лечения РА 21 является назначение эритропоэзстимулирующих агентов, таких как эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа (рисунок 4). Рисунок 4. Алгоритм принятия решения о выборе терапии у пациентов с МДС низкого риска в соответствии с текущими рекомендациями NCCN [114] Частота ответа на эритропоэтины при МДС ниже, чем при других гемобластозах и в среднем составляет 16-20%. Предиктором хорошего ответа является низкий уровень эндогенного эритропоэтина (≤ 500 мЕ/мл) и отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитной массы [89]. Частота ответов на эритропоэтины увеличивается до 40% при их комбинировании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [105]. Иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным глобулином (АТГ) в комбинации с циклоспорином А или в монорежиме может рассматриваться в качестве эффективной опции для пациентов моложе 60 лет, с высоким 22 уровнем эндогенного эритропоэтина (> 500 мЕ/мл), гипоклеточной морфологией костного мозга, в случае экспрессии антигена HLA-DR15 или обнаружения клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) [114, 118]. Иммуномодулятор леналидомид рекомендуется для терапии МДС ассоциированного с del(5q) и может применяться у пациентов с низкой вероятностью ответа на препараты эритропоэтинового ряда ± Г-КСФ или на иммуносупрессивную терапию. Помимо этого, леналидомид может быть эффективным у больных, не ответивших на вышеперечисленные терапевтические опции [114]. Для большинства пациентов единственным методом коррекции анемии остается трансфузионная терапия, которая, однако, может становиться причиной осложнений, вызванных избытком посттрансфузионного железа. Хелаторная терапия (дефероксамин, деферазирокс) является одним из важных компонентов поддерживающего лечения трансфузионно-зависимых больных с МДС [6]. Для пациентов с МДС высокого риска (промежуточный-2 и высокий риск по IPSS, 1997), интенсивная терапия с последующей алло-ТГСК является приоритетным методом лечения (рисунок 5). Для пациентов, которые не рассматриваются в качестве кандидатов для выполнения трансплантации, стандартом терапии являются гипометилирующие агенты (азацитидин, децитабин) и сопроводительная терапия для коррекции соответствующих симптомов заболевания. Для части молодых пациентов, которым алло-ТСГК не проводится вследствие отсутствия совместимого донора или технической недоступности самой процедуры, может назначаться интенсивная полихимиотерапия, как при ОМЛ [114]. 23 Рисунок 5. Алгоритм принятия решения о выборе терапии у пациентов с МДС высокого риска в соответствии с текущими рекомендациями NCCN [114] 1.3.1 Иммуномодулирующие препараты Леналидомид (Ревлимид®) относится к классу иммуномодулирующих препаратов (Immunomodulatory Drugs – ImiDs®), производных талидомида и обладает широким спектром иммуномодулирующей, цитостатической, противовоспалительной и антиангиогенной активности [22]. Эффективность леналидомида при МДС тесно связана с кариотипом, поскольку объясняется прямым цитостатическим воздействием препарата на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток [128, 143]. В 2005 г. леналидомид был одобрен Министерством по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (Food and Drug 24 FDA) Administration, в качестве средства для МДС низкого и промежуточного-1 риска с изолированной или комбинированной с другими цитогенетическими аномалиями del(5q). Позднее, в феврале 2012 г. с аналогичными показаниями медицинским агентством препарат для был разрешен применения в Европейским странах Евросоюза. Рекомендуемая стартовая доза леналидомида для пациентов с МДС – 10 мг в сутки. 1.3.2 Гипометилирующие агенты Гипометилирующие агенты азацитидин (5-азацитидин) и децитабин (5аза-2’-деоксицитидин) представляют собой оригинальный класс химиотерапевтических препаратов, обладающих способностью специфично ингибировать фермент ДНК-метилтрансферазу, ответственный за метилирование вновь синтезируемой ДНК [61, 63]. В результате воздействия гипометилирующих агентов происходит обратное деметилирование ДНК, реализуется работа генов-онкосупрессоров и, в конечном итоге, восстанавливается нормальный фенотип малигнизированных клеток [61, 63]. Азацитидин и децитабин зарегистрированы FDA для клинического применения в 2004 и 2006 г. соответственно и рассматриваются в качестве малотоксичных низкоинтенсивных методов лечения МДС. Согласно рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2012) как азацитидин, так и децитабин показаны для лечения всех морфологических вариантов МДС по классификации FAB, включая РА, РАКС, РАИБ, РАИБ-Т и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). Для МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS оба препарата рекомендуется: (1) для пациентов с клинически значимой нейтропенией и/или тромбоцитопенией; (2) в ситуациях низкой вероятности ответа на препараты эритропоэтинового ряда в комбинации с или без Г-КСФ (уровень эндогенного эритропоэтина > 500 мЕ/мл) и на иммуносупрессивную терапию (АТГ, циклоспорин А) [114]. 25 В отношении пациентов с МДС промежуточного-2 и высокого риска по IPSS, которым не представляется возможным выполнение алло-ТСГК, применение азацитидина и децитабина имеет доказанное клиническое преимущество по сравнению с лучшей сопроводительной терапией (ЛСТ) и стандартными нетрансплантационными методами химиотерапии [94, 147]. По данным исследования AZA-001 преимущество азацитидина, по сравнению со стандартными терапевтическими подходами, заключается в улучшении ключевого показателя – ОВ [75]. Применение децитабина ассоциируется с пролонгированием выживаемости, свободной от прогрессирования (ВСП) и медианы времени до трансформации в ОМЛ, но, в конечном счете, не влияет на ОВ [104]. Доказательная база исследования AZA-001 позволила в обновленных рекомендациях NCCN рассматривать азацитидин в качестве предпочтительного метода лечения (категория доказательности 1А) [114]. В 2009 г. были опубликованы окончательные результаты исследования 3 фазы AZA-001, в которое было включено 358 пациентов (медиана возраста 69, разброс 38-88 лет) с МДС преимущественно промежуточного-2 (43%) и высокого риска (46%) по IPSS. Применение азацитидина ассоциировалось с лучшей медианой ОВ по сравнению с традиционной терапией (24,5 мес. против 15,0 мес., p = 0,0001). Двухлетняя ОВ составила 50,8 и 26,2% соответственно (p < 0,0001). Азацитидин был эффективным у пациентов с неблагоприятными цитогенетическими аберрациями –7/del(7q): медиана ОВ 13,1 мес. против 4,6 мес. (p = 0,0017). Медиана времени до трансформации в ОМЛ также была лучше на терапии азацитидином (17,8 мес. против 11,5 мес., p < 0,0001) [75]. Несмотря на то, что 91% пациентов достигли ответа в пределах первых 6 циклов терапии, длительная терапия азацитидином сопровождалась дальнейшим улучшением качества ответа у 48% больных [146]. Процесс гиперметилирования при МДС является постоянным процессом, поэтому лечение гипометилирующими агентами оптимально 26 продолжать вплоть до начала прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности [75]. Эффективность децитабина была оценена в регистрационном исследовании 3-й фазы, проведенное в Северной Америке, в которое было включено 170 пациентов (медиана возраста 70, разброс 30-85 лет) с МДС (промежуточный-1 – 44, промежуточный-2 – 74, высокий риск – 44), которых рандомизировали получать децитабин (n = 89) или ЛСТ (n = 81) [94]. ПР и ЧР достигли 9% и 8% пациентов в группе децитабина соответственно, чего не было зарегистрировано на ЛСТ (p < 0,001). Полный цитогенетический ответ был документирован в 35% и 10% случаев соответственно. Медиана продолжительности гематологического ответа на децитабин составила 10,3 мес. и ассоциировалась с независимостью от гемотрансфузий. Медиана времени до трансформации в ОМЛ или смерти для пациентов промежуточного-2 и высокого риска по IPSS была лучше для группы децитабина по сравнению с ЛСТ (12,0 мес. против 6,8 мес., p = 0,03), однако, преимущества в отношении ОВ получено не было (медиана ОВ 14,0 мес. против 14,9 мес., p = 0,636). 1.3.3 Терапевтические перспективы Наличие множественных генетических и эпигенетических механизмов, лежащих в основе патогенеза МДС, позволяет надеяться, что использование комбинаций нескольких препаратов с разными точками приложения может оказать эффективной. В частности, уже опубликованы результаты ряда исследований 1-2 фазы по комбинированию гипометилирующих агентов с другими препаратами, продемонстрировавшими эффективность при МДС (таблица 4). 27 Таблица 4 Комбинация азацитидина с другими препаратами Комбинации Пациенты и методы Все ответы ПР ЦО Ссылки Азацитидин + леналидомид (1 фаза) МДС высокого риска, n = 18 67% (12/18) 44% (8/18) н.д. 142 Азацитидин + леналидомид (1 фаза) «Предлеченные» пациенты с МДС высокого риска и ОМЛ с del(5q), n = 20 36% (6/19) 11% (2/19) 16% (3/19) 122 Азацитидин + этанерсепт (2 фаза) ХММЛ, МДС высокого риска, n = 32 72% (23/32) 34% (11/32) 13% 4/32 138 Азацитидин + вориностат (1 фаза) МДС, ОМЛ, n = 20 82% (9/11) 45% (5/11) н.д. 148 70% (14/20) 55% (11/20) н.д. 113 Азацитидин + МДС высокого риска, гемтузумаб + ОМЛ у пожилых, гидроксимочевина n = 20 (2 фаза) Примечание: ПР – полная ремиссия, ЦО – цитогенетический ответ, н.д. – нет данных. В 2010 г. были опубликованы результаты американского исследования 1 фазы комбинированного использования азацитидина и леналидомида у пациентов с МДС высокого риска [142]. Терапия хорошо переносилась, не было выявлено дозолимитирующей токсичности. Позднее схожие результаты были представлены Германской группой по исследованию МДС. В немецкое исследование было включено 20 пациентов (медиана возраста 69 лет) с МДС высокого риска (n = 14) и ОМЛ (n = 6) с подтвержденной del(5q), которые получали с 1 по 5 день курса азацитидин в дозе 75 мг/м2, а затем с 6 по 19 день леналидомид в наращиваемой с 10 до 25 мг дозе. Ответ на комбинацию азацитидина и леналидомида был оценен у 19 пациентов: ПР констатирована 28 в 2, костномозговая ПР – 2, ЧР – 1 и ГУ в 1 случае. У 7 (36%) был диагностирован цитогенетический ответ, в том числе в 3-х случаях полный. Исследователи сделали вывод о высокой эффективности данной комбинации у пациентов с МДС высокого риска и ОМЛ, ассоциированных с del(5q) [122]. Этанерсепт – растворимый рецептор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), который действует как его конкурентный ингибитор. Принимая во внимание, что сам по себе ФНОα является цитокином способным угнетать нормальный гемопоэз при ряде гемобластозов, возникла гипотеза, что комбинируя азацитидин с этанерсептом можно уменьшить выраженность миелосупрессии за счет протекции неопухолевых клеток костного мозга. В исследование 2 фазы было включено 32 пациента с ХММЛ и МДС высокого риска [138]. Через 3 мес. объективный ответ был получен у 23 (72%) пациентов, к 12 мес. ПР была документирован у 11 пациентов, ПЦО у 4-х. Исходная гипотеза явно не работала, так всем пациентам пришлось редуцировать дозы препаратов вследствие миелотоксичности, но, не смотря на это, ответ на терапию оказался весьма длительным. Медиана выживаемости, свободная от прогрессирования к 2 годам наблюдения достигнута не была. Вориностат – препарат из группы ингибиторов гистондеацетилаз (HDACi), продемонстрировавший противоопухолевую активность у пациентов с МДС и ОМЛ [79]. Комбинация азацитидина и вориностата представляется перспективной, поскольку существует определенный синергизм в точках их приложения. Ингибиторы гистондеацетилаз вызывают гиперацетилирование гистонов, активацию транскрипции, и по некоторым данным, гипометилирование ДНК. В исследование 1 фазы было включено 20 пациентов (медиана возраста 68 лет) с МДС и ОМЛ [148]. Из 11 оцененных пациентов ответили на терапию 9 (82%): ПР – 5, костномозговая ПР – 1, ГУ – 3. Никаких нежелательных явлений 3-4 степени зарегистрировано не было. 29 Комбинация гипометилирующих агентов с моноклональными антителами, в частности с гемтузумабом озогамицином (антитела к миелоидному антигену CD33) является еще одной из возможных будущих терапевтических опций. В настоящее время доступны данные по небольшому исследованию 2 фазы, касающиеся комбинированного использования гидроксимочевины, азацитидина и гемтузумаба озогамицина у пожилых пациентов с МДС высокого риска и ОМЛ (n = 20, медиана возраста 76 лет) [113]. Одиннадцать (55%) из 20 пациентов достигли ПР и еще 3 (15%) – костномозговой ПР. Медиана продолжительности ремиссии составила 8 мес., ОВ – 10 мес. Токсичность комбинации была приемлемой и лишь один пациент умер в начале терапии от прогрессии. 1.4 Основные принципы лечения молодых пациентов ОМЛ 1.4.1 Индукционная терапия На протяжении последних трех десятилетий стандартом индукционной терапии пациентов с ОМЛ является схема «7+3», представляющая собой комбинацию цитарабина (7 дней) и даунорубицина (3 дня). У 50-65% молодых пациентов после использования одного такого курса удаётся достичь ПР, после проведения двух курсов у 70-75% больных ОМЛ [50]. В многочисленных исследованиях было предложено несколько модификаций схемы «7+3», без убедительного преимущества отдельных вариантов. В частности, нет никаких доказательств, в отношении возможности увеличения частоты достижения ПР при добавлении третьего препарата к стандартному режиму в индукции или эскалировании дозы цитарабина [35, 36, 160]. Существует определенный интерес к повышению дозы даунорубицина, что в некоторых исследованиях улучшало качество ремиссии и уменьшало риск рецидивов [161]. В частности, в исследованиях Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) у 657 молодых пациентов 30 сравнивалась стандартная доза даунорубицина 45 мг/м2 с повышенной 90 мг/м2. В группе даунорубицина 90 мг/м2 документирована большая частота ПР после первого курса «7+3» (70,6% против 57,3%, p < 0,001) и улучшение медианы ОВ (23,7 против 15,7 мес., p = 0,003). Частота серьезных нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах. Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 25,2 мес. (рисунок 6) [76]. Рисунок 6. Общая выживаемость для групп сравнения 2-х доз даунорубицина в исследовании ECOG [76] Примечание: медиана ОВ для стандартных доз даунорубицина (45 мг/м2) составила 15,7 против 23,7 мес. для высоких доз (90 мг/м2), p = 0,003. Аналогичная работа была выполнена Корейскими учеными, в которой сравнивалась стандартная доза даунорубицина против 90 мг/м 2, но с круглосуточной инфузией. Повышение дозы даунорубицина привело к повышению частоты ПР и улучшению ОВ [100]. Еще несколько рандомизированные исследовательских исследования по центров сравнению провели эффективности даунорубицина 45-60 мг/м2 с идарубицином [33, 107, 159, 163] или митоксантроном [29]. Убедительных доказательств преимущества для альтернативных препаратов продемонстрировано не было. 31 В исследовании SWOG-106 была оценена эффективность добавления к комбинации «7+3» гемтузумаба озогамицина (Милотарг) в дозе 6 мг/м2. Комбинация не была утверждена FDA из-за высокой индукционной смертности [120]. В трех других европейских исследованиях с вовлечением почти 3000 рандомизированных пациентов было показано улучшение выживаемости при сочетании данных препаратов, но с более низкими суточными дозами Милотарга. В Великобритании в исследовании 9MRC/NCRI (British Medical Research Council) показана эффективность и безопасность гемтузумаба в дозе 3 мг/м2 [47, 49]. Французские ученые использовали фракционированный режим назначения гемтузумаба 3 мг/м2, улучшив при этом выживаемость у пациентов с благоприятным и промежуточным риском [59]. Итальянская группа (GIMEMA) протестировала схему терапии с использованием двух введений гемтузумаба в дозе 6 мг/м2 перед началом химиотерапии, но данная комбинация не оправдала себя [25]. Другим подходом по улучшению эффективности индукционных режимов стало эскалирование дозы цитарабина. В исследованиях Southwest Oncology Group (SWOG) изучалась эффективность сочетания высокодозного цитарабина (HiDAC) (2 г/м2 каждые 12 часов в 1-6 дни) с даунорубицином в индукции [160], аналогичные исследования проводились Australian Leukemia Study Group (ALSG) (3 г/м2 каждые 12 часов в 1, 3, 5, и 7 дни) [36], ECOG (3 г/м2 каждые 12 часов в дни 1, 3, и 5) [58] и SWOG (цитарабин 100 мг/м2 в постоянной в/в инфузии в 1-7 дни и HiDAC 2 г/м2 каждые 12 часов в 8-10 дни; схема “3+7+3”) [121]. Ни в одном из этих исследований не было продемонстрировано большей эффективности по сравнению со стандартным курсом «7+3», однако, токсичность этих режимов была высокой. В исследовании кооперативной группы ОМЛ AML Cooperative Group (AMLCG) 1 или 2 курса HiDAC (3 г/м2 каждые 12 часов в дни 1-3) в индукции продемонстрировали одинаковую частоту достижения ПР [41]. 32 По данным Российской исследовательской группы по ОМЛ у взрослых в качестве второго индукционного курса необходимо выполнять высокодозную программу НАМ, вне зависимости от того, достигнута ПР или нет. Пациентам, у которых получена ремиссия, соответственно в качестве первого курса консолидации [20]. По данным исследования ОМЛ-06.06 (второй курс индукции НАМ), частота ПР после 2-х курсов индукции, составила 78%, что значительно отличается от предыдущих исследовании ОМЛ-92 и ОМЛ-95. Применение программы НАМ в качестве второго курса индукции не увеличило раннюю летальность по сравнению с курсами 7+3. Однако отмечалось удлинение периода нейтропении после 2-го курса до 29,4 ± 8,9 дней [16]. 1.4.2 Постремиссионная терапия В тех случаях, когда лечение ограничивается только индукционной терапией, длительность ремиссии, как правило, не превышают 4–8 мес., и почти у всех пациентов развивается рецидив заболевания [57]. Существует несколько подходов к постремиссионной терапии, включая традиционную высокодозную химиотерапию, длительную поддерживающую терапию и выполнение аутологичной продолжительность или алло-ТГСК. консолидации, оптимальные Интенсивность схемы и химиотерапии окончательно не определены [66, 69, 102]. На основании исследования CALGB, одним из вариантом консолидации ремиссии является 4 курса HiDAC (3 г/м2 каждые 12 часов в 1, 3, и 5 дни), которые продемонстрировали преимущество по сравнению со средними дозами цитарабина (400 мг/м2 круглосуточная инфузия в 1-5 дни) или стандартными дозами (100 мг/м2 круглосуточная инфузия в 1-5 дни) [108]. Однозначно установлено, что больным с благоприятным и промежуточным риском необходимо проводить консолидацию цитарабином в высоких дозах, так как в этом случае БРВ значительно увеличивается по сравнению с использованием стандартных доз (100 и 400 мг/м2) [38]. 33 Исследовательская группа CALGB доказала, что для пациентов с inv(16) и t(8;21) увеличивается ОВ и БРВ при использовании 3-х высокодозных курсов консолидации цитарабином по сравнению с одним курсом [52, 53]. По результатам российского многоцентрового исследования ОМЛ-06.06 при использовании в качестве консолидации 4-х курсов высокодозного цитарабина у пациентов с благоприятным и промежуточным риском 3-х летняя ОВ составила 60% [16]. Некоторые исследовательские группы усомнились в целесообразности применения высокодозного цитарабина в консолидации. В английском исследовании MRC 10 использовали один курс средних доз цитарабина и высокие дозы антрациклинов (суммарная доза в пересчете на даунорубицин около 840 мг/м2) ОВ 5-летняя составила 42% для пациентов с промежуточным риском, 69% и 61% для пациентов с inv(16) и t(8;21) соответственно [85]. Целесообразность поддерживающей терапии после консолидации является наиболее спорной. По мнению большинства экспертов, выбор данной опции зависит от характера терапии, проводимой на этапах индукции и консолидации ремиссии. интенсифицировано на В этапе тех случаях, консолидации когда лечение ремиссии, было проведение поддерживающей терапии может быть необязательным [91]. Существует и противоположное мнение, заключающееся в том, что длительная поддерживающая терапия увеличивает БРВ [2, 90]. Данные российского исследования ОМЛ-06.06 свидетельствует о преимуществах поддерживающей терапии [16]. 1.4.3 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Альтернативным методом постремиссионной терапии для пациентов из группы благоприятного и промежуточного цитогенетического риска является ауто-ТГСК, которая, однако, не может быть рекомендована для группы высокого риска [39, 136]. Результаты ауто-ТГСК схожи с таковыми при 34 использовании поддерживающей химиотерапии. Ауто-ТГСК может иметь некоторые преимущества в особых группах ОМЛ [162]. В постремиссионной терапии проведение алло-ТГСК уменьшает риск рецидива ОМЛ. Это преимущество обусловлено непосредственно высокодозным кондиционированием, и эффектом трансплантат против лейкоза [92]. Преимущества алло-ТГСК ограничены трансплантационной летальностью. В некоторых проспективных исследованиях не было продемонстрировано преимуществ алло-ТГСК в отношении ОВ у пациентов с ОМЛ в первой ПР [51, 56, 88, 151]. Однако метаанализ клинических испытаний доказывает некоторое преимущество алло-ТГСК в сравнении с консолидирующими курсами для пациентов промежуточного и высокого риска [62, 98, 166]. Французские исследователи, пришли к выводу, что для больных с t(8;21) лечение двумя курсами цитарабина в высоких или средних дозах по эффективности аналогично алло-ТГСК. Таким образом, показано, что выполнение алло-ТГСК не целесообразно пациентам с t(8;21) в первой ремиссии [115]. Другие исследователи из этой страны также продемонстрировали эффективность химиотерапии в сравнении с алло-ТГСК для пациентов с inv(16), поэтому последняя не рекомендуется в первой ПР [64]. Считается, что родственная алло-ТГСК показана в первой ПР ОМЛ всем пациентам, кроме больных с inv(16) и t(8;21). Неродственная алло-ТГСК показана в первой ПР больным с t(9;22) и комплексными аномалиями кариотипа [16]. 1.5 Основные принципы лечения пожилых пациентов ОМЛ Прогноз пациентов с ОМЛ прогрессивно ухудшается с возрастом. В ряде исследований убедительно продемонстрировано, что после 55-60 лет существенно меняется биология заболевания: увеличивается частота случаев 35 с неблагоприятным кариотипом, с экспрессией генов множественной лекарственной резистентности и предшествующими нарушениями гемопоэза, прежде всего МДС [5, 23, 28]. Прогноз для лиц пожилого возраста максимально неблагоприятен. Долгосрочная выживаемость для пациентов старше 60 лет в большинстве исследований не превышала 5-7% [93, 95]. Для пациентов старшей группы характерна высокая частота случаев резистентности и осложнений, связанных с терапией, включая тяжелую миелосупрессию, инфекции, кардиотоксичность и гастроинтестинальные осложнения. Как правило, это пациенты с исходно плохим соматическим статусом и спектром хронических сопутствующих заболеваний, затрудняющих проведение основного лечения [72, 78, 84]. Помимо вышеперечисленных причин, неудовлетворительный прогноз пожилых больных с ОМЛ также объясняется заведомо менее интенсивным лечением, на которое ориентируется большинство врачей [28]. Выделяют три различающиеся варианта лечения ОМЛ у пожилых больных. Первый подход – это интенсивная химиотерапия, подобная таковой у молодых пациентов, представляющая собой в большинстве случаев комбинацию цитарабина с антрациклинами и направленную на достижение ПР. Второй подход – это низкоинтенсивная терапия, в частности применение низкодозного цитарабина и гипометилирующих агентов (азацитидин, децитабин). Цель в данном случае заключается в сдерживании опухолевого процесса без попытки излечения, а достижение ПР не является обязательным. Третий выбор – симптоматическая терапия (заместительная терапия препаратами крови, циторедуктивная терапия гидроксимочевиной и др.), направленная на уменьшение клинической симптоматики и улучшение качества жизни. В реальной практике существует определенный акцент на низкоинтенсивное лечение пожилых пациентов ОМЛ. Тем не менее, в ряде исследований было убедительно доказано, что проведение стандартных 36 курсов химиотерапии при достижении ПР улучшает качество жизни и обеспечивает более длительную выживаемость по сравнению с паллиативным лечением [93, 103]. В целом, старший возраст не следует рассматривать в качестве однозначного критерия для отказа от проведения интенсивной химиотерапии [43]. 1.5.1 Опции интенсивной химиотерапии пожилых пациентов ОМЛ По мнению большинства исследователей в качестве кандидатов для интенсивного лечения могут рассматриваться пожилые пациенты в возрасте от 60 до 75 лет [66, 77]. 1.5.1.1 Индукционная терапия Таким образом, для пациентов с хорошим соматическим статусом без существенных коморбидностей оптимальным вариантом является проведение стандартной индукционной химиотерапии, которая позволяет рассчитывать на достижение ПР в более, чем 45% случаев при риске токсической смерти в пределах 10-31% [15, 42, 71]. Как и в случае молодых пациентов, оптимальная индукционная терапия представляет собой комбинацию цитарабина (100-200 мг/м2 в виде постоянной в/в инфузии в дни 1-7) и антрациклинов (даунорубицин 45-60 мг/м2 или другой антрациклин в эквивалентной дозе в дни 1-3). Как в исследованиях североамериканских [27, 135], так и европейских онкологических групп [80] было показано, что выбор конкретного антрациклина (даунорубицин, идарубицин или митоксантрон) существенно не влияет на конечные результаты лечения пожилых больных. Оптимальная доза антрациклинов обсуждается. Стандартной считается доза даунорубицина 45 мг/м2. Очевидно, что в отношении отдельных пациентов с высоким риском кардиологических осложнений оправдана редукция доз. С другой стороны в исследованиях Германской группы по ОМЛ (AMLCG) на протяжении 15 лет использовался даунорубицин в дозе 60 мг/м2 с вполне приемлемой токсичностью [42]. В качестве примера, в 37 исследовании HOVON-SAKK выполнено рандомизированное сравнение двух доз даунорубицина в индукции «7+3» – 90 мг/м2 против стандартных 45 мг/м2 [102]. Рекрутировано 813 пожилых пациентов с ОМЛ (медиана возраста 67 лет, разброс 60-83 года). Несмотря на увеличение частоты ПР в группе высоких доз даунорубицина (64% против 54%; р = 0,002) отсутствовали различия в БСВ и ОВ. Индукционная летальность не различалась (11% против 12%; p > 0,05). Однако в промежуточной группе пациентов от 60 до 65 лет увеличение частоты ПР (73% против 51%) привело у улучшению 2-летней БСВ (29% против 14%; р = 0,002) и ОВ (38% против 23%; р < 0,001). В другом исследовании ALFA-9801 выполнено сравнение 3х дозовых режимов применения отдельных антрациклинов в индукции: высокие дозы даунорубицина (80 мг/м2 в дни 1-3) против стандартных доз идарубицина (12 мг/м2 в дни 1-3) и против высоких доз идарубицина (12 мг/м2 в дни 1-4) [119]. Включено 478 пациентов (медиана – 60 лет, разброс 50-70). Увеличение дозы даунорубицина и идарубицина не привело к улучшению ни частоты ПР, ни показателей БСВ и ОВ. Таким образом, возможности дальнейшей интенсификации химиотерапии это группы больных, по всей видимости, исчерпаны. Эффективность индукционной терапии зависит от цитогенетической группы риска [7, 72, 78, 84]. Недавние исследования показали, что пациенты старше 60 лет с нормальным кариотипом и мутированным NPM1 даже, несмотря на наличие неблагоприятной мутации FLT3-ITD имеют преимущество при применении стандартных режимов «7+3» [43, 116]. У пожилых пациентов с неблагоприятным кариотипом вероятность достижения ПР на «классической» химиотерапии не превышает 30%, а ОВ - 5%. В подобной ситуации, даже для соматически сохранных пациентов, следует рассматривать опции низкоинтенсивного или экспериментального лечения. К сожалению, не все гематологические клиники в нашей стране обладают одинаковыми возможностями проведения цитогенетических и молекулярно38 генетических исследований. В этом аспекте интересны недавние исследования, в которых было показано, что отсрочка в начале терапии не является столь критичной для пожилых пациентов с ОМЛ и позволяет завершить диагностические мероприятия и индивидуализировать лечение [141]. 1.5.1.2 Данные, Постремиссионная терапия которые могли бы помочь в выборе оптимальной постремиссионной терапии, носят ограниченный характер. В реальности лишь минимальное количество пожилых пациентов с ОМЛ включаются в контролируемые исследования. В основном это пациенты с хорошим соматическим статусом, без коморбидностей и с благоприятным или промежуточным кариотипом, т.е. существует определенная селекция. Все исследования построены на сравнении разных объемов постремиссионной терапии. В частности, в исследовании Британской исследовательской группы MRC AML-11, как четыре, так и один цикл постремиссионной терапии средней интенсивности продемонстрировали сходные показатели выживаемости [82]. В сравнительном исследовании CALGB не выявлено различий в эффективности 2-х циклов относительно интенсивной (цитарабин 500 мг/м2 per каждые 12 часов в дни 1-3; митоксантрон 5 мг/м2 каждые 12 часов в дни 1-3) против 4-х менее интенсивных циклов (цитарабин 100 мг/м2 в виде постоянной в/в инфузии в дни 1-5) [150]. В ходе проведения протокола AMLCG92 было установлено, что ремиссия у пациентов старшей возрастной группы получается более продолжительной за счет миелосупрессивной поддерживающей терапии (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 часов в дни 1-10 плюс антрациклин или тиогуанин; каждые 28 дней) в сравнении с одним курсом S-НАМ (цитарабин 500 мг/м2 каждые 12 часов в дни 1, 2, 8, и 9) [42]. Во французском исследовании ALFA 9803 было доказано преимущество 6 циклов консолидации (даунорубицин 45 мг/м2 или идарубицин 9 мг/м2 в день 1; цитарабин 60 мг/м2 каждые 12 часов подкожно в дни 1-5) по сравнению с 39 одним циклом «4х7» в отношении БРВ и ОВ [80]. Несмотря на большую продолжительность лечения, на первой ветви госпитализации были короче и была меньше потребность в гемотрансфузиях. В исследовании AMLSG AML HD98B высокодозная консолидация (идарубицин 12 мг/м2 в дни 1 и 3; этопозид 100 мг/м2 в дни 1-5) продемонстрировала лучшие результаты в сравнении с годичной поддерживающей терапией (идарубицин 5 мг per os в дни 1, 4, 7, 10, и 13; этопозид 100 мг p.o. в дни 1 и 13; каждые 4 недели) [137]. К сожалению, на основании доступных на сегодняшний день данных невозможно четко сформировать рекомендации по выбору оптимальной постремиссионной терапии у пожилых больных ОМЛ. 1.5.2 Алло-ТГСК с режимом пониженной интенсивности для пожилых больных Алло-ТГСК у пациентов старшей возрастной группы является активным полем для исследований [67, 124]. Немиелоаблативные технологии и режимы пониженной интенсивности позволили существенно снизить риск смерти, связанный с трансплантацией, у пожилых или соматически отягощённых пациентов. Количество выполненных трансплантаций у пожилых пациентов постепенно растет во всем мире. В частности, японские исследователи представили данные по 6,5 тыс. взрослым пациентам, которым была выполнена алло-ТГСК по поводу ОМЛ. С течением временем, пропорция пациентов старше 60 лет выросла с 1% в 1990-х годах до 11% в 2000-х, а доля трансплантаций со сниженной интенсивностью с 50 до 75%. Несмотря на все риски, через 3 года были живы 60% пожилых пациентов, которым алло-ТГСК была выполнена в ПР [99]. Исследователи из Гарвардской группы продемонстрировали для пациентов ≥ 70 лет 1-летнюю ОВ на уровне 55% и терапевтическую летальность в пределах 5,5% [40]. К сожалению, подобные работы тяжело интерпретировать из-за малой выборки и гетерогенности использованных режимов кондиционирования. Очевидно лишь, что пожилой возраст определенно утрачивает негативное значение, 40 тогда как статус ремиссии, общее состояние пациента и наличие HLAсовместимого донора остаются определяющими [110]. Показания для выполнения алло-ТГСК и выбор оптимального режима кондиционирования в настоящее время остаются обсуждаемыми вопросами. 1.5.2 Низкоинтенсивная терапия для пожилых пациентов ОМЛ Возможность проведения низкоинтенсивной терапии следует рассматривать в качестве оптимальной для пациентов старше 75 лет, а также более молодых пациентов с плохим соматическим статусом, наличием коморбидностей или дисфункцией органов [77]. 1.5.2.1 Низкие дозы цитарабина В сравнительном исследовании Национального исследовательского онкологического института Великобритании AML-14 низкодозный цитарабин (20 мг 2 раза в день подкожно в течение 10 дней) продемонстрировал преимущество по сравнению с гидроксимочевиной, используемой в дозах, необходимых для сдерживания числа лейкоцитов в пределах 10 х 109/л. Частота ПР составила 18% против 1% (р = 0,0006). Медиана ОВ для больных, достигших ПР составила 575 дней против 66 дней вне ремиссии. Смертность за первые 30 дней лечения составила 26% на обоих группах (р = 1,0) [48]. С другой стороны, мета-анализ данных 53 публикаций (суммарно 751 пациент), касающихся эффективности низкодозного цитарабина показывает, что эта опция очевидно проигрывает интенсивной терапии: число ПР для первичного ОМЛ – 32%, для вторичного ОМЛ – 16%, медиана ОВ – 9 и 3 мес. соответственно [60]. Кроме того, низкодозный цитарабин не имеет преимущества по сравнению с паллиативным лечением у пациентов неблагоприятной цитогенетической группы [73]. Эффективность низкодозного цитарабина, по крайней мере, у пациентов ≥ 70 лет, можно повысить с помощью пролонгированного применения. В большинстве публикаций препарат назначался в виде циклов по 7-14 дней. В исследование гематологического научного центра (ГНЦ, 41 Москва), инициированном в 2002 году, с помощью низкодозного цитарабина (10 мг/м2 2 раза в сутки подкожно в течение 21-28 дней) было пролечено 20 пациентов с ОМЛ старше 60 лет. Медиана продолжительности циклов терапии составила 22 дня (разброс 13-28). В целом ремиссии достигли 9 (75%) из 12 пациентов ≥ 70 лет и 1 (12,5%) из 8 – 60-69 лет. Медиана продолжительности ремиссии составила 14 мес. для пациентов ≥ 70 лет [155]. Помимо прочих соображений, выбор терапии во многом зависит от желания пациента. Все обсуждения терапии должны соотноситься с тем фактом, что в вводном исследовании 74% пожилых пациентов считали, что их шансы на терапии «7+3» составляли 50%, тогда как 85% их лечащих врачей говорили о том, что их шансы менее 10% [144]. 1.5.2.2 Гипометилирующие агенты Стандартной и самой часто используемой низкоинтенсивной опцией для лечения пожилых с ОМЛ и МДС высокого риска в США и странах Евросоюза стали гипометилирующие агенты (азацитидин, децитабин). Доказательства эффективности азацитидина были получены в результате проведения двух контролируемых исследований III фазы CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9221 [145] и AZA-001 [74]. В протоколе CALGB 9221 больных (n = 191) с МДС (с бластозом до 30% по FAB) рандомизировали на 2 ветви: получать либо азацитидин (75 мг/м2 подкожно в день 1-7; каждые 28 дней), либо лучшую сопроводительную терапию (гемотрансфузии, антибиотики и т.п.). Медиана возраста больных составила 68 лет. В группе азацитидина частота всех ответов составила 60% против 5% на сопроводительной терапии (p < 0,0001), а медиана ОВ 18 и 11 мес. соответственно (p = 0,03) [145]. В исследование AZA-001 было включено 358 пациентов с МДС высокого риска, включая 113 – с числом бластов костного мозга от 20 до 30% (ОМЛ по классификации ВОЗ 3 и 4 редакции) [74]. Из 113 пациентов с ОМЛ 55 были рандомизированы на терапию азацитидином (75 мг/м 2 подкожно в 42 дни 1-7; каждые 28 дней) и 58 – на один из трех методов традиционного лечения. Медиана возраста составила 70 лет. Ключевым выводом исследования стало значимое улучшение ОВ в группе азацитидина: медиана 24,5 мес. против 16,0 мес. (р = 0,004); 2-летняя ОВ 50,2% против 15,9% (р = 0,0007). В ряде недавних исследований продемонстрировано преимущество азацитидина в лечении пожилых пациентов с ОМЛ с бластозом более 30% [123, 157]. В исследование III фазы DACO-016 в период с 01.2006 по 04.2009 было включено 485 пациентов с первичным или вторичным ОМЛ в возрасте ≥ 65 лет получать децитабин или традиционную терапию по выбору врача. 242 пациента были рандомизированы на получили терапию децитабином (20 мг/м2 в/в в дни 1-5; каждые 4 недели), 215 – низкие дозы цитарабина (20 мг/м2 подкожно в дни 1-10; каждые 4 недели) и 28 – на лучшую сопроводительную терапию. Включались пациенты с бластозом ≥ 20%, в том числе 206 пациентов были с бластозом более 50%. Частота ПР/ПРн составила 17,8% в группе децитабина против 7,8% на традиционной терапии (p = 0,001). В первой контрольной точке исследования (10.2009) не удалось уловить разницы в показателях выживаемости (p = 0,11), однако, небольшое преимущество было документировано во второй точке (10.2010): медиана ОВ 7,7 мес. против 5,0 мес. (p = 0,034). Таким образом, основной проблемой терапии ОМЛ у пожилых является ее низкая долгосрочная эффективность. Оценка «пригодности» пожилых больных для отдельных видов терапии должна строиться на основании учета возраста больных, объективного определения тяжести состояния, цитогенетического и молекулярно-генетического вариантов заболевания и анализа сопутствующей патологии. 43 Глава II. Пациенты и методы 2.1 Пациенты Для оценки заболеваемости МДС и ОМЛ были проанализированы данные о больных с впервые установленным диагнозом, зафиксированных окружными гематологами г. Москвы и врачами гематологических отделениях городских стационаров, включая ГКБ им. С.П. Боткина, ГКБ № 40, 52, 60 и 81. Заболеваемость МДС и ОМЛ была рассчитана с учетом возрастных и гендерных критериев. В 2010 г. был диагностирован в общей сложности 201 новый случай МДС (110 мужчин и 118 женщин) в возрасте от 23,9 до 93,7 лет (медиана 71,5 года) и 286 ОМЛ (146 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18,2 до 92,0 лет (медиана 64,9 года). Уровень заболеваемости МДС и ОМЛ рассчитывался с учетом численности восприимчивого населения. Данные о численности населения в возрасте от 18 и старше по Москве за 2010 г. получены из источника «Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года», согласно которым в городе проживало 9 843 758 человек в возрасте старше 18 лет. Ретроспективный анализ результатов лечения пациентов, с диагнозом, установленным в течение 2010 г., проведен по состоянию на сентябрь 2013 г. Помимо данных о результативности лечения ОМЛ во всех учреждениях муниципальной медицины г. Москвы в целом, нами выполнен анализ собственных результатов в данной области. В ретроспективное нерандомизированное исследование были включены 198 (103 мужчины и 95 женщин) пациентов в возрасте от 15,4 до 63,8 лет (медиана 43,9 лет) с диагнозом ОМЛ, которые не имели в анамнезе других онкологических заболеваний, за исключением МДС и не получали предшествующей терапии по поводу настоящего заболевания. Лечение проводилось по двум различающимся протоколам. Пациенты курировались в гематологических отделениях московской ГКБ им. С.П. Боткина в период с мая 2000 г. по 44 декабрь 2012 г. Ни один из включенных в исследование пациентов не получил ТГСК в 1-й линии. 2.2 Диагностика и определение событий Диагноз и вариант ОМЛ устанавливали согласно FAB-классификации [32]. В исследование не включались пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (М3). В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве диагностически значимого принималось количество миелобластов в костном мозге ≥ 20% [153]. Диагностика МДС базировалась на классификации ВОЗ, 4-й редакции [158]. Инициальное обследование проводится в следующем объеме: 1. Полный клинический анализ крови, включая подсчет ретикулоцитов. 2. Полный биохимический анализ крови, включая лактатдегидрогеназу (ЛДГ). 3. Коагулограмма (протромбин, фибриноген). 4. Серологические тесты на вирусные гепатиты В и С, ВИЧ. 5. Пункция костного мозга: ‒ цитохимическое исследование бластных клеток, ‒ иммунофенотипирование, ‒ стандартное цитогенетическое исследование, ‒ трепанобиопсия (для случаев МДС). 6. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства. 7. Электрокардиограмма (ЭКГ), Эхо-кардиография. 8. Рентгенография грудной клетки, при необходимости компьютерная томография. 9. Люмбальная пункция и исследование спинномозговой жидкости. 10. Общий анализ мочи. 45 Эффективность протоколов лечения ОМЛ оценивали по частоте ПР, рецидивов, случаев летальности, показателям 2-х и 5-летней ОВ и БРВ. При определении событий руководствовались нижеприведенными формулировками. Смерть в индукции (ранняя смерть) определяли как летальный исход в течение первых 60 дней терапии вне зависимости от вызвавшей ее причины. ПР считали достигнутой при наличии в костномозговом пунктате менее 5% бластных клеток при нормальной или несколько сниженной клеточности костного мозга, неизмененном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных поражений. Частичная ремиссия (ЧР) – состояние кроветворной ткани, которое не соответствует критериям ПР, но при этом регистрируется значительное уменьшения числа бластных клеток, нормализация показателей периферической крови с незначительными отклонениями от необходимых параметров. Трансфузионная независимость – отсутствие документированных случаев переливания компонентов крови в течение не менее 8 недель. Стабилизация заболевания – отсутствие частичной ремиссии, но при этом нет признаков прогрессирования заболевания на протяжении более 8 недель. Гематологическое улучшение – восстановление показателей периферической крови не менее чем на 50% от исходного значения и/или уменьшения зависимости от трансфузий компонентов крови не менее чем на 50%. Рефрактерными к терапии считали пациентов, у которых ПР отсутствовала после завершения 2-х циклов индукции. Рецидивы по времени возникновения классифицировали как ранние, если они были верифицированы в срок менее 12 мес. от момента постановки диагноза или как поздние, если они возникли по истечении этого периода. Пациента считали потерянным из-под наблюдения при отсутствии информации о нем более 12 мес. 46 Расчет уровня первичной заболеваемости МДС и ОМЛ выполнен следующим образом: число случаев заболевания, впервые выявленных за 1 год (период наблюдения) х 100 000/ численность восприимчивого населения. Нейролейкемию диагностировали в случае обнаружения миелобластов в цитоцентрифугированном препарате ликвора при цитозе > 5 клеток/мкл, при визуализации опухолевых образований в головном или спинном мозге с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии, а также при наличии клинических признаков поражения черепно-мозговых нервов. В качестве возможных предикторов прогноза для целей анализа были привлечены возраст, пол, инициальное количество лейкоцитов ≥ 30 и 50 х 109/л, количество бластных клеток в костном мозге 20-29% против ≥ 30%, экспрессия антигена CD34 на опухолевых клетках ≥ 10 и ≥ 20%, поражение ЦНС, спленомегалия, отсутствие ПР после первого курса индукции, тип ОМЛ и цитогенетическая группа риска. Оценка токсичности выполнена для 103 пациентов, по которым имелись соответствующие данные в полном объеме. Тяжесть нежелательных явлений оценивали с помощью критериев NCI-CTCAE (версия 4.0) [156]. 2.3 Схемы терапии МДС 2.3.1 Препараты эритропоэтина Препараты эритропоэтина (ЭП) получали пациенты РА, РАКС и РЦМД. Уровень эндогенного ЭП перед назначением этих препаратов не исследовался. Эпоэтины альфа и бета назначались по следующей схеме 150 ед/кг 3 раза в неделю либо в фиксированной дозе 40 000 ед (эпоэтин альфа) или 30 000 ед (эпоэтин бета) 1 раз в неделю подкожно. Если уровень гемоглобина повышался на 10 г/л за 2 недели или 20 г/л за 4 недели, то дозу ЭП снижали на 25%. 47 2.3.2 Малые дозы цитарабина Терапию малыми дозами цитарабина (МДЦ) получали пациенты РАИБ в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 28 дней, подкожно. Курсы проводились с интервалами 28-35 дней вплоть до начала прогрессирования болезни, появления признаков неприемлемой токсичного, но не более 3-х лет. 2.3.3 Гипометилирующие агенты Гипометилирующие агенты (ГА) использовали в лечение пациентов РАИБ. Децитабин применялся по схеме 20 мг/м2 один раз в день в/в за 1 час в течение 5 дней. Минимум 4-6 циклов каждые 4 недели. Азацитидин 75 мг/м2 один раз в день в/в или п/к в течение 7 дней, интервал 21 день (28-дневный цикл). 2.3.4 Леналидомид Леналидомид получали пациенты МДС, 5q-синдром в дозе 10 мг/день внутрь в дни 1-21 каждые 28 дней. 2.3.5 Симптоматическая терапия Симптоматическую терапию, включая заместительную трансфузионную терапию «по необходимости», в основном получали пациенты МДС с РА, РЦМД и РАКС. Симптоматическая терапия проводилась в рамках наблюдательной тактики пациентам не требующим интенсивного лекарственного лечения. 2.3.6 Паллиативная терапия Под паллиативной терапией понимали заместительную трансфузионную терапию, антибактериальную терапию, назначение 6меркаптопурина и т.п. пожилым и/или ослабленным пациентам, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, которые не позволяли предпринять более активные действия. Морфологическими вариантами МДС при которых использовалась данная терапевтическая опция были РАИБ-1 и РАИБ-2. 48 2.4 Схемы терапии ОМЛ 2.4.1 Протокол интенсивностью с «ОМЛ-2000» (консолидация последующей со сниженной поддерживающей терапией продолжительность до 2-х лет) Согласно данному протоколу индукция осуществлялась с помощью 2-х циклов «7+3» в стандартных дозах (цитарабин 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов в дни 1-7; даунорубицин 45 мг/м2 в/в в дни 1-3). Первый контроль статуса костного мозга проводился на 21-28 день протокола. При обнаружении более 30% бластных клеток 2-й цикл индукции начинали немедленно вне зависимости от показателей крови. При сниженной клеточности костного мозга и количестве бластных клеток менее 30% – повторную костномозговую пункцию делали через 7 дней. При нарастании бластоза и сохраняющейся гипоплазии в повторном пунктате 2-й цикл начинали незамедлительно при любых показателях периферической крови. Больных с персистирующей лейкемией после 2-х циклов «7+3» выводили из исследования. Пациентам, достигшим ПР, далее проводили 3 цикла консолидации по схеме «5+1» (цитарабин 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов в дни 1-5; даунорубицин 45 мг/м2 в/в в день 1) с интервалом 28-35 дней. После окончания консолидации всем больным инициировалась поддерживающая терапия аналогичными циклами «5+1» до 2-х лет общей продолжительности лечения. В течение первого года терапии циклы выполнялись с интервалом 28-35 дней, на втором году каждые 60 дней. Оценка костномозгового кроветворения осуществлялась перед каждым курсом консолидации и поддерживающей терапии. Дизайн протокола представлен на рисунке 7. 49 Рисунок 7. Дизайн протокола ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007 Примечание: *пациентам со статусом костного мозга М1 (< 5% бластных клеток) допускалось проведение 2-го цикла «7+3». Для ослабленных пациентов со статусом М2/М3 (≥ 5% бластов) также допускался цикл «7+3», но с заменой антрациклина. 2.4.2 Протокол «ОМЛ-2007» (постремиссионная терапия в объеме 4-х циклов высокодозного цитарабина – HiDAC) В качестве 1-го индукционного цикла все пациенты получали схему «7+3» в стандартных дозах аналогично протоколу ОМЛ-2000. Первое контрольное исследование костного мозга проводили на момент восстановления гематологических показателей, как правило, на 21-28 день от начала протокола. Если к 35 дню протокола сохранялась периферическая цитопения, то контрольную пункцию осуществляли в любом случае. В качестве 2-го цикла проводился курс по схеме HAM (цитарабин 3 г/м2 в/в за 3 часа каждые 12 часов в дни 1-3; митоксантрон 10 мг/м2 в/в в дни 3-5). В случае плохой непереносимости химиотерапии, пациентам со статусом костного мозга М1 (< 5% бластных клеток), по решению лечащего врача допускалось повторное назначение схемы «7+3». Для ослабленных пациентов со статусом костного мозга М2/М3 (≥ 5% бластов в костном мозге) также 50 допускалось проведение 2-го цикла по схеме «7+3», но с заменой даунорубицина на альтернативный препарат митоксантрон или идарубицин. После 2-х циклов индукции пациентов достигших ПР переводились на постремиссионную терапию в объеме 4-х курсов HiDAC (цитарабин 3 г/м2 в/в за 3 часа каждые 12 часов в дни 1, 3 и 5), которые выполняли каждые 3-4 недели. При наличии тяжелых осложнений допускалось пролонгирование интервала до 6 недель. Никакой последующей терапии не было предусмотрено. Поддерживающая терапия, таким образом, не проводилась. 2.4.3 Малые дозы цитарабина Терапию МДЦ получали пациенты ОМЛ старше 65 лет в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 14-28 дней, подкожно. Курсы проводились с интервалами 28-35 дней вплоть до начала прогрессирования болезни, появления признаков неприемлемой токсичного, но не более 3-х лет. 2.4.4 Гипометилирующие агенты ГА использовали в лечение пациентов ОМЛ с бластозом 20-30%. Децитабин применялся по схеме 20 мг/м2 один раз в день в/в за 1 час в течение 5 дней. Азацитидин 75 мг/м2 один раз в день в/в или п/к в течение 7 дней, интервал 21 день (28-дневный цикл). Проводили минимум 4-6 циклов каждые 4 недели. 2.4.5 Паллиативная терапия Паллиативную терапию получали пациенты ОМЛ старше 75 лет с плохим соматическим статусом и тяжелой сопутствующей патологией, которая включала в себя заместительную трансфузионную терапию препаратами крови, антибактериальную терапию, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, эритропоэзстимулирующие агенты и Г-КСФ. 2.5 Профилактика нейролейкемии Профилактика нейролейкемии была идентичной для обоих протоколов и предусматривала интратекальные введения 3-х препаратов (метотрексат 15 51 мг, цитарабин 30 мг и преднизолон 12 мг или дексаметазон 4 мг) в день 1 каждого цикла химиотерапии пациентам с М4/М5 фенотипом ОМЛ и в случае инициального лейкоцитоза более 30 х 109/л при всех морфологических вариантах. 2.6 Статистическая обработка полученных результатов Статистическую обработку результатов исследования выполнена с использованием выживаемости компьютерной рассчитывали по программы методу SPSS 20.0. Каплана–Майера Показатели [97]. Для вычисления показателей ОВ анализировались временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета для ОВ считался момент начала терапии, а под событием понимали смерть больного от любой причины. В анализ БРВ включались только больные, достигшие ПР. Точкой отсчета для БРВ считали дату подтверждения ПР, а под событиями понимали рецидив и смерть вследствие любой причины. Цензурировали лишь тех пациентов, которые были живы и находились в ПР на момент проведения анализа. Больных, судьба которых оказалась неизвестной, учитывали во временной точке, когда было документировано, что они были живы в ПР. БСВ оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Цензурировали только больных, у которых была достигнута ПР в течение первых двух курсов ХТ, и они остаются живыми, сохраняя ПР, на момент проведения анализа. Стандартную ошибку для показателей выживаемости рассчитывали по формуле Гринвуда [125]. Значимость различий между кривыми выживаемости определяли с помощью теста log-rank [34]. Многофакторный анализ предполагаемых предикторов прогноза выполняли методом логистической регрессии по Коксу [125]. Сравнительный анализ качественных признаков между группами проводили с помощью непараметрического критерия χ2, порядковых – U-критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. 52 Глава III. Наблюдательное исследование по оценке заболеваемости и эффективности лечения МДС и ОМЛ у взрослых в г. Москве по данным за 2010 год В наблюдательное исследование включены пациенты, являющиеся жителями г. Москвы, с впервые установленными в 2010 г. диагнозом МДС и ОМЛ. В исследование частично не включены пациенты, которые наблюдались исключительно в федеральных центрах и ведомственных клиниках и не попали в поле зрения врачей муниципальной сети г. Москвы. Учитывались все пациенты, зарегистрированные в медицинской документации конкретных ЛПУ окружными гематологами и врачами городских гематологических стационаров, включая ГКБ им. С.П. Боткина, ГКБ № 40, 52, 60 и 81. С целью оценки эпидемиологической ситуации были вычислены коэффициенты заболеваемости и соответствующие доверительные интервалы. Заболеваемость описана с учетом возрастных и гендерных критериев. Для описания вариантов МДС была использована классификация ВОЗ (2008), для ОМЛ – FAB (1985). Оценка результатов лечения проведена по состоянию на 01.09.2013 г. 3.1 Заболеваемость МДС и ОМЛ в 2010 году В 2010 г. диагноз МДС впервые был установлен в общей сложности у 201 (110 мужчин и 118 женщин) пациента в возрасте от 23,9 до 93,7 лет (медиана 71,5 года) и ОМЛ у 286 (146 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18,2 до 92,0 лет (медиана 64,9 года). Регистрируемая заболеваемость МДС в 2010 г. в муниципальных учреждениях г. Москвы составила 2,0 случая на 100 000 населения (таблица 5). 53 54 В большинстве случаев МДС был диагностирован у лиц старшей возрастной группы (медиана возраста пациентов на момент установления диагноза – 71,5 года). Заболеваемость МДС, диагностированным в возрасте 60-64, 65-69, 70-74, 75-79, 80-84 и старше 85 лет составила 5,1, 7,8, 10,4, 12,0, 11,9 и 11,2 случаев на 100 000 населения соответствующего возраста. И у мужчин и у женщин, риск возникновения МДС увеличивался с возрастом. Показатель заболеваемости у мужчин сопоставим с таковым у женщин (2,1 против 2,0 случаев на 100 000 населения) (рисунок 8). Рисунок 8. Возрастные показатели регистрируемой заболеваемости МДС в г. Москве, 2010 г. Регистрируемая заболеваемость ОМЛ в 2010 г. в муниципальных учреждениях г. Москвы составила 2,9 случая на 100 000 населения. С возрастом риск возникновения ОМЛ также увеличивается. Максимальная заболеваемость составила 9,5 случаев на 100 000 населения в возрасте 70-74, но после 85 лет прослеживается тенденция к её снижению (таблица 6) 55 56 Показатель заболеваемости ОМЛ у мужчин был выше, чем у женщин (3,3 против 2,6 случаев на 100 000 населения в год) (рисунок 9). Рисунок 9. Возрастные показатели регистрируемой заболеваемости ОМЛ в г. Москве, 2010 г. 3.2 Инициальная характеристика больных МДС Инициальные биологические и клинические характеристики пациентов с МДС представлены в таблице 7. Среди популяции преобладали пациенты женского пола – 109 (54,2%). Медиана возраста на момент возникновения заболевания составила 71,5 (разброс 23,9-93,7) года. Морфологические варианты МДС распределились следующим образом: РА – 68 (33,8%), РАКС – 17 (8,4%), РЦМД – 24 (12,0%), РАИБ-1 – 26 (12,9%) и РАИБ-2 – 44 (21,9%). В 190 (94,5%) случаях МДС наблюдалась анемия, в 88 (43,8%) – тромбоцитопения и в 113 (56,2%) – нейтропения. Цитогенетический вариант 57 МДС был оценен у 36 (17,9%) из 201 пациента: в 26 (72,2%) случаях кариотип классифицирован как благоприятный, в 6 (16,7%) как промежуточный и в 4 (11,1%) как неблагоприятный. Таблица 7 Инициальные характеристики пациентов с МДС Параметры Абс. % Количество больных 201 100,0 Медиана возраста (разброс), лет 71,5 (23,9-93,7) Мужской пол 92 Медиана уровня ЛДГ (разброс), Ед./л 258 (96-2485) 45,8 Морфологические варианты МДС по ВОЗ 2008 ‒ Рефрактерная анемия (РА) 68 33,8 ‒ РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС) 17 8,4 ‒ Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) 24 12,0 ‒ Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС) 8 4,0 ‒ Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1) 26 12,9 ‒ Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2) 44 21,9 ‒ Синдром 5q- 7 3,5 ‒ МДС неклассифицированный (МДС-Н) 7 3,5 ‒ Анемия 190 94,5 ‒ Тромбоцитопения 88 43,8 ‒ Нейтропения 113 56,2 Гематологические проявления МДС: Цитогенетический вариант МДС в соответствии с IPPS,1997* (п = 36) ‒ Благоприятный 26 72,2 ‒ Промежуточный 6 16,7 ‒ Неблагоприятный 4 11,1 Примечание: *благоприятный прогноз – нормальный кариотип, 5q-, 20q-, -Y; промежуточный – все другие отклонения; плохой – комплексные поломки (≥ 3), -7, 7q-. 3.3 Первая линия терапии МДС и ее эффективность Инициальные характеристики больных для отдельных терапевтических групп представлены в таблице 8. 58 Таблица 8 Инициальные характеристики пациентов с МДС в зависимости от терапии Параметры ЭП (п = 69) Абс. % МДЦ (п = 20) Абс. % Терапия ГА (п = 12) Абс. % Возраст, лет Медиана 71,0 72,1 61,7 Разброс 23,9-84,2 64,6-85,4 46,1-84,1 < 65 22 31,9 1 5,0 7 58,3 ≥ 65 47 68,1 19 95,0 5 41,7 Пол Мужской 35 50,7 12 60,0 3 25,0 Женский 34 49,3 8 40,0 9 75,0 Морфологические варианты МДС по ВОЗ ‒ РА 35 50,7 0 0,0 0 0,0 ‒ РАКС 14 20,3 0 0,0 0 0,0 ‒ РЦМД 6 8,7 0 0,0 0 0,0 ‒ РЦМД-КС 6 8,7 0 0,0 0 0,0 ‒ РАИБ-1 2 2,9 4 20,0 3 25,0 ‒ РАИБ-2 1 1,5 16 80,0 9 75,0 ‒ 5q 3 4,3 0 0,0 0 0,0 ‒ МДС неклас. 2 2,9 0 0,0 0 0,0 Группы риска IPSS(п = 36) Пациенты 14 100 2 100 8 100 - Низкий 7 50,0 0 0,0 0 0,0 - Промеж.-1 6 42,9 0 0,0 2 25,0 - Промеж.-2 1 7,1 2 100 1 12,5 - Высокий 0 0,0 0 0,0 5 62,5 Цитогенетический вариант МДС (п = 36) Пациенты 14 100 2 100 8 100 - Благоприятный 13 92,9 1 50,0 5 62,5 - Промежуточн. 1 7,1 1 50,0 1 12,5 - Неблагоприятн. 0 0,0 0 0,0 2 25,0 СТ (п = 60) Абс. % ПТ (п = 38) Абс. % Всего (n = 199*) Абс. % 72,9 24,2-93,7 17 28,3 43 71,7 72,3 41,8-87,4 10 26,3 28 73,7 71,5 23,9-93,7 57 28,7 142 71,3 25 35 41,7 58,3 17 21 44,7 55,3 92 107 46,2 53,8 33 3 16 2 0 0 2 4 55,0 5,0 26,7 3,3 0,0 0,0 3,3 6,7 0 0 2 0 17 18 0 1 0,0 0,0 5,3 0,0 44,7 47,4 0,0 2,6 68 17 24 8 26 44 5 7 34,2 8,5 12,1 4,0 13,1 22,1 2,5 3,5 8 1 4 3 0 100 12,5 50,0 37,5 0,0 4 0 2 2 0 100 0,0 50,0 50,0 0,0 36 8 14 9 5 100 22,2 38,9 25,0 13,9 8 5 2 1 100 62,5 25,0 12,5 4 2 1 1 100 50,0 25,0 25,0 36 26 6 4 100 72,2 16,7 11,1 Примечание:*2 пациента из общего числа (n = 201) получали терапию леналидомидом по поводу 5q-синдрома и не представлены в таблице; ЭП – эритропоэтин; МДЦ – малые дозы цитарабина; ГА – гипометилирующие агенты; СТ – симптоматическая терапия; ПТ – паллиативная терапия. 59 В зависимости от варианта первой линии терапии для целей анализа результатов было выделено 5 групп пациентов: (1) получавшие препараты эритропоэтина – ЭП (n = 69); (2) малые дозы цитарабина – МДЦ (n = 20); (3) гипометилирующие агенты – ГА (n = 12); (4) симптоматическую – СТ (n = 60) и (5) паллиативную терапию – ПТ (n = 38). Два пациента были пролечены леналидомидом по поводу 5q-синдрома. В группе ЭП было 69 (35 мужчин, 34 женщины) пациентов с медианой возраста 71,0 (разброс 23,9-84,2) лет. Основными морфологическими вариантами были РА – 35 (50,7%) и РАКС – 14 (20,3%). Риск по IPSS оценен у 14 больных, из них к низкому и промежуточному-1 статусу было отнесено 13 (92,9%). У 10 (71,5%) из этих 14 больных наблюдался нормальный кариотип, у 3 (21,4%) – del5q и у 1 (7,1%) комплексный кариотип. В группе МДЦ было 20 (12 мужчин и 8 женщин) пациентов с медианой возраста 72,1 (разброс 64,6-85,4) года. Данная группа также представлена 2 морфологическими вариантами: РАИБ-1 – 4 (20,0%) и РАИБ-2 – 16 (80,0%). Риск по IPSS оценен у 2 больных, как промежуточный-2. Из 2-х оцененных больных 1 имел нормальный кариотип и 1 – трисомию 8 хромосомы. Группа ГА состояла из 12 (3 мужчины, 9 женщин) пациентов с медианой возраста 61,7 (разброс 46,1-84,1) года. Группа была представлена двумя морфологическими вариантами: РАИБ-1 – 3 (25,0%) и РАИБ-2– 9 (75,0%). Статус по IPSS оценен у 8 пациентов: 5 (62,5%) были высокого риска, 2 (25,0%) – промежуточного-1 и 1 (12,5%) – промежуточного-2. Цитогенетический вариант определен у 8 пациентов, из них 2 (25,0%) пациента были с нормальных кариотипом, 3 (37,5%) с del5q, 2 (25,0%) с комплексным кариотипом и у 1 (12,5%) выявлена транслокация t(1;17). В группу СТ включено 60 (25 мужчин и 35 женщин) пациентов с медианой возраста 72,9 (разброс 24,2-93,7) года. Основными морфологическими вариантами были РА – 33 (55,0%), РЦМД – 16 (26,7%). Риск по IPSS оценен у 8 больных, как низкий у 1 (12,5%), промежуточный-1 60 у 4 (50,0%) и промежуточный-2 риск у 3 (37,5%). Цитогенетический вариант оценен у 8 пациентов, из них 5 (62,5%) с благоприятным, 2 (25,0%) с промежуточным и 1 (12,5%) с неблагоприятным вариантом. Терапия в основном включала трансфузии компонентов крови по мере необходимости. Группа ПТ состояла из 38 (17 мужчин, 21 женщина) пациентов с медианой возраста 72,3 (разброс 41,8-87,4) года. Большинство были с морфологическими вариантами РАИБ-1 – 17 (44,7%) и РАИБ-2 – 18 (47,4%). Группа риска по IPSS оценена всего у 4 пациентов (2 – промежуточный-1 и 2 – промежуточный-2). Определение больных в данную категорию базировалось на невозможности проведения более интенсивного лечения в виду преклонного возраста и/или тяжелого соматического статуса. Результаты лечения пациентов с МДС по терапевтическим группам представлены в таблице 9. В целом ранняя летальность для всей группы составила 5,0%. Частота достижения ПР – 9,6%. Большинство пациентов были рефрактерными к проводимой терапии – 55,8%. Таблица 9 Гематологический ответ пациентов с МДС по терапевтическим группам Ответ Ранняя смерть ЭП (n = 69) Абс. % 1 1,5 МДЦ (n = 20) Абс. % 4 20,0 Терапия ГА (n = 12) Абс. % 1 8,3 СТ (n = 60) Абс. % 2 3,3 ПТ (n = 38) Абс. % 2 5,3 Всего (n = 199) Абс. % 10 5,0 Частичная ремиссия Полная ремиссия 10 14,5 0 0,0 0 0,0 1 1,7 1 2,6 12 6,0 5 7,2 9 45,0 4 33,3 1 1,7 0 0,0 19 9,6 Стабилизация 27 39,1 0 0,0 2 16,7 15 25,0 3 7,9 47 23,6 Рефрактерность 26 37,7 7 35,0 5 41,7 41 68,3 32 84,2 111 55,8 Любое гематологическое 51 73,9 10 50,0 12 100,0 29 48,3 10 26,3 112 56,3 улучшение Трансфузионная 54 78,3 9 45,0 12 100,0 19 31,7 3 7,9 97 48,7 независимость Потеряны из-под 2 2,9 0 0,0 1 8,3 2 3,3 1 2,6 6 3,0 наблюдения Примечание: ЭП – эритропоэтин; МДЦ – малые дозы цитарабина; ГА – гипометилирующие агенты; СТ – симптоматическая терапия; ПТ – паллиативная терапия. 61 ОВ по всем группам пациентов МДС представлена на рисунке 10. При медиане наблюдения за выжившими пациентами 46,1 мес. 4-летняя ОВ составила 34,8 ± 13,4%, а медиана ОВ – 24,3 мес. ОВ пациентов с МДС в зависимости от группы терапии продемонстрирована на рисунке 11. Рисунок 10. Общая выживаемость по всем пациентам с МДС Примечание: 4-летняя ОВ 34,8 ± 13,4% (n = 201; умерли 129) Рисунок 11. Общая выживаемость пациентов с МДС в зависимости от терапии Примечание: ЭП: 4-летняя ОВ 60,7 ± 5,9% (n = 69; умерли 27), медиана ОВ – не достигнута; СТ: 4-летняя ОВ 26,5 ± 5,8% (n = 60; умерли 43), медиана ОВ, медиана – 21,4 мес. ГА: 4-летняя ОВ 25,0 ± 12,5% (n = 12; умерли 9), медиана ОВ – 21,1 мес.; МДЦ: 4-летняя ОВ 15,0 ± 8,0% (n = 20; умерли 17), медиана ОВ – 15,3 мес.; ПТ: 4-летняя ОВ 11,4 ± 5,3% (n = 38; умерли 33), медиана ОВ – 15,5 мес. Препараты эритропоэтина использовались преимущественно в группах МДС низкого и промежуточного-1 риска, чем обусловлена высокая ОВ – 60,3 ± 6,0%. Гипометилирующие агенты и малые дозы цитарабина применялись при продвинутых морфологических вариантах МДС преимущественно 62 промежуточного-2 и высокого риска по IPSS. Соответственно 4-летняя ОВ составила 25,0 ± 12,5% для ГА и 15,0 ± 8,0% для МДЦ. Общая выживаемость 36 пациентов с МДС в зависимости от прогностической группы по IPSS представлена на рисунке 12. Примечания: Низкий/промежуточный-1: 4-летняя ОВ 59,1 ± 10,5% (n = 21; умерли 9), медиана ОВ – не достигнута; Промежуточный-2/высокий: 4-летняя ОВ 26,7 ± 11,4% (n = 15; умерли 11), медиана ОВ – 21,5 мес. Рисунок 12. Общая выживаемость пациентов с МДС в зависимости от прогностической группы по IPSS Наилучшая 4-летняя ОВ получена в группе низкого и промежуточного1 риска – 59,1 ± 10,5%, против 26,7 ± 11,4% для промежуточного-2 и высокого риска IPSS (p = 0,051). В таблице 10 показана ОВ в зависимости от морфологического варианта МДС. Наиболее высокая 4-летняя ОВ получена для 5q-синдрома – 57,1 ± 18,7%, РА – 50,8 ± 6,1% и РАКС – 35,3 ± 11,6%, самая низкая для РАИБ-2 – 5,7 ± 3,7%. Полноценная оценка эффективности терапии гипометилирующими агентами в нашем исследовании представляется невозможной из-за ограниченного количества наблюдений в группе. Потенциальная успешность данной терапевтической стратегии продемонстрирована примером. 63 клиническим Таблица 10 Общая выживаемость пациентов с МДС в зависимости от морфологического варианта (ВОЗ, 2008) Количество пациентов Живы 4л-ОВ ± ст. ош. (%) Медиана ОВ (мес.) 5q- 7 4 57,1 ± 18,7 Не дост. РА 68 35 50,8 ± 6,1 35,7 РЦМД 24 11 45,8 ± 10,2 24,4 РАКС 17 6 35,3 ± 11,6 32,8 РАИБ-1 26 9 32,8 ± 9,4 24,7 РЦМД-КС 8 2 25,0 ± 15,3 27,7 РАИБ-2 44 3 5,7 ± 3,7 15,3 МДС неклассиф. 7 2 28,6 ± 17,1 10,2 201 72 34,8 ± 3,4 24,3 Варианты Всего Примечание: В ± ст. ош. – выживаемость, рассчитанная с помощью метода КапланаМайера ± стандартная ошибка. Клинический случай №1 Больная А., 47 лет доставлена 18.07.2011 г. бригадой скорой помощи в ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы с жалобами на общую слабость, одышку в покое, головокружения с эпизодами потери сознания, стойкое повышение температуры тела до 39,5°С в течение последних 5-7 дней, десневые кровотечения. Из анамнеза известно, что первые признаки заболевания в виде быстро нарастающего анемического синдрома появились приблизительно за 3-4 мес. до настоящей госпитализации. В мае 2011 г. пациентка была обследована в условиях другого лечебного учреждения, где на основании данных гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга был установлен диагноз сверхтяжелой апластической анемии. Родных братьев и сестер нет. От предложенной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А пациентка отказалась. С заместительной целью получила несколько трансфузий 64 эритроцитной массы. Профессиональные вредности на протяжении жизни отрицает. Хронических сопутствующих заболеваний нет. Диагностический этап При поступлении в гематологический стационар состояние крайне тяжелое. Общий статус по шкале ECOG 3-4 балла. Лихорадила до 39,5°С. Очагов инфекции при клиническом осмотре нет. Геморрагический синдром в виде петехиальной сыпи на коже нижних конечностей и кровоточивости десен. Печень, селезенка, периферические л/узлы не увеличены. В общем анализе крови от 18.07.2011 г.: эритроциты 0,5 × 1012/л, Hb 22 г/л, MCV 114 fl, MCH 44 pg, лейкоциты 0,7 × 109/л (бластные клетки – 2%, палочкоядерные – 1%, сегментоядерные нейтрофилы – 1%, лимфоциты – 96%), тромбоциты 8 × 109/л. СОЭ 65 мм/час. В биохимическом анализе крови повышение общего билирубина до 32,2 (норма < 18,8) мкмоль/л и прямого билирубина до 21,2 (норма < 21,2) мкмоль/л, остальные показатели в пределах нормальных значений. Серологические маркеры вирусных гепатитов В и С негативные, ДНК и РНК данных вирусов методом ПЦР также не обнаружены. По данным исследования миелограммы в динамике от 20 и 26.07.2011 г. клеточность костного мозга резко снижена до 5 (норма 41,6-195) тыс. миелокариоцитов/мкл. Бластные клетки составляют 18 и 16%. Бластные клетки среднего размера с умеренным ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра крупные. Цитоплазма слабобазофильная, в некоторых клетках видны отдельные гранулы. Умеренные признаки дисплазии (мегалобластоидность, двухъядерные формы и межъядерные мостики) встречаются более чем в 10% клеток эритроидного ряда (рисунок 13). 65 Примечание: резкое снижение клеточности костного мозга, миелобласты, признаки дизэритропоэза (многоядерный эритробласт). Аспират костного мозга, окраска по Романовскому-Гимзе (× 1000). Рисунок 13. Морфологическая картина пунктата костного мозга больной А. Цитохимические данные характеризуют опухолевые клетки как низкодифференцированные миелобласты (М0 по классификации FAB): реакции на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу отрицательные, окраска на липиды слабоположительная в единичных клетках (2%), гликоген выявляется в направленность редких клетках опухоли диффузной подтверждается иммунофенотипом. Популяция составляет При 15,1%. в форме. Миелоидная CD34+CD13+CD33+CD64+ CD34-позитивных цитогенетическом бластных исследовании клеток выявлен патологический клон: 44, Х, –Х, –7 [9] / 46, XX [11]. В гистологических препаратах трепанобиоптата подвздошной кости от 20.07.2011 г. костные балки частично лизированы. Костномозговые полости широкие, в них имеется заметное преобладание жировой ткани над кроветворной, превышающее возрастную норму. Количество элементов эритро- и гранулоцитопоэза снижено в большей степени за счет гранулоцитов, которые находятся на всех этапах созревания с преобладанием незрелых и вызревающих форм. Мегакариоциты единичные. Встречаются разрозненные клетки с морфологией бластов (рисунок 14). 66 Примечание: клеточность составляет менее 20-30% от возрастной нормы. Отмечается заметное преобладание жировой ткани над кроветворной. Встречаются разрозненные клетки с морфологией бластов. Явных признаков дисплазии нет. Окраска гематоксилином и эозином (× 400). Рисунок 14. Гистологическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости больной А. в дебюте заболевания При рентгенографии органов грудной клетки определялись застойные изменения в малом круге кровообращения. При ультразвуковом исследовании печень и селезенка нормальных размеров, увеличенных периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов не обнаружено. Таким образом, на основании клинической картины (анемический, геморрагический и интоксикационный синдромы), данных гемограммы (3-х ростковая цитопения, бластемия), морфологического исследования костного мозга (увеличение количества бластных клеток до 18%, наличия признаков дизэритропоэза), цитохимического, иммунологического и цитогенетического исследования бластных клеток пациентке установлен диагноз: «Миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия с избытком бластов 2 (РАИБ 2), высокого риска по шкале IPSS». Представленный диагноз подтверждается данными ретроспективного пересмотра препаратов костного мозга, полученных в дебюте заболевания. В 67 миелограмме от 03.05.2011 г. клеточность костного мозга была резко снижена, количество бластных клеток составляло 7,6%, признаков дисплазии не было. В трепанобиоптате костного мозга отмечалась очаговая резорбция. В широких костномозговых полостях содержалась резко гипопластичная кроветворная ткань с участками аплазии. Терапия азацитидином С момента поступления в наш стационар пациентке проводилась эмпирическая антибактериальная терапия (цефепим, меропенем), инфузионная и заместительная гемокомпонентная терапия. Перед началом противоопухолевой нормализовались терапии контролировался биохимические показатели. инфекционный Первый курс статус, терапии азацитидином проведен с 29.07 по 04.08.2011 в дозе 75 мг/м2 (135 мг/сутки) подкожно в течение 7 дней. Единственным осложнением явился эпизод фебрильной нейтропении продолжительностью 6 дней, потребовавший проведения антибактериальной и противогрибковой терапии (меропенем, линезолид и амфотерицин В). Суммарно было перелито 13 доз эритроцитной массы и 2 дозы аферезных тромбоконцентрата. Сроки проведения терапии, сведения о состоянии гемопоэза и ответе на терапию представлены в таблице 11. Второй цикл лечения азацитидином проведен с 25 по 31.08.2011 г. в прежней дозе. Терапия осложнилась эпизодом значимой гипокалиемии (4 степень по шкале токсичности CTCAE), токсическим гепатитом с повышением общего билирубина (2 степени), АЛТ (3 степени), АСТ (4 степени) и фебрильной нейтропенией (8 дней). Все нежелательные явления были купированы к 21 дню от начала цикла. Перелито 3 дозы эритроцитной массы. 68 Таблица 11 Динамика лабораторных показателей и эффективность лечения в первых 10 циклов терапии азацитидином Дата обследован./ начала цикла Эритроциты, × 1012/л Hb, г/л Лейкоциты, × 109/л Абс. число нейтрофилов, ×109/л Бластные клетки, % Тромбоциты, × 109/л Диагностич. этап 02.05 18.07 2011 2011 1 29.07 2011 Циклы терапии азацитидином 2 3 4 5 6 7 8 25.08 30.09 27.10 25.11 20.12 19.01 17.02 2011 2011 2011 2011 2011 2012 2012 Периферическая кровь 9 23.02 2012 10 24.04 2012 0,60 0,50 2,32 2,60 2,44 2,70 2,45 2,40 2,72 2,41 2,40 2,15 25 22 74 78 81 102 96 112 105 95 88 86 2,7 0,7 1,9 1,9 2,1 1,8 1,8 2,4 2,1 2,2 2,4 2,4 0,05 0,01 0,04 0,23 0,65 0,26 0,11 0,40 0,27 0,50 0,67 0,38 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 20 8 15 36 103 178 134 107 92 93 70 76 Костный мозг (аспират) Бластные клетки, % Клеточность, % Признаки дизэритропоэ за Цитогенетика 7,6 18,0 16,0 3,5 3,0 1,0 1,0 0,0 0,5 3,5 2,5 1,5 < 20 < 30 < 30 < 50 > 100 100 100 100 100 > 100 > 100 100 нет + нет + ++ ++ ++ нет нет + + нет 44,Х,46,X 7, -Х X[20] [9], 46ХХ [11] Потребность в заместительной терапии препаратами крови (трансфузионная зависимость) Высокая Отсутствует С 30.09.2011 г. по 22.05.2012 г. проведено еще 8 циклов терапии азацитидином (суммарно 10). Медиана продолжительности циклов составила рекомендуемые 28 дней (разброс 25-36 дней), отклонения носили лишь технический характер. Доза препарата не уменьшалась и на протяжении всего периода терапии сохранялась на стартовом уровне 75 мг/м 2. С 5-го цикла лечение проводилось амбулаторно. На протяжении 3-10 циклов серьезных осложнений, признаков негематологической токсичности и потребности в заместительной терапии препаратами крови не было. 69 Оценка ответа на терапию Максимальный ответ на терапию, охарактеризованный как полная морфологическая ремиссия с неполным восстановлением количества клеток крови (ПРн), был получен после 2-х циклов терапии: число тромбоцитов 103 × 109/л, бластные клетки костного мозга 3,0%, нет палочек Ауэра, отсутствует потребность в трансфузиях (таблица 11). Из всех гематологический показателей лишь абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ни разу на протяжении лечения не достигло уровня ≥ 1,0 × 109/л. Полная цитогенетическая ремиссия (ПРц) документирована после 4-го цикла. В трепанобиоптате костного мозга после 6-и циклов сохранялись умеренные признаки гипоплазии. Количество клеток гранулоцитарного ряда было снижено, созревание не нарушено. Отмечались признаки дизэритро- и дизмегакариоцитопоэза. Бластные клетки не визуализировались (рисунок 15). Примечание: клеточность составляет более 80% от возрастной нормы. Признаки дизэритрои дизмегакариоцитопоэза. Бластные клетки не визуализируются. Окраска гематоксилином и эозином (× 400). Рисунок 15. Гистологическая картина костного мозга после 6-и циклов терапии азацитидином больной А. После проведения 18 циклов терапии пациентка уехала в Германию для проведения аллогенной ТГСК и дальнейшая ее судьба не известна. Данный 70 клинический случай демонстрирует применения гипометилирующих агентов в качестве малотоксичного режима, который может служить адекватным методом лечения перед ТГСК. 3.4 Инициальная характеристика больных ОМЛ Среди 286 пациентов с ОМЛ, диагностированных в 2010 г. и леченных в различных учреждениях г. Москвы, незначительно преобладали мужчины 146 (51%). Медиана возраста составила от 64,9 (разброс 18,2-92,0) года. Инициальный лейкоцитоз ≥ 30,0 х 109/л имел место в 82 (28,7%) случаях. Поражение ЦНС было выявлено у 12 (4,2%) больных. Гепатомегалия была у 109 (38,1%), спленомегалия у 61 (21,3%) больных. Большинство пациентов были с первичным ОМЛ – 205 (71,7%), имели морфологические признаки миелодисплазии – 71 (24,3%). Были связаны с ранее проведенной химиои/или лучевой терапией по поводу других заболеваний – 10 (3,5%) случаев. Цитогенетический вариант ОМЛ был оценен у 34 (11,9%) пациентов: 4 (11,8%) случаев отнесены к группе благоприятного прогноза, 22 (64,7%) – промежуточного и 8 (23,5%) – плохого. 3.5 Первая линия терапии ОМЛ и ее эффективность Инициальные характеристики больных в зависимости от вариантов терапии представлены в таблице 12. В зависимости от выбора первой линии терапии для целей анализа выделено 4 группы пациентов: (1) получавшие интенсивную терапию – ИТ (n = 118); (2) малые дозы цитарабина – МДЦ (n = 119); (3) гипометилирующие агенты – ГА (n = 7) и (4) паллиативную терапию – ПТ (n = 42). 71 Таблица 12 Инициальные характеристики пациентов с ОМЛ в зависимости от терапии Параметры ИТ (п = 118) Абс. % Терапия МДЦ ГА (п = 119) (п = 7) Абс. % Абс. % Возраст, лет Медиана 47,4* 71,4 69,5 Разброс 18,2-71,7 54,2-86,0 58,7-76,5 95,8 * ≤ 64 113 29 24,4 2 28,6 ≥ 65 5 4,2 90 75,6 5 71,4 Пол Мужской 63 53,4 66 55,5 3 42,9 Женский 55 46,6 53 44,5 4 57,1 Инициальное число лейкоцитов (х 109/л) 100,0 ˂ 30 74 62,7 94 79,0 7 ≥ 30 44 37,3 25 21,0 0 0,0 Поражение ЦНС 100,0 Нет 107 90,7 118 99,2 7 Есть 11 9,3* 1 0,8 0 0,0 Гепатомегалия Нет 72 61,0 72 60,5 6 85,7 Да 46 39,0 47 39,5 1 14,3 Спленомегалия Нет 87 73,7 98 82,4 6 85,7 Да 31 26,3 21 17,6 1 14,3 Морфологические варианты ОМЛ по FAB (n = 274) Пациенты 116 100 115 100 7 100 ‒ М0 8 6,9 8 6,9 1 14,3 ‒ М1 21 18,1 24 20,9 0 0,0 ‒ М2 52 44,8 54 47,0 3 42,8 ‒ М4 27 23,3 17 14,8 0 0,0 ‒ М5 5 4,3 3 2,6 0 0,0 ‒ М6 3 2,6 9 7,8 3 42,9 Типы ОМЛ ‒ Первичный 108 91,5* 66 55,5 1 14,3 ‒ Вторичный 10 8,5 53 44,5 6 85,7 Цитогенетический вариант ОМЛ** (п = 34) Пациенты 28 100 2 100 4 100 - Благоприятный 4 14,3 0 0,0 0 0,0 - Промежуточный 19 67,9 1 50,0 2 50,0 - Неблагоприятный 5 17,8 1 50,0 2 50,0 ПТ (п = 42) Абс. % Всего (n = 286) Абс. % 81,2 68,6-92,0 0 0,0 100,0 42 64,9 18,2-92,0 144 50,3 142 49,7 14 28 33,3 66,7 146 140 51,0 49,0 29 13 69,1 30,9 204 82 71,3 28,7 42 0 100,0 0,0 274 12 95,8 4,2 27 15 64,3 35,7 177 109 61,9 38,1 34 8 80,9 19,1 225 61 78,7 21,3 36 2 13 12 8 0 1 100 5,6 36,1 33,3 22,2 0,0 2,8 274 19 58 121 52 8 16 100 6,9 21,2 44,2 19,0 2,9 5,8 30 12 71,4 28,6 205 81 71,7 28,3 0 0 0 0 0,0 0,0 0,0 0,0 34 4 22 8 100 11,8 64,7 23,5 Примечание:* p ˂ 0,05 между ИТ и объединёнными данными по группам МДЦ, ГА и ПТ. **благоприятный прогноз – inv(16) или t(16;16), t(8;21), t(15;17); промежуточный – нормальный кариотип, +8, t(9;11), другие не определенные; плохой – комплексные аберрации (≥ 3 клональных хромосомных аномалий), -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 –не t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9), t(9;22). 72 В группу ИТ включено 118 (мужчины – 63, женщины – 55) пациентов с медианой возраста 47,4 (разброс 18,2-71,7) года. Инициальный лейкоцитоз ≥ 30,0 х 109/л выявлен у 44 (37,3%) пациентов. Поражение ЦНС было у 11 (9,3%). Гепатомегалия и спленомегалия наблюдалась в 46 (39,0%) и 31 (26,3%) случаях соответственно. Основными морфологическими вариантами были М2 – 52 (44,8%) и М4 – 27 (23,3%). Большинство пациентов были с первичным ОМЛ – 108 (91,5%) и лишь 10 (8,5%) с вторичным. Цитогенетический вариант ОМЛ был оценен у 28 пациентов: 4 (14,3%) случаев отнесены к группе благоприятного прогноза, 19 (67,9%) – промежуточного и 5 (17,8%) – плохого. В группе МДЦ было 119 (мужчины – 66, женщины – 53) пациентов с медианой возраста 71,4 (разброс 51,2-86,0) года. В данной группе лейкоцитоз ≥ 30,0 х 109/л имел место у 25 (21,0%) пациентов. Нейролейкемия выявлена у 1 (0,8%) пациента. Гепатомегалия и спленомегалия имели место в 47 (39,5%) и 21 (17,6%) случаях соответственно. Основными морфологическими вариантами были М1 – 24 (20,9%) и М2 – 54 (47,0%). В данной группе незначительно преобладают пациенты с первичным ОМЛ – 66 (55,5%), чем с вторичным – 53 (44,5%) пациента. Цитогенетический вариант ОМЛ был оценен всего лишь у 2 пациентов (по одному случаю благоприятного и неблагоприятного прогноза). В группе ПТ было 42 (14 мужчин и 28 женщин) пациента с медианой возраста 81,2 (разброс год. 68,6-92,0) Случаев нейролейкемии документировано не было. Инициальным лейкоцитозом ≥ 30,0 х 109/л диагностирован в 13 (30,9%) случаях. Гепатомегалия и спленомегалия имели место в 15 (35,7%) и 8 (19,1%) случаях соответственно. Основными морфологическими вариантами были М1 – 13 (36,1%) и М2 – 3 (33,3%). Большинство пациентов были с первичным ОМЛ – 30 (71,4%). Результаты лечения пациентов с ОМЛ представлены в таблице 13. 73 Таблица 13 Результаты лечения пациентов с ОМЛ в зависимости от терапии Терапия Параметры ИТ (п = 118) Абс. % МДЦ (п = 119) Абс. % ГА (п = 7) % Абс. Всего (n = 286) ПТ (п = 42) Абс. % Абс. % Ранняя смерть 46 39,0 49 41,2 1 14,2 23 54,8 119 41,6 Рефрактерность к терапии 15 12,7 53 44,5* 3 42,9 19 45,2 90 31,5 Ремиссия после 1 курса ПХТ 28 23,7 8 6,7 0 0,0 - - 36 12,6 Полная ремиссия 57 48,3 17 14,3* 3 42,9 0 0,0 77 26,9 Рецидивы: 24 20,4 10 8,4 3 42,9 - - 37 13,0 − Ранние 16 66,7 5 50,0 3 100,0 - - 24 64,9 − Поздние 8 33,3 5 50,0 0 0,0 - - 13 35,1 Смерть в ремиссии 11 9,3 1 0,8 0 0,0 - - 12 4,2 Потеряны из-под наблюдения 1 0,8 1 0,8 0 0,0 3 7,1 5 1,7 Живы в первой ПР 22 18,6 5 4,2 0 0,0 0 0,0 27 9,4 Примечание: ИТ – интенсивная терапия; МДЦ – малые дозы цитарабина; ГА – гипометилирующие агенты; ПТ – паллиативная терапия; ранняя смерть (смерть в пределах 60 дней от начала терапии); * p ˂ 0,05 между группами ИТ и МДЦ. В данной популяции была высока частота ранней летальности – 119 (41,6%), а рефрактерными к проводимой терапии оказались – 90 (31,5%) человек. Частота ПР была наиболее высокой у пациентов, получивших интенсивную ХТ – 48,3% и гипометилирующие агенты – 42,9%. Рецидивы заболевания возникли в 37 (13%) случаях, из них ранними были 64,9%, а 35,1% – поздними. Частота рецидивов в разных терапевтических группах, рассчитанная на число пациентов, достигших ПР представлена на рисунке 16. Частота рецидивов среди всех пациентов, достигших ПР составила 37 (48,1%). 74 Рисунок 16. Рецидивы среди пациентов, достигших ПР Анализ показателей ОВ представлен на рисунке 17. При медиане наблюдения за выжившими пациентами 43,9 мес. 4-летняя ОВ по всем больным составила 9,8 ± 1,9%, а медиана ОВ – 3,1 мес. Общая выживаемость больных ОМЛ в зависимости от метода терапии представлена на рисунке 18. Группа ГА не включена в анализ в связи с ограниченностью выборки. Медиана ОВ для данной группы составила 6,3 мес. Вероятность пережить 4-летний рубеж для пациентов на ПТ равна 0%. 4-летняя ОВ при проведении ИТ выше, чем МДЦ (18,2 ± 3,9% против 4,5 ± 2,0%; p = 0,028). Однако, пациенты в группе ИТ были моложе. 75 Рисунок 17. Общая выживаемость по всем пациентам ОМЛ Примечание: 4-летняя ОВ 9,8 ± 1,9% (n = 286; умерли 251) Рисунок 18. Общая выживаемость больных ОМЛ в зависимости от терапии Примечание: ИТ: 4-летняя ОВ 18,2 ± 3,9% (n = 119; умерли 95), медиана ОВ – 3,5 мес.; МДЦ: 4-летняя ОВ 4,5 ± 2,0% (n = 118; умерли 111), медиана ОВ – 4,1 мес.; ПТ: 4-летняя ОВ 0,0 ± 0,0% (n = 42; умерли 38), медиана ОВ – 1,4 мес. ИТ против МДЦ (p = 0,028), ИТ против ПТ (p < 0,001) и МДС против ПТ (p < 0,001) ОВ для группы ИТ в зависимости от возраста представлена на рисунке 19. Для больных моложе 55 лет (медиана возраста 36,2 лет) 4-летняя ОВ составила 20,5 ± 4,9%, медиана ОВ – 4,0 мес. В группе старше 55 лет (медиана возраста 59,2 года) 4-летняя ОВ составила 12,4 ± 5,6%, а медиана ОВ – 2,4 мес. Несмотря на попытку выделить из группы ИТ старших пациентов, получившаяся подгруппа (≥ 55 лет) оказывается все равно по медиане возраста моложе группы, получающей МДЦ и поэтому данные несопоставимы. 76 Примечание: < 55 лет: медиана возраста 36,2 (разброс 18,2-54,8) года; 4-летняя ОВ 20,5 ± 4,9% (n = 82; умерли 63), медиана ОВ – 4,0 мес. ≥ 55 лет: медиана возраста 59,5 (разброс 55,0-71,7) года; 4-летняя ОВ 12,4 ± 5,6% (n = 37; умерли 32), медиана ОВ – 2,4 мес. Рисунок 19. Общая выживаемость больных с ОМЛ (группа ИТ) в зависимости от возраста БРВ по всем пациентам ОМЛ продемонстрирована на рисунке 20. 4летняя БРВ составила 36,1 ± 5,7%, медиана – 17,5 мес. БРВ в зависимости от терапии представлена на рисунке 21. Рисунок 20. Безрецидивная выживаемость по всем пациентам с ОМЛ Примечание: 4-летняя БРВ 36,1 ± 5,7% (n = 77; событий 46), медиана БРВ 17,5 мес. Рисунок 21. Безрецидивная выживаемость больных с ОМЛ в зависимости от терапии ИТ: 4-летняя БРВ 39,6 ± 6,7% (n = 57; событий 32), медиана 14,8 мес.; МДЦ: 4-летняя БРВ 31,3 ± 11,6% (n = 17; событий 11), медиана 21,5 мес. 77 БРВ, больных получавших ИТ, в зависимости от возраста продемонстрирована на рисунке 22. Для группы моложе 55 лет 4-летняя БРВ составила 42,5 ± 7,8% , а для группы старше 55 лет – 30,8 ± 12,8%. Примечание: < 55 лет: 4-летняя БРВ 42,5 ± 7,8% (n = 40; события 23) ≥ 55 лет: 4-летняя БРВ 30,8 ± 12,8% (n = 13; событий 9) Рисунок 22. Безрецидивная выживаемость больных с ОМЛ, получавших интенсивную терапию (группа ИТ), в зависимости от возраста 3.6 Токсичность терапии ОМЛ Анализ наиболее значимых в клиническом отношении токсических осложнений III/IV степени, наблюдавшихся во время проведения индукции и консолидации ремиссии, представлен в таблице 14. Индукция ремиссии при лечении малыми дозами цитарабина (МДЦ) сопровождалась почти такой же токсичностью, как и интенсивная терапия (ИТ). Так, у пациентов, получивших лечение МДЦ инфекционных осложнений III–IV степени зарегистрированы у 83,0% больных против 100,0% (p > 0,05). Не выявлено значимых различий в гастроинтестинальных осложнениях, проявлений гепатотоксичности, геморрагического синдрома и гиперкоагуляционных нарушений (p > 0,05). 78 Таблица 14 Частота нежелательных явлений III/IV степени у пациентов с ОМЛ Нежелательное явление по NCI-CTCAE Индукция ремиссии ИТ (n = 73) Абс. % МДЦ (n = 47) Абс. % Консолидация ремиссии ИТ (n = 45) Абс. % МДЦ (n = 17) Абс. % Анемия – – – – 41 91,1 10 58,8* Нейтропения – – – – 45 100,0 10 58,8* Тромбоцитопения – – – – 44 97,8 8 47,1* Инфекционные осложнения 73 100,0 39 83,0 45 100,0 9 52,9* Повышение АЛТ/АСТ 5 6,8 1 2,1 5 11,1 1 5,9 Тошнота/рвота 3 4,1 0 0,0 2 4,4 0 0,0 Энтеропатия 4 5,5 0 0,0 9 20,0 1 5,9 Тромбозы/гиперкоагуляция 4 5,5 2 4,3 5 11,1 2 11,8 Геморрагический синдром 32 43,8 27 57,4 10 22,2 4 23,5 Примечание: *p ≤ 0,05 (χ2-тест); при всех других вариантах сравнения p > 0,05. Консолидация ремиссии при лечении МДЦ существенно легче переносилась пациентами. У пациентов, получивших лечение МДЦ статистически значимо меньше было эпизодов нейтропении III-IV степени – 58,8% против 100,0% (p ˂ 0,001), тромбоцитопении III-IV степени – 47,1% против 97,8% (p ˂ 0,001), анемии III-IV степени – 58,8% против 91,1% (p ˂ 0,05), а также меньше инфекционных эпизодов III–IV степени тяжести – 52,9% против 100,0% (p ˂ 0,05). Другие осложнения не показали статистически значимой разницы. 79 Глава IV. Результаты лечения взрослых (15-65 лет) по данным ретроспективного анализа эффективности двух протоколов В настоящее ретроспективное нерандомизированное исследование были включены 198 (103 мужчины и 95 женщин) пациентов в возрасте от 15,4 до 63,8 лет (медиана 43,9 года) со всеми морфологическими вариантами ОМЛ за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (М3). Допускался набор пациентов с ОМЛ с морфологическими признаками миелодисплазии или предшествующей химио и/или лучевой терапией в анамнезе по поводу других заболеваний. Лечение проводилось по двум протоколам в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина (г. Москва) в период с 05.2000 по 12.2012 год. В период с 05.2000 по 01.2012 год в протокол ОМЛ2000 было включено 97 (47 мужчин и 50 женщин) пациентов с медианой возраста 45,6 года (разброс 15,4-63,8). Позднее, с 05.2007 по 04.2012 год в городских стационарах применялся преимущественно интенсивный протокол ОМЛ-2007, в который было включено 101 (56 мужчин и 45 женщин) пациентов с медианой возраста 39,4 года (разброс 15,5-62,5). Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 9,9 и 3,3 года соответственно. Ни один пациент, включенный в анализ, не получал аллоТГСК в первой линии. Оценка результатов проведена по состоянию на 01.09.2013 г. 4.1. Инициальная характеристика больных Ключевые инициальные биологические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 15. Статистически значимых различий ни по одному параметру не выявлено, однако, частота случаев инициального лейкоцитоза ≥ 30,0 х 109/л (40,6% против 27,8%) и спленомегалии (32,7% против 20,6%) была несколько выше на протоколе ОМЛ-2007. 80 Таблица 15 Инициальные характеристики пациентов с ОМЛ Протокол лечения Параметры ОМЛ-2007 (n = 101) Абс. % 45,6 (15,4–63,8) 47 48,5 27 27,8 Абс. % 39,4 (15,5-62,5) 56 55,4 41 40,6 Абс. % 43,9 (15,4-63,8) 103 52,0 68 34,3 426 (107-9642) 512 (107-9642) Медиана возраста (разброс), лет Мужской пол WBC ≥ 30,0 х 109/л Медиана уровня ЛДГ (разброс), 521 (125-3170) Ед./л Поражение ЦНС 5 5,2 Гепатомегалия 35 36,1 Спленомегалия 20 20,6 Лимфаденопатия 15 15,5 Экспрессия CD34 на опухолевых клетках (п = 95) 3 7,7 – < 10% – ≥ 10% 36 92,3 Морфологические варианты ОМЛ по FAB (n = 193) 6 6,3 – М0 19 19,8 – М1 – – – – – Всего (n = 198) ОМЛ-2000 (n = 97) 13 40 33 20 12,9 39,6 32,7 19,8 18 75 53 35 9,1 37,9 26,8 17,7 9 16,1 12 12,6 47 83,9 83 87,4 13 13,4 19 9,9 21 21,6 40 20,7 М2 39 40,6 28 28,9 67 34,7 М4 21 21,9 28 28,9 49 25,4 М5 6 6,3 5 5,1 11 5,7 М6 4 4,1 2 2,1 6 3,1 1 1,0 0 0 1 0,5 91 93,8 90 89,1 181 91,4 5 5,2 9 8,9 14 7,1 1 1,1 2 2,0 3 1,5 Цитогенетический вариант ОМЛ* (п = 44) Пациенты 16 5 – благоприятный 9 – промежуточный 100 31,2 28 5 100 17,9 44 10 100 22,7 56,3 21 75,0 30 68,2 – неблагоприятный 12,5 2 7,1 4 9,1 М7 Типы ОМЛ: – первичный – с признаками МДС – связанный с терапией 2 Примечание: P > 0,05 при всех вариантах сравнения. *благоприятный прогноз – inv(16) или t(16;16), t(8;21), t(15;17); промежуточный – нормальный кариотип, +8, t(9;11), другие не определенные; плохой – комплексные аберрации (≥ 3 клональных хромосомных аномалий), -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 –не t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9), t(9;22). 81 Группы не различались по исходному уровню ЛДГ в сыворотке крови, числу случаев поражения ЦНС, гепатомегалии и экспрессии антигена CD34 на поверхности опухолевых клеток. Цитогенетический вариант ОМЛ был оценен у 44 (22,2%) пациентов: 10 (22,7%) случаев были отнесены к группе благоприятного прогноза, 30 (68,2%) – промежуточного и 4 (9,1%) – плохого. Самыми частыми морфологическими вариантами ОМЛ были М1 – 40 (20,7%), М2 – 67 (34,7%) и М4 – 49 (25,4%). Большинство пациентов были с первичным ОМЛ – 181 (94,1%), имели признаки миелодисплазии – 14 (7,1%) и были связаны с ранее проведенной химио- и/или лучевой терапией по поводу других заболеваний – 3 (1,5%). 4.2 Результаты лечения Результаты терапии представлены в таблице 16. Частота достижения ПР была идентичной на обоих протоколах: ОМЛ-2000 – 58,8% и ОМЛ-2007 – 55,4% (p = 0,4). Таблица 16 Результаты лечения пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола Протоколы лечения Параметр Смерть в индукции Рефрактерность к терапии Ремиссия после 1 курса ПХТ Полная ремиссия Рецидивы: − Ранние − Поздние Смерть в ремиссии Потеряны из-под наблюдения Живы в первой ПР Примечание: *p = 0,047 ОМЛ-2000 (n = 97) Абс. 27 13 37 57 30 11 19 8 1 18 % 27,8 13,4 38,1 58,8 30,9 11,3 19,6 8,2 1,1 18,6 82 ОМЛ-2007 (n = 101) Абс. 32 13 39 56 24 13 11 6 4 22 % 31,6 12,9 38,6 55,4 23,8 12,9 10,9* 5,9 3,9 21,8 Всего (n = 198) Абс. 59 26 76 113 54 24 30 14 5 40 % 29,8 13,1 38,4 57,1 27,3 12,1 15,2 7,1 2,5 20,2 Отсутствовали различия и в отношении индукционной летальности – 27 (27,8%) против 32 (31,6%) соответственно (p = 0,8). Анализ структуры фатальных осложнений представлен в таблице 17. Таблица 17 Анализ индукционной летальности 2-х протоколов лечения Протокол ОМЛ-2000 (n = 27) Критические осложнения Всего (n = 59) ОМЛ-2007 (n = 32) Абс. % Абс. % 56,3 Абс. 34 % 57,7 Сепсис/септический шок 16 59,3 18 Геморрагический синдром Гиперлейкоцитоз Инфекционные осложнения 4 2 5 14,8 7,4 18,5 7 2 5 21,9 6,2 15,6 11 4 10 18,6 6,8 16,9 В качестве осложнений, приведших к смерти в индукции, были документированы сепсис/септический шок – 34 (57,7%) из 59 пациентов, геморрагические состояния – 11 (18,6%), гиперлейкоцитоз и синдром острого лизиса опухоли – 4 (6,8%), инфекционные осложнения – 10 (16,9%) из них пневмония – 6 (10,2%), токсическая энтеропатия – 2 (3,4%), бактериальный эндокардит и тифлит по одному (1,7%) случаю. В постиндукционном периоде в ремиссии от инфекции в аплазии умерли – 12 (13,0%) пациентов и от других осложнений (гепатит С) – 2 (2,2%) пациента (таблица18). Таблица 18 Анализ постиндукционной летальности 2-х протоколов лечения Протокол Осложнения Смерть от рецидива Смерть в ремиссии от инфекции в аплазии Смерть от других осложнений ОМЛ-2000 (п = 50) Абс. % 42 84,0 ОМЛ-2007 (п = 42) Абс. % 36 85,7 Всего (п = 92) Абс. 78 % 84,8 7 14,0 5 11,9 12 13,0 1 2,0 1 2,4 2 2,2 83 Частота рецидивов, рассчитанная на число пациентов, достигших ПР представлена на рисунке 23. Для всех пациентов частота рецидивов составила 54 (47,8%) из 113, достигших ПР. Частота рецидивов была выше на протоколе ОМЛ-2000 – 52,6%, чем на ОМЛ-2007 – 42,8% (p = 0,1). Рисунок 23. Рецидивы среди пациентов, достигших ПР В конечном счете, рецидивы развились у 54 (27,3%) пациентов, из которых 24 (12,1%) были ранними, а 30 (15,2%) – поздними. Частота поздних рецидивов была выше на протоколе ОМЛ-2000 (19,6% против 10,9%; p = 0,047). В зависимости от локализации наиболее частыми были изолированные костномозговые рецидивы – 46 (85,2%) случаев. Реже отмечались комбинированные рецидивы (костномозговой + поражение ЦНС) – 2 (3,7%) случая, (костномозговой + поражение кожи) – 3 (5,5%) случая, (костномозговой + поражение селезенки) – 1 (1,8%) экстрамедуллярный рецидив – 2 (3,7%) случая (таблица 19). 84 случай и Таблица 19 Характеристика рецидивов в зависимости от локализации Протокол Параметр ОМЛ-2000 ОМЛ-2007 (n = 97) Абс. % (n = 101) Абс. % Всего (n = 198) Абс. % Рецидив 30 30,9 24 24,5 54 27,7 - костномозговой 25 83,3 21 87,5 46 85,2 - к/м +поражение ЦНС 1 3,3 1 4,2 2 3,7 - к/м + поражение кожи 2 6,7 1 4,2 3 5,5 - к/м + поражение селезенки 0 0,0 1 4,2 1 1,8 - экстрамедуллярный 2 6,7 0 0,0 2 3,7 Характеристика рецидивов в зависимости от времени возникновения представлена в таблице 20. В структуре ранних рецидивов преобладали изолированные костномозговые рецидивы – 21 (87,5%), комбинированный рецидив (костномозговой + поражение селезенки) – 1 (4,2%) случай и экстрамедуллярный рецидив 2 (8,3%) случая. Среди поздних рецидивов также доминировали костномозговые – 25 (83,3%). Поздних рецидивов с поражением селезенки и экстрамедуллярных рецидивов не было. Таблица 20 Характеристика рецидивов в зависимости от времени возникновения и их локализации Ранние рецидивы Поздние рецидивы Всего (n = 24) (n = 30) (п = 54) Параметр Абс. % Абс. % Абс. % костномозговой 21 87,5 25 83,3 46 85,2 к/м +поражение ЦНС 0 0,0 2 6,7 2 3,7 к/м + поражение кожи 0 0,0 3 10,0 3 5,5 к/м + поражение селезенки 1 4,2 0 0,0 1 1,8 экстрамедуллярный 2 8,3 0 0,0 2 3,7 85 Анализ показателей ОВ представлен на рисунке 24. Двухлетняя ОВ составила 39,2 ± 5,0% для протокола ОМЛ-2000 против 28,5 ± 4,8% для ОМЛ-2007 (p = 0,052), 5-летняя ОВ – 21,5 ± 4,8% против 23,1 ± 4,8% (p = 0,5). Примечание: (верхняя зеленая линия) – протокол ОМЛ-2000, n = 97, живы 22, 5-летняя OВ = 21,5 ± 4,8; (синяя нижняя линия) – протокол ОМЛ-2007, n = 101, живы 16, 5-летняя OВ = 23,1 ± 4,8. Рисунок 24. Общая выживаемость пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола лечения Анализ показателей БРВ представлен на рисунке 25. Двухлетняя БРВ на протоколе ОМЛ-2000 составила 61,8 ± 6,9% против 52,0 ± 7,3% (p = 0,2) на ОМЛ-2007, 5-летняя – 39,6 ± 7,3% против 49,6 ± 7,3% (p = 0,9) при медиане наблюдения за выжившими соответственно. 86 пациентами 9,9 и 3,3 года Примечание: (верхняя зеленая линия) – протокол ОМЛ-2000, n =97, события 75, 5-летняя БСВ = 19,9 ± 4,2; (синяя нижняя линия) – протокол ОМЛ2007, n = 101, события 75, 5-летняя БСВ = 24,5 ± 4,4. Рисунок 25. Безрецидивная выживаемость пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола лечения Время до достижения медианы числа рецидивов среди больных, достигших ПР, на протоколе ОМЛ-2000 составило 2,1 против 1,2 года (p = 0,008) на протоколе ОМЛ-2007 (рисунок 26). Рисунок 26. Кумулятивный риск развития рецидива в зависимости от протокола лечения 87 4.3 Токсичность терапии Анализ токсических осложнений III/IV степени, имевших место в консолидации ремиссии, представлен в таблице 21. Таблица 21 Нежелательные явления III/IV степени, документированные на этапе консолидации ремиссии Протоколы лечения Осложнения ОМЛ-2000 (n = 47) ОМЛ-2007 (n = 56) P= Абс. % Абс. % Анемия 36 76,6 52 92,9 0,020 Нейтропения 31 66,0 56 100,0 < 0,001 Тромбоцитопения 29 61,7 56 100,0 < 0,001 Инфекционные осложнения 38 80,9 54 96,4 0,012 Повышение АЛТ/АСТ 2 4,3 6 10,7 0,2 Тошнота/рвота 0 0,0 3 5,4 0,2 Энтеропатия 4 8,5 14 25,0 0,025 Тромбозы/гиперкоагуляция 1 2,1 3 5,4 0,4 Геморрагический синдром 17 14,9 13 23,2 0,2 Гематологическая токсичность Негематологическая токсичность Консолидация по протоколу ОМЛ-2007 сопровождалась более высокой частотой токсических осложнений III/IV степени по сравнению с ОМЛ-2000, в частности: анемия (92,9% против 76,6%; p = 0,020), нейтропения (100,0% против 66,0%; p < 0,001), тромбоцитопения (100,0% против 61,7%; p < 0,001), тяжелые инфекционные осложнения (96,4% против 80,9%; p = 0,012) и энтеропатия (25,0% против 8,5%; p = 0,025). 4.4 Факторы прогноза Анализ вероятных факторов прогноза, которые могли оказывать влияние на эффективность лечения, представлен в таблице 22. 88 Таблица 22 Прогностическая значимость отдельных биологических и лабораторных показателей Параметры n= % Полная ремиссия (ПР) = HR (95% ДИ) 1P 2P = 5-летняя ОВ Живы В ± ст. ош. Протокол лечения ОМЛ-2000 97 58,8 27 21,5 ± 4,8 ОМЛ-2007 101 55,4 0,4 1,15 (0,65-2,01) 0,6 20 23,1 ± 4,8 Возраст (лет) < 46 103 66,0 31 24,6 ± 5,1 ≥ 46 95 47,4 0,006 0,46 (0,26-0,82) 0,008 16 12,0 ± 4,1 Пол Мужской 103 58,8 23 15,5 ± 4,6 Женский 95 54,2 0,3 0,79 (0,45-1,40) 0,4 24 20,6 ± 5,0 9 Инициальное число лейкоцитов (х 10 /л) < 50 152 59,9 40 21,1 ± 3,9 ≥ 50 46 47,8 0,2 0,61 (0,32-1,19) 0,2 7 7,5 ± 6,0 ЛДГ (ед./л) п = 91 < 700 66 65,2 18 22,1 ± 6,0 ≥ 700 25 60,0 0,8 0,80 (0,31-2,07) 0,7 5 17,5 ± 7,9 Поражение ЦНС Нет 180 56,7 43 18,3 ± 3,6 Есть 18 61,1 0,5 1,20 (0,45-3,24) 0,7 4 16,5 ± 9,7 Спленомегалия Нет 145 61,4 34 18,0 ± 4,0 Да 53 45,3 0,031 0,52 (0,28-0,98) 0,043 13 18,1 ± 6,5 ПР после 1 цикла терапии (только пациенты, достигшие ПР; n = 113) Нет 51 20 31,1 ± 8,0 Да 62 27 34,8 ± 7,2 Инициальное количество бластов в костном мозге (%) 20-29 10 60,0 1 10,0 ± 9,5 ≥ 30 188 56,9 0,6 0,88 (0,24-3,22) 0,9 46 18,9 ± 3,5 Тип ОМЛ Первичный 181 58,0 47 20,9 ± 3,5 Вторичный4 17 47,1 0,3 0,64 (0,24-1,74) 0,4 0 0,0 ± 0,0 CD34+ (n = 95) < 10% 12 83,3 4 33,3 ± 13,6 ≥ 10% 83 61,4 0,1 0,32 (0,07-1,55) 0,2 23 20,8 ± 5,7 < 20% 16 87,5 7 43,8 ± 12,4 ≥ 20% 79 59,5 0,028 0,21 (0,05-0,99) 0,048 20 19,3 ± 5,5 Кариотип (n = 44) Хороший 10 100,0 5 50,0 ± 15,8 Промеж./ 33 67,6 0,037 0,71 (0,36-0,84) 0,044 9 21,2 ± 8,2 плохой 3P = 0,5 0,004 0,5 0,035 0,5 0,9 0,4 0,2 0,3 0,020 0,6 0,1 0,2 Примечание: (1) P рассчитано с помощью теста хи-квадрат; HR (95% ДИ) – Hazard Ratio (95% доверительный интервал) рассчитан с помощью метода мультивариантной логистической регрессии; (2) P рассчитано для HR; В ± ст. ош. – выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Майера ± стандартная ошибка; (3) Р получено в Log Rank тесте; (4) Вторичный ОМЛ, включая 3 случая, связанные с предшествующей химио- и/или лучевой терапией и 14 – ОМЛ с морфологическими признаками миелодисплазии. 89 Принимая во внимание отсутствие различий между протоколами по частоте ПР и показателям 5-летней ОВ финальный анализ выполнен по всей группе пациентов. В условиях однофакторного анализа снижали вероятность достижения ПР возраст ≥ 46 лет – HR 0,46 (0,26-0,82; p = 0,008), наличие «пальпируемой» спленомегалии – HR 0,52 (0,28-0,98; p = 0,043), экспрессия CD34 на опухолевых клетках ≥ 20% – HR 0,21 (0,05-0,99; p = 0,048), промежуточный и неблагоприятный кариотип – HR 0,71 (0,36-0,84; p = 0,044). На 5-летнюю ОВ оказывали негативное влияние возраст ≥ 46 лет (р = 0,004), инициальное количество лейкоцитов периферической крови ≥ 50,0 х 109/л (р = 0,035) и вторичный характер ОМЛ (р = 0,020). На 5-летнюю ОВ не влияли такие факторы как протокол лечения, пол, наличие поражения ЦНС, спленомегалия, уровень ЛДГ в сыворотке крови, инициальное количество бластов в костном мозге в пределах 20-29% и позитивная экспрессия CD34 на опухолевых клетках. В условиях многофакторного анализа только возраст ≥ 46 лет (p = 0,026) и инициальный лейкоцитоз ≥ 50,0 х 109/л (p = 0,043) ухудшали 5летнюю ОВ (таблица 23). Таблица 23 Многофакторный анализ предикторов 5-летней ОВ Параметры: HR (95% ДИ) P= Возраст ≥ 46 лет 0,68 (0,39-1,24) 0,026 Лейкоциты ≥ 50,0 х 109/л 0,68 (0,46-0,99) 0,043 Вторичный ОМЛ 0,70 (0,48-0,95) 0,2 По объединенным данным двух протоколов среди всех пациентов в конечном итоге достигших ПР (n = 113) факт ее отсутствия после первого цикла «7+3» не оказывал значимого влияния на 5-летнюю ОВ (31,1 ± 8,0% против 34,8 ± 7,2%; p = 0,2). Между тем анализ данного параметра, выполненный раздельно для каждого существенные различия (рисунок 27). 90 протокола, позволил выявить Рисунок 27. 5-летняя БРВ в зависимости от схемы второго курса терапии Примечание: черная кривая – пациенты в ПР после 1-го цикла «7+3», получивших в качестве 2-го цикла схему HAM (N=12; рецидивы – 5; 5-летняя БРВ 55,5 ± 15,0%); зеленая кривая – пациенты без ПР после 1-го цикла «7+3», получивших в качестве 2-го цикла схему HAM (12; 6; 50,0 ± 14,4%) и синяя кривая – пациенты в ПР после 1-го цикла «7+3», получивших в качестве 2-го цикла схему «7+3» (32; 19; 37,9 ± 8,9%). На протоколе ОМЛ-2000 отсутствие ремиссии после первого цикла «7+3» достоверно ухудшало 5-летнюю БРВ (17,3 ± 9,0% против 42,3 ± 9,2%; p = 0,011), тогда как на протоколе ОМЛ-2007 статистически значимых различий не только не было получено, но и прослеживалась скорее обратная тенденция (56,4 ± 10,4% против 35,8 ± 8,7%; p = 0,2). Анализ 5-летней БРВ на протоколе ОМЛ-2007 в зависимости от варианта выбора второго цикла терапии показал, что при проведении схемы НАМ у пациентов в ПР, достигнутой после первого цикла «7+3», 5-летняя БРВ составила 55,0 ± 15,0%; при проведении НАМ вне ПР – 52,2 ± 21,8% и в случае повторного назначения «7+3» – 40,5 ± 9,0% (p > 0,05 при всех вариантах сравнения). 91 Глава V. Анализ эффективности лечения острых миелоидных лейкозов у подростков и лиц молодого возраста по двум протоколам (субанализ пациентов 15-45 лет) В ретроспективный субанализ основного исследования (представлено в главе № IV) было включено 108 пациентов (61 мужчина и 47 женщин) в возрасте от 15,5 до 45,9 лет (медиана возраста 29,9 года) с ОМЛ, которые не имели в анамнезе других онкологических заболеваний, кроме МДС и не получали ранее химиотерапии по поводу настоящего заболевания. В исследование не включали пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (М3-вариант). Все пациенты получали лечение в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы в период с мая 2000 г. по декабрь 2012 г. Ни один из включенных в исследование пациентов не получил ТГСК в 1-й линии терапии. Анализ результатов проведен по состоянию на сентябрь 2013 г. 5.1 Инициальная характеристика больных В период с мая 2000 г. по январь 2009 г. лечение по протоколу ОМЛ2000 получали 50 пациентов (25 мужчин и 25 женщин) в возрасте 15,5–45,9 года (медиана возраста 31 год). Позднее, в период с мая 2007 г. по декабрь 2012 г., лечение преимущественно осуществляли по протоколу ОМЛ-2007, в анализ были включены 58 пациентов (36 мужчин и 22 женщин) в возрасте 15,5–45,6 года (медиана возраста 29,5 года). Основные инициальные биологические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 24. Иммунофенотипирование бластных клеток выполнено у 96 (88,9%) пациентов, цитогенетические тесты – у 37 (34,3%) пациентов. 92 Таблица 24 Инициальные характеристики пациентов с ОМЛ Параметр Протокол лечения ОМЛ-2000 (n = 50) Абс. % ОМЛ-2007 (n = 58) Абс. % Возраст, лет: медиана 31 29,5 разброс 15,5–45,9 15,5–45,6 Пол: мужской 25 50 36 62,1 женский 25 50 22 37,9 9 Количество лейкоцитов 30,0 × 10 /л и 12 24 28 48,3* более Активность ЛДГ, Ед./л: медиана 512 522 разброс 349–3170 107–9642 Поражение ЦНС 5 10 10 17,2 Гепатомегалия 12 24 21 36,2 Спленомегалия 12 24 19 32,8 Лимфаденопатия 9 18 14 24,1 Количество опухолевых клеток, экспрессирующих CD34, % (n = 59): - ≥ 10 20 90,9 32 86,5 - <10 2 9,1 5 13,5 Морфологический вариант ОМЛ по FAB-классификации (n = 105): - М0 3 6,1 8 14,3 - М1 11 22,4 15 26,8 - М2 21 42,9 14 25** - М4 7 14,3 16 28,5 - М5 5 10,2 2 3,6 - М6 2 4,1 1 1,8 Типы ОМЛ: - первичный 50 100 56 96,6 - с признаками МДС 0 0 2 3,4 *** Цитогенетический вариант ОМЛ (п = 37): - благоприятный 4 30,8 5 20,8 - промежуточный 8 61,5 19 79,2 - неблагоприятный 1 7,7 0 0 Всего (n = 108) Абс. % 29,9 15,5–45,9 61 47 40 56,5 43,5 37 520 107–9642 15 13,9 33 30,6 31 28,7 23 21,3 52 7 88,1 11,9 11 26 35 23 7 3 10,5 24,8 33,3 21,8 6,7 2,9 106 2 98,1 1,9 9 27 1 24,3 73 2,7 Примечание: *p = 0,010 (χ2-тест); **p = 0,053 (χ2-тест); ***благоприятный прогноз – inv(16) или транслокации t(16;16), t(8;21), t(15;17); промежуточный прогноз – нормальный кариотип, трисомия 8-й хромосомы, транслокация t(9;11), другие не определенные поломки хромосом; неблагоприятный прогноз – комплексные аберрации (3 и более клональных хромосомных аномалий), моносомия 5-й и 7-й хромосом, делеция хромосом 5q и 7q, перестройка 11q23, не связанная с t(9;11), inv(3), транслокации t(3;3), t(6;9), t(9;22). 93 5.2 Результаты терапии Результаты терапии представлены в таблице 25. Таблица 25 Результаты лечения пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола Параметр Протокол лечения Всего ОМЛ-2000 ОМЛ-2007 (n = 50) Абс. % (n = 58) Абс. % (n = 108) Абс. % Смерть в индукции 8 16 14 24,1 22 20,4 Рефрактерность к терапии 5 10 8 13,8 13 12 Ремиссия после 1-го курса 24 48,0 22 37,9 46 42,6 Полная ремиссия 37 74 36 62,1 73 67,6 Рецидив: 20 40 15 25,9 35 32,4 ранний 7 14 10 17,3 17 15,7 поздний 13 26 5 8,6* 18 16,7 Смерть в ремиссии 3 6 4 6,9 7 6,5 Потеряны из-под наблюдения 0 0 1 1,7 1 0,9 Первая ПР (ППР) 14 28 16 27,6 30 27,8 Примечание: *p = 0,035 (χ2-тест; среди пациентов, достигших ПР); при всех других вариантах сравнения p > 0,05. Частота достижения ПР составила 62,1% при использовании протокола ОМЛ-2007 и 74% при применении протокола ОМЛ-2000 (p > 0,05). Анализ рецидивы среди пациентов, достигших ПР представлены на рисунке 28. Частота рецидивов по всем пациентам составила 35 (47,9%) от 73, достигших ПР. Частота рецидивов была выше на протоколе ОМЛ-2000 – 54,1% против 41,6% на ОМЛ-2007 (p = 0,3). 94 Рисунок 28. Рецидивы среди пациентов, достигших ПР Не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте случаев смерти в индукции (24,1% против 16%). Всего умерли 22 (20,4%) пациента. Неотложными состояниями, приводящими к индукционной летальности, были сепсис/септический шок у 15 (68,2%) пациентов, пневмония – 2 (9,1%), геморрагические осложнения – 3 (13,6%), токсическая энтеропатия – 1 (4,5%) и гиперлейкоцитоз/синдром острого лизиса опухоли – 1 (4,6%). Группы пациентов также не различались по частоте случаев рефрактерности к терапии (13,8% против 10%) и смерти в ремиссии от токсических осложнений (6,9% против 6%). Кривые ОВ представлены на рисунке 29. Медиана ОВ составила 0,87 года при использовании протокола ОМЛ-2007 и 2,03 года при применении протокола ОМЛ-2000, предусматривающем поддерживающую терапию (p = 0,056), 2-летняя ОВ – 33,8 ± 6,3 против 52,0 ± 7,1% (p = 0,052). Статистически значимых различий в показателях 5-летней ОВ не выявлено: 26,5 ± 7,1 против 31,1 ± 6,7% (p = 0,184). Медиана наблюдения за выжившими 95 пациентами, получавшими лечение по двум протоколам, составила 3,1 и 9,4 года соответственно. Примечание: (верхняя зеленая линия) – протокол ОМЛ-2000, n = 50, живы 16, медиана выживаемости 2,03 года, 5-летняя ОВ = 31,1 ± 6,7; (синяя нижняя линия) – протокол ОМЛ2007, n = 58, живы 18, медиана выживаемости 0,87 года, 5-летняя ОВ = 26,5 ± 7,1. ОР 0,61 (95% ДИ 0,37–1,02); p = 0,056. Рисунок 29. Общая выживаемость пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола лечения Медиана БРВ была продолжительнее при использовании протокола ОМЛ-2000 с поддерживающей терапией [2,82 против 1,27 года; ОР (отношение рисков или hazard ratio) 0,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,38–1,43; p = 0,366]. 2-Летняя БРВ при использовании протокола ОМЛ-2000 составила 46,3 ± 8,4%, протокола ОМЛ-2007 – 54,1 ± 8,2% (p = 0,981), 5летняя БРВ – 46,3 ± 8,4% и 39,8 ± 8,2% соответственно (p = 0,863; рисунок 30). Ухудшение 5-летней БРВ при использовании протокола ОМЛ-2000 определяется большей частотой поздних рецидивов (26 против 8,6%; p = 0,035). 96 Примечание: (верхняя зеленая линия) – протокол ОМЛ-2000, n = 50, рецидив 20, медиана выживаемости 2,82 года, 5-летняя БРВ = 39,8 ± 8,2; (синяя нижняя линия) – протокол ОМЛ2007, n = 58, рецидив 15, медиана выживаемости 1,27 года, 5-летняя БРВ = 46,3 ± 8,4. ОР 0,74 (95% ДИ 0,38–1,43); p = 0,366. Рисунок 30. Безрецидивная выживаемость пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола лечения 5.3 Токсичность терапии Анализ наиболее значимых в клиническом отношении токсических осложнений III/IV степени, наблюдавшихся во время проведения индукции и консолидации ремиссии, представлен в таблице 26. Сравнение 2-х индукционных режимов показало практически идентичную токсичность. Не выявлено значимых гастроинтестинальных различий в осложнений, частоте инфекционных проявлений эпизодов, гепатотоксичности, геморрагического синдрома и гиперкоагуляционных нарушений (p < 0,05). Высокодозная консолидация по протоколу ОМЛ-2007 (4 цикла HiDAC) сопровождалась выраженной токсичностью III/IV степени, включая цитотоксическую миелосупрессию (нейтропения – 100 против 69%; p < 0,001), тромбоцитопения (100 против 55,2%; p ≤ 0,001), тяжелые инфекционные осложнения (97,1 против 75,9%; p = 0,012) и энтеропатия (29,4 против 0%; p = 0,001). 97 Таблица 26 Частота основных нежелательных явлений III/IV степени у пациентов с ОМЛ при выполнении двух протоколов лечения Нежелательное явление по NCI-CTCAE Индукция ремиссии Консолидация ремиссии Протокол Протокол Протокол Протокол ОМЛ-2000 ОМЛ-2007 ОМЛ-2000 ОМЛ-2007 (n = 35) (n = 51) (n = 29) (n = 34) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Анемия – – – – 21 72,4 31 91,2* Нейтропения – – – – 20 69 34 100** Тромбоцитопения – – – – 16 55,2 34 100** Инфекционные осложнения 35 100 51 100 22 75,9 33 97,1* Повышение АЛТ/АСТ 0 0 4 7,8 0 0 3 8,8 Тошнота/рвота 0 0 2 3,9 0 0 2 5,9 Энтеропатия 1 2,8 5 9,8 0 0 10 29,4** Тромбозы/гиперкоагуляция 2 5,7 3 5,9 0 0 2 5,9 Геморрагический синдром 13 37,1 14 27,5 2 6,9 6 17,6 Примечание: «–» – на этапе индукционной терапии оценку гематологической токсичности не проводили, поскольку у всех пациентов отмечалась цитопения; *p ≤ 0,05 (χ2-тест); **p ≤ 0,001 (χ2-тест); при всех других вариантах сравнения p > 0,05. 5.4 Анализ факторов прогноза Анализ вероятных факторов прогноза, которые могли оказывать влияние на достижение ПР и долгосрочную выживаемость представлен в таблице 27. Результаты лечения фактически не зависели от вида терапии (частота достижения ПР при использовании протокола ОМЛ-2007 составила 62,1%, при применении протокола ОМЛ-2000 – 74%, p > 0,05; 5-летняя ОВ – 26,5 ± 7,1 и 31,1 ± 6,7% соответственно, p = 0,184), что позволило объединить данные и выполнить анализ по всем больным (n = 108). Вероятность достижения ПР была меньше у пациентов со спленомегалией (p = 0,030), с вторичным ОМЛ в результате трансформации МДС (р < 0,001) и c промежуточным/плохим цитогенетическим вариантом ОМЛ (р = 0,021). Не влияли на частоту достижения ПР пол пациента, поражение ЦНС, инициальное количество лейкоцитов, количество бластных клеток в костном мозге менее или более 30% и количество экспрессирующих CD34. 98 опухолевых клеток, Таблица 27 Прогностическая значимость отдельных инициальных биологических и лабораторных показателей Параметры n = % Полная ремиссия (ПР) 1P = ОР (95% ДИ) 2P = 5-летняя ОВ Живы В ± ст. ош. Пол Мужской 47 60,7 17 23,5 ± 6,1 Женский 61 76,6 н.з. 0,97 (0,70-1,45) н.з. 17 33,4 ± 7,3 9 Инициальное число лейкоцитов (х 10 /л) < 30 68 73,5 26 35,4 ± 6,2 ≥ 30 40 57,5 н.з. 0,49 (0,21-1,11) н.з. 8 12,4 ± 6,8 Поражение ЦНС Нет 93 67,7 34 28,2 ± 4,8 Есть 15 66,7 н.з. 0,95 (0,30-3,03) н.з. 0 0,0 ± 0,0 Спленомегалия (пальпаторно) Нет 77 74,0 25 28,9 ± 5,7 Да 31 51,6 0,024 0,37 (0,16-0,89) 0,030 9 24,5 ± 8,7 ПР после 1 цикла терапии (только пациенты, достигшие ПР; n = 73) Нет 46 25 49,2 ± 8,1 Да 27 9 27,3 ± 10,6 Инициальное количество бластов в костном мозге (%) 20-29 5 60,0 0 0,0 ± 0,0 ≥ 30 103 68,0 н.з. 1,41 (0,23-8,87) н.з. 34 29,1 ± 4,9 Тип ОМЛ Первичный 106 68,9 34 28,2 ± 4,8 4 Вторичный 2 0,0 0,039 < 0,1 <0,001 0 0,0 ± 0,0 CD34+ (n = 59) ≥ 10% 52 65,4 16 28,3 ± 6,7 < 10% 7 85,7 н.з. 3,18 (0,36-28,46) н.з. 3 42,9 ± 18,7 Кариотип (n = 37) Хороший 9 100,0 5 55,6 ± 16,6 Промеж./ 28 67,9 0,050 < 0,1 0,021 7 21,0 ± 8,5 плохой Протоколы лечения ОМЛ-2000 50 62,1 16 26,5 ± 7,1 ОМЛ-2007 58 74,0 н.з. 1,74 (0,76-3,99) н.з. 18 31,1 ± 6,7 3P = н.з. 0,016 0,008 н.з. 0,023 н.з. 0,008 н.з. н.з. н.з. Примечание: (1) p рассчитано с помощью теста хи-квадрат; ОР (95% ДИ) – относительный риск (95% доверительный интервал) рассчитан с помощью метода мультиноминальной логистической регрессии; (2) p рассчитано для ОР (95% ДИ); Вер. ± ст.ош. – вероятность 5-летней общей выживаемости (ОВ), рассчитанная с помощью метода Каплана-Майера ± стандартная ошибка; (3) p получено в Log Rank тесте; (4) ОМЛ, с признаками предшествующей миелодисплазии; н.з. – не значимо (p > 0,05). 99 При однофакторном анализе оказывали неблагоприятное влияние на 5летнюю ОВ инициальное количество лейкоцитов в периферической крови 30,0 × 109/л более (12,4 ± 6,8 против 35,4 ± 6,2%; p = 0,016), инициальный нейролейкоз (0,0 ± 0,0 против 28,2 ± 4,8%; p = 0,008), отсутствие ПР после 1го цикла индукции (27,3 ± 10,6 против 49,2 ± 8,1%; p = 0,023) и вторичный характер ОМЛ, ассоциированный с МДС (0,0 ± 0,0 против 28,2 ± 4,8%; p = 0,008). При многофакторном анализе только инициальный лейкоцитоз (количество лейкоцитов 30,0 × 109/л и более; p = 0,031) и вторичный характер ОМЛ (p = 0,002) оказывали независимое негативное влияние на показатели долгосрочной выживаемости. 100 Обсуждение полученных результатов Изучение клинико-эпидемиологических показателей является одной из основных задач практической медицины, позволяющей планировать распределение ограниченных материальных ресурсов и улучшать качество лечения. Проведя анализ литературных данных, мы установили отсутствие достоверных данных о заболеваемости, распространенности и смертности при МДС и ОМЛ в России. Согласно материалам официальным статистики МДС (шифр D46.0) среди онкологических заболевании не регистрируется вовсе. Данные по ОМЛ смешиваются с таковыми других онкологических заболеваний. В частности острый моноцитарный лейкоз (шифр С93.0) регистрируется в разделе другие миелолейкозы, который включает в себя помимо него, например, острый панмиелоз (С94.4) и острый миелофиброз (С94.5). Острый миеломоноцитарный лейкоз (С92.5) регистрируется в рубрике острый миелолейкоз, который в свою очередь включает хронический миелолейкоз (С92.1), подострый миелоидный лейкоз (С92.2), миелоидную саркому (С92.3), острый промиелоцитарный лейкоз (С92.4), острый миеломоноцитарный лейкоз (С92.5), другой миелоидный лейкоз (С92.7), миелоидный лейкоз неуточненный (С92.9) [11]. Таким образом, получить интересующую информацию по эпидемиологии МДС и ОМЛ не представляется возможным. По существу, представленный нами анализ является первым исследованием заболеваемости пациентов с МДС и ОМЛ в г. Москве. Всего в учреждениях здравоохранения г. Москвы был зарегистрирован 201 случай (110 мужчин и 118 женщин) МДС (медиана возраста 71,5 года, разброс от 23,9 до 93,7 лет) и 286 (146 мужчин и 140 женщин) ОМЛ в возрасте от лет (медиана 64,9 года, разброс 18,2-92,0 лет) с впервые установленным диагнозом в 2010 г. В анализ включались 101 пациенты, постоянно проживающие в Москве и имевшие на момент диагностики постоянный полис ОМС в данном регионе. Мы смеем полагать, что по объему собранных данных, представленное исследование имеет существенный характер. К сожалению, учитывая, что данные были собраны ретроспективно, мы предполагаем вероятность значительного занижения показателей, а полученные в ходе проведенного нами анализа итоговые индексы заболеваемости могут иметь погрешности. В связи с тем, что такие симптомы МДС, как усталость, бледность и кровоточивость слизистой оболочки, весьма неспецифичны, мы не исключаем вероятность ложного диагноза и потерь случаев МДС на догематологическом периоде. Цитогенетические исследования для подтверждения диагноза МДС используются весьма ограничено – 36 (17,9%). Коэффициенты заболеваемости МДС и ОМЛ в г. Москве за 2010 г. составили 2,0 и 2,9 случаев на 100 000 населения соответственно, что значительно ниже, чем в других европейских странах. В частности, в 1992 г. в Дюссельдорфе было диагностировано 222 новых случаев МДС при численности населения города 575 000 жителей. Показатель заболеваемости МДС составил 4.9 случаев на 100 000 населения в год у возрастной группы 50-69 лет и 22,8 случаев для больных от 70 лет и старше [30]. В период с 1975 по 2003 год заболеваемость ОМЛ в США составила примерно 3,4 случая на 100 000 населения [133], и в целом, остается неизменной в последние годы [54]. Полученные нами данные показали, что коэффициент заболеваемости МДС и ОМЛ изменяется в зависимости от возраста, пола. Заболеваемость среди мужчин оказалась несколько выше, чем у женщин (p > 0,05). С возрастом риск возникновения МДС и ОМЛ увеличивается. Максимальный уровень заболеваемости составляет 12,0 и 9,3 случая 100 000 населения соответственно для больных в возрасте 75-79. После 85 лет заболеваемость несколько снижается, что связано, вероятней всего с недостаточным вниманием к жалобам и ограниченной диагностикой МДС у данной группы. 102 На сегодняшний день лечение МДС по-прежнему представляет сложную и до конца не решенную проблему. Эффективность традиционной химиотерапии ограничена. ТГСК является методом выбора лишь для небольшой когорты пациентов, поскольку МДС чаще возникает в пожилом возрасте, когда переносимость интенсивного лечения крайне ограничена. Соотношение пользы и вреда не всегда складываются в пользу алло-ТГСК, если принимать во внимание риск рецидива после данной терапии и опасность развития тяжелых посттрансплантационных реакций. Для пациентов с МДС низкого риска (низкий и промежуточный-1 риск по IPSS) одной из опций лечения рефрактерных анемий является назначение эритропоэзстимулирующих агентов. Частота ответа на эритропоэтины при МДС ниже, чем при других гемобластозах и в среднем составляет 16-20%. Предиктором хорошего ответа является низкий уровень эндогенного эритропоэтина (≤ 500 мЕ/мл) и отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитной массы [89]. Частота ответов на эритропоэтины увеличивается до 40% при их комбинировании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [105]. Ключевым терапевтическим достижением последних лет стало открытие противоопухолевых эффектов леналидомида при МДС низкого риска с del(5q) и гипометилирующих агентов азацитидина и децитабина для МДС высокого риска. Результаты нашей работы демонстрируют, что результаты лечения МДС зависят от группы риска по IPSS, для пациентов низкого и промежуточного-1 риска 4-летняя ОВ составила 59,1 ± 10,5%, против 26,7 ± 11,4% для промежуточного-2 и высокого риска (p = 0,051). Эритропоэтин и леналидомид использовался преимущественно в группах МДС низкого и промежуточнрого-1 риска, чем обусловлена высокая ОВ, которая для группы ЭП составила 60,3 ± 6,0%. Гипометилирующие агенты (ГА) и малые дозы цитарабина (МДЦ) использовались при МДС промежуточного-2 и высокого риска. 4-летняя ОВ составила 25,0 ± 12,5% для ГА и 15,0 ± 8,0% для МДЦ. 103 В условиях реальной клинической практики в г. Москве в 2010 г. пациентам с ОМЛ лечение по интенсивным программам проводилось – 118 (41,3%), малыми дозами цитарабина – 119 (41,6%), гипометилирующими агентами – 7 (2,4%) и паллиативная терапия – 42 (14,7%). Вероятность пережить 4-летний рубеж для пациентов на ПТ составила 0%. Эффективность ИТ выше, чем на МДЦ: 18,2 ± 3,9% против 4,5 ± 2,0% (p = 0,028). Пациенты в группе ИТ были существенно моложе, чем в группе МДЦ, поэтому прямое сравнение невозможно. Помимо описанного выше, нами проанализированы результаты применения двух протоколов лечения ОМЛ, которые использовались в период с 2000 по 2012 год в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина. При использовании двух протоколов лечения ОМЛ у взрослых, существенно различающихся по общей интенсивности и продолжительности были получены идентичные результаты: частота ПР для протокола ОМЛ2007 составила 58,8%, для ОМЛ-2000 – 55,4% (p = 0,4), 5-летняя ОВ – 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% соответственно (p = 0,5). Полученные нами данные уступают результатам ряда контролируемых исследований. В частности в работах Восточной онкологической кооперированной группы в США (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG, 1980–2009 год), для пациентов моложе 60 лет (n = 1920) частота достижения ПР в результате индукции по схеме «7+3» составила порядка 72%, а 5-летняя ОВ около 30% [95]. Объективным полем для повышения эффективности лечения остается необходимость снижения индукционной летальности, определяемой в нашем исследовании как смерть от любых причин в первые 60 дней терапии и составившей 27,8 и 31,6% случаев для 2-х протоколов. Применение в консолидации высоких доз цитарабина является текущим стандартом лечения ОМЛ у пациентов моложе 60-65 лет [21, 38, 111, 164]. Существует серия исследований, в которых было выполнено сравнение стандартного лечения (2 цикла индукционной терапии по схеме 104 «7+3» с последующими 3–4 циклами консолидации HiDAC) с разнообразными по набору и дозам цитостатических препаратов схемами консолидации. Показатели 5-летней БСВ и ОВ для экспериментальных рукавов рандомизации ни в одном из исследований не продемонстрировали улучшения по сравнению со стандартной ветвью [130]. В американском исследовании CALGB9222 проводили один цикл индукционной терапии по схеме «7+3», а затем пациенты, у которых была достигнута ПР, рандомизировались на два рукава. В первом рукаве консолидацию проводили с использованием 3 циклов HiDAC. Во втором рукаве проводили 3 цикла химиотерапии: 1-й – HiDAC, 2-й – этопозид/циклофосфамид, 3-й диазихинон (AZQ)/митоксантрон. В работе не выявлено различий по показателям БРВ (медиана БРВ составила 1,1 и 1,0 года; p = 0,66) и OВ (5-летняя OВ – 44 и 46%; p = 0,89) [112]. В нашем исследовании высокодозная консолидация по сравнению с низкоинтенсивной сопровождалась большей частотой нежелательных явлений III/IV степени, включая миелосупрессию и тяжелые инфекционные осложнения. консолидации Вместе не с тем, большая ассоциировалась с токсичность увеличением высокодозной постремиссионной летальности (8,2% против 5,9%; p = 0,8). Отмеченная в нашем исследовании большая ОВ при 2-летнем периоде наблюдения (39,2 ± 5,0% против 28,5 ± 4,8%; p = 0,052) при использовании протокола ОМЛ-2000, предусматривающем поддерживающую терапию, к 5 годам снизилась и сравнялась с аналогичным показателем, полученным для протокола ОМЛ-2007, что объясняется большей частотой поздних рецидивов (19,6% против 10,9%; p = 0,041). С другой стороны, принимая во внимания меньшую медиану наблюдения за выжившими пациентами, получившими лечение по протоколу ОМЛ-2007 (3,3 против 9,9 года) нельзя исключать реализации некоторого количества поздних рецидивов в ближайшем будущем и соответственно дальнейшего 105 ухудшения показателей выживаемости. Таким образом, представляется очевидным, что применение поддерживающей терапии для пациентов, не получивших в первой линии терапии алло-ТГСК, улучшает БРВ за счет пролонгирования медианы кумулятивного риска развития рецидивов с 1,2 до 2,1 года (p = 0,008). Согласно данным литературы, поддерживающая терапия не может конкурировать по эффективности с алло-ТГСК, но может быть рекомендована для пациентов, ее не получивших [2]. В частности в одном из ранних исследований AMLCG пациенты сохранившие ремиссию после завершение консолидации по программе TAD (6-тиогуанин, цитарабин и даунорубицин) рандомизировались получать или не получать длительную поддерживающую терапию. Циклы 5-дневного цитарабина в комбинации последовательно с одним из четырех препаратов, включая 6-тиогуанин, циклофосфамид, CCNU и даунорубицин повторяли каждые 4 недели. Для пациентов, получавших поддерживающую терапию, 10-летняя БРВ оказалась значимо лучше и составила 18% против 6% (p = 0,0001) [46]. В более позднем исследовании AMLCG была выполнена оценка эффективности такой же поддерживающей терапии после интенсивной двойной индукции по схеме TAD-HAM (6-тиогуанин, цитарабин и даунорубицин – высокие дозы цитарабина, митоксантрон) и консолидации по схеме TAD. Вслед за этим пациенты в результате рандомизации получали либо поддерживающую терапию модифицированными курсами TAD в течение 3 лет, либо один высокодозный цикл S-HAM (митоксантрон, высокие дозы цитарабина). В работе было показано, что поддерживающая терапия пролонгировала медиану БРВ с 12 до 19 мес. (p = 0,012) [42]. Несмотря на то, что цитогенетические и молекулярные находки являются наиболее мощными предикторами прогноза, данные по ним, как правило, не доступны перед началом терапии и не используются при планировании лечения [8]. Отсутствие ответа на первый курс индукции и большой объем опухолевой массы, оцениваемый, например, по исходному 106 уровню лейкоцитов или активности ЛДГ, остаются ценными прогностическими маркерами [21, 111]. В нашем исследовании снижали вероятность достижения ПР возраст пациентов ≥ 46 лет (p = 0,008), «пальпируемая» спленомегалия (p = 0,043), экспрессия CD34 на опухолевых клетках ≥ 20% (p = 0,048), промежуточная и неблагоприятная цитогенетическая группа (p = 0,044). На 5-летнюю ОВ оказывали неблагоприятное влияние возраст ≥ 46 лет (p = 0,004), инициальное количество лейкоцитов периферической крови ≥ 50 х 109/л (p = 0,035) и вторичный характер ОМЛ (р = 0,020). Экспрессия CD34 ≥ 10% на опухолевых клетках, в отличие от уровня ≥ 20%, не оказывала в нашем исследовании влияния ни на частоту достижения ПР, ни на показатели выживаемости. По литературным данным точный пороговый уровень значимой экспрессии CD34 не определен и варьирует от ≥ 7 до ≥ 25% [131, 167]. В нашем исследовании одним из наиболее негативных прогностических факторов оказался возраст старше 45 лет. Проведенный нами субанализ эффективности двух протоколов лечения молодых пациентов подтверждает общие тенденции, документированные по всей группе больных. Оба протокола продемонстрировали практически идентичные результаты: частота достижения ПР при использовании протокола ОМЛ-2007 составила 62,1%, а при применении протокола ОМЛ2000 – 74,0% (p > 0,05), 5-летняя OВ – 26,5 ± 7,1% и 31,1 ± 6,7% соответственно (p = 0,184). В представленном нами исследовании ОМЛ-2000 отсутствие ПР после первого цикла «7+3» со стандартной дозой даунорубицина 45 мг/м 2 было достоверным фактором неблагоприятного прогноза. Сходная направленность показателей наблюдалась также в Российском мультицентровом исследовании по ОМЛ у взрослых, в котором индукция проводилась с помощью схемы «7+3» с дозой даунорубицина 60 мг/м 2 [17]. Напротив, в 107 нашем исследовании ОМЛ-2007 подобной закономерности не выявлено. По всей видимости, интенсификация терапии для больных не достигших ПР после одного цикла «7+3» с помощью цикла HAM и последующей консолидации с помощью высоких доз прогностическую значимость исходного события. 108 цитарабина нивелирует Выводы: 1. Регистрируемая заболеваемость МДС и ОМЛ в муниципальных учреждениях г. Москвы за 2010 г. составила 2,0 и 2,9 случая на 100 000 населения соответственно. 2. В условиях реальной клинической практики в г. Москве в 2010 г. выбор лечения МДС складывался следующим образом: назначения препаратов эритропоэтина – 69 (34,3%), 4-летняя ОВ 60,7 ± 5,9%; гипометилирующих агентов – 12 (6%), 4-летняя ОВ 25,0 ± 12,5%; малых доз цитарабина – 20 (10%), 4-летняя ОВ 15,0 ± 8,0%; симптоматической терапии – 60 (29,8%), 4-летняя ОВ 26,5 ± 5,8%; паллиативной терапии – 38 (18,9%), 4-летняя ОВ 11,4 ± 5,3%. Леналидомид по поводу МДС, 5qсиндром получали 2 (1%) пациента. 3. Среди всех пациентов, диагностированных в Москве в 2010 г. с диагнозом ОМЛ лечение проводилось: по интенсивным программах – 118 (41,3%), 4-летняя ОВ 18,2 ± 3,9%; малыми дозами цитарабина – 119 (41,6%), ОВ 4,5 ± 2,0%; паллиативная терапия – 42 (14,7%), ОВ 0,0 ± 0,0%. Гипометилирующие агенты использованы ограниченно – 7 (2,4%). 4. Сравнительный анализ эффективности 2-х протоколов (консолидации со сниженной интенсивностью – ОМЛ-2000 и длительной поддерживающей терапией против интенсивной консолидации высокими дозами цитарабина без последующей поддерживающей терапии – ОМЛ-2007) продемонстрировал их сходную клиническую эффективность: частота ПР – 58,8% против 55,4% и 5-летняя ОВ 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% (p > 0,05). 5. Субанализ эффективности двух протоколов лечения молодых пациентов подтверждает общие тенденции, документированные по всей группе больных. Оба протокола продемонстрировали сходную клиническую эффективность: частота ПР – 62,1% против 74,0% и 5-летняя ОВ – 26,5 ± 7,1 и 31,1 ± 6,7% (p > 0,05). 6. Негативными предикторами для всей группы пациентов с ОМЛ в отношении 5-летней ОВ оказались возраст ≥ 46 лет (р = 0,004), инициальное количество лейкоцитов периферической крови ≥ 50 х 109/л 109 (р = 0,035) и вторичный характер ОМЛ (р = 0,020). Для молодых пациентов (< 46 лет) – лейкоцитоз ≥ 30,0 × 109/л, нейролейкоз, отсутствие ПР после первого цикла индукции и вторичный характер ОМЛ, ассоциированный с трансформацией МДС. 110 Практические рекомендации 1. Причинами низкой выявляемости МДС в условиях городского здравоохранения г. Москвы является ограниченное использование молекулярных и генетических исследований. Текущие стандарты диагностики и оказания медицинской помощи, финансируемые в рамках муниципального здравоохранения, не предусматривают их выполнения. Проведение стандартного кариологического исследования и FISH к наиболее частым хромосомным аберрациям, характерным для МДС, всем пациентам с необъяснимыми цитопениями позволил существенно повысить качество диагностики. 2. Индукционная смертность в условиях городского стационара г. Москвы составила 27,8% для протокола ОМЛ-2000 и 31,6% для ОМЛ2007, что существенно превышает таковую по данным международных и отечественных исследований. Основными причинами гибели пациентов остаются геморрагические и инфекционные осложнения, включая сепсис/септический сопроводительной терапии является шок. Совершенствование ключевым фактором для улучшения результатов доремиссионного лечения. 3. Поддерживающая миелосупрессивная терапия для пациентов, которым в силу обстоятельств рекомендуемым этапом не выполняется лечения, алло-ТГСК, продлевающим является медиану кумулятивного риска развития рецидивов c 1,2 до 2,1 года (p = 0,008). 111 Литература 1. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами. Онкогематология. 2006;1-2: 70-85. 2. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А., Тупицын Н.Н., и др. Анализ результатов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов М0-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина). Гематология и трансфузиология. 2003;48(2):3-10. 3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкоза в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;85(7):18-25. 4. Владимирская Е.Б., Соболева Т.Н. Миелодиспластический синдром (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 1998;7:25-32. 5. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., и др. Возраст и кариотип – факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(4):359-364. 6. Грицаев С.В., Зотова И.И., Кострома И.И., и др. Миелодиспластический синдром и хелаторная терапия. Фарматека. 2011;17(230):48-52. 7. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М., и др. Комплексный кариотип – маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных с острыми миелоидными лейкозами с развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности. Терапевтический архив. 2012;84(7):16-21. 8. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo 112 острым миелоидным лейкозом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2013; 33(1): 67-75. 9. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Вестник РОНЦ имени Н. Н. Блохина РАМН. 2008;19(2,прил.1):1-154. 10. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 год «Население по возрасту и полу» [Электронный ресурс] // Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по городу Москве [Офиц. сайт]. URL: http://moscow.gks.ru/wps/wcm/connect/ rosstat_ts/moscow/ru/ (дата обращения: 12.10.2013). 11. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». 2014. – 250 с. 12. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. – 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина,1990. – 272 с. 13. Кохно А.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Миелодиспластический синдром. Клиническая геронтология. 2009;15(3):33-46. 14. Осечинский И.В., Хохлова М.П., Яшанова Н.Д., Мартиросов А.Р. Заболеваемость лейкозами и лимфомами населения СССР: Сб. научн. трудов. 1977. 15. Паровичникова Е.Н. Лечение ОМЛ у больных старше 60 лет. Автореферат диссертации канд. мед. наук. – М., 1992. 16. Паровичникова Е.Н. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови /Под ред. В.Г. Савченко. – М.: Практика, 2012. - 1056 c. 17. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012; 84(7): 10-15. 113 18. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Куликов С.М., Клясова Г.А. и др. Итоги многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 2007;79(7):14-9. 19. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В., Чернов В.М. Достижения и перспективы развития детской гематологии. Гематология и трансфузиология. 2008;53(5):49-54. 20. Савченко В.Г. (под ред.). Программное лечение лейкозов. М.: Русская книга. 2008. - 487 с. 21. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(1, прил. 2): 1-29. 22. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы. Онкогематология. 2010;1:21-31. 23. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В., Возрастные особенности цитогенетических изменений при острых миелоидных лейкозах. Онкогематология. 2007;4:12-6. 24. Al-Ameri A., Cherry M., Garcia-Manero G., Quintás-Cardama A. Standard therapy for patients with myelodysplastic syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(4):303-313. 25. Amadori S., Suciu S., Salih H., et al. The sequential combination of gemtuzumab ozogamicin and intensive chemotherapy does not benefit older patients with untreated AML: Results of the EORTC-GIMEMA AML-17 randomised trial. Haematologica. 2012;97(1):521-522. 26. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005. 114 27. Anderson J.E., Kopecky K.J., Willman C.L., et al. Outcome after induction chemotherapy for older patients with acute myeloid leukemia is not improved with mitoxantrone and etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest Oncology Group study. Blood. 2002;100(12):3869-3876. 28. Appelbaum F.R., Gundacker H., Head D.R., et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107(9):3481-5. 29. Arlin Z., Case DC Jr, Moore J., et al. Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Leukemia. 1990;4(3):177-183. 30. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1992;82:358–367. 31. Baer M.R. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia? Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22(4):517-21. 32. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-AmericanBritish Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985;103(4):620-5. 33. Berman E., Heller G., Santorsa J., et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood. 1991;77(8):1666-1674. 34. Berty H.P., Shi H., Lyons-Weiler J. Determining the statistical significance of survivorship prediction models. J Eval Clin Pract. 2010;16(1):155-65. 35. Bishop J.F., Lowenthal R.M., Joshua D., et al. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Blood. 1990;75(1):27-32. 36. Bishop J.F., Matthews J.P., Young G.A., et al. A randomized study of highdose cytarabine in induction in acute 1996;87:1710-1717. 115 myeloid leukemia. Blood. 37. Bleyer A., O’Leary M., Barr R., Ries L.A.G. (eds): Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975-2000. National Cancer Institute, NIH Pub. No. 06-5767. Bethesda, MD 2006. 38. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C., et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998;58(18):4173-4179. 39. Breems D.A., Lo¨wenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation. Semin Hematol. 2007;44(4):259-266. 40. Brunner A.M., Kim H.T., Coughlin E., et al. Outcomes in patients age 70 or older undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(9):137480. 41. Bu¨chner T., Berdel W.E., Schoch C., et al. Double induction containing either two courses or one course of high-dose cytarabine plus mitoxantrone and post-remission therapy by either autologous stem-cell transplantation or by prolonged maintenance for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(16):2480-2489. 42. Bu¨chner T., Hiddemann W., Berdel W.E., et al. 6-thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol. 2003;21(24):4496-4504. 43. Büchner T., Berdel W.E., Haferlach C., et al. Agerelated risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol. 2009;27(1):61-9. 116 44. Büchner T., Krug U., Berdel W.E. et al. Maintenance for acute myeloid leukemia revisited. Curr Treat Options Oncol. 2007;8(4):296-304. 45. Büchner T., Schlenk R.F., Schaich M., Döhner K., Krahl R., Krauter J., et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm-combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J Clin Oncol. 2012;30(29):3604-10. 46. Büchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol. 1985;3(12):1583-9. 47. Burnett A.K., Hills R.K., Milligan D., et al. Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 Trial. J Clin Oncol. 2011;29(4):369377. 48. Burnett A.K., Milligan D., Prentice A.G., et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114-24. 49. Burnett A.K., Russell N., Hills R.K., et al, The addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukaemia [published online ahead of print July 30, 2012]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2012.42.2964. 50. Burnett A.K., Wetzler M., Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487-494. 51. Burnett A.K., Wheatley K., Goldstone A.H., et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at different risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 2002;118(2):385-400. 117 52. Byrd J.C., Dodge R.K., Carroll A., et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol. 1999;17(12):3767-3775. 53. Byrd J.C., Ruppert A.S., Mro´zek K., et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22): results from CALGB 8461. J Clin Oncol. 2004;22(6):1087-1094. 54. Cancer Facts & Figures for African Americans 2013-2014. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2013. 55. Cartwright R.A., Alexander F.E., McKinney P.A., Ricketts T.J. Leukamia Research Fund. 1990:32-40. 56. Cassileth P.A., Harrington D.P., Appelbaum F.R., et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med. 1998;339(23):1649-1656. 57. Cassileth P.A., Harrington D.P., Hines J.D., Oken M.M., Mazza J.J., et al. Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute nonlymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1988;6(4):583-7. 58. Cassileth P.A., Lee S.J., Litzow M.R., et al. Intensified induction chemotherapy in adult acute myeloid leukemia followed by high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation: an Eastern Cooperative Oncology Group trial (E4995). Leuk Lymphoma. 2005;46(1):55-61. 59. Castaigne S., Pautas C., Terre C., et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA0701): a randomised, open-label, 2012;379(9825):1508-1516. 118 phase 3 study. Lancet. 60. Cheson B.D., Jasperse D.M., Simon R., Friedman M.A. A critical appraisal of low-dose cytosine arabinoside in patients with acute non-lymphocytic leukemia and myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 1986;4(12):1857-64. 61. Christman J., Mendelsohn N., Herzog D., et al. Effect of 5-azacytidine on differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemia cells (HL-60). Cancer Res. 1983;43(2):763-769. 62. Cornelissen J.J., van Putten WLJ, Verdonck L.F., et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus nodonor analysis of myeloablative HLAidentical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middleaged adults: benefits for whom? Blood. 2007;109(9):3658-3666. 63. Creusot F., Acs G., Christman J. Inhibition of DNA methyltransferase and induction of Friend erythroleukemia cell differentiation by 5-azacytidine and 5-aza-2'deoxycytidine. J Biol Chem. 1982;257(4):2041-2048. 64. Delaunay J., Vey N., Leblanc T., et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood. 2003;102(2):462-469. 65. Dinmohamed A.G., Visser O., van Norden Y. et al. Trends in incidence, initial treatment and survival of myelodysplastic syndromes: A populationbased study of 5144 patients diagnosed in the Netherlands from 2001 to 2010. European Journal of Cancer 2014;50 (5):1004-1012. 66. Döhner H., Estey E.H., Amadori S., Appelbaum F.R., Büchner T., Burnett A.K., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74. 67. Estey E., de Lima M., Tibes R., et al. Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia 119 (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2007;109(4):1395-400. 68. Estey E., de Lima M., Strom S., Pierce S., Freireich E.J., Keating M.J. Longterm follow-up of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia treated at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. Cancer. 1997;80(11 Suppl):2176–2180. 69. Estey E., Do¨hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2006;368(9550):1894-1907. 70. Estey E.H. How I treat older patients with AML. Blood. 2000;96:1670–1673. 71. Estey E.H. Older adults: should the paradigm shift from standard therapy? Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21(1):61-6. 72. Farag S.S., Archer K.J., Mro´zek K., et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 8461. Blood. 2006;108(1):63-73. 73. Fenaux P., Lai J.L., Gardin C., Bauters F. Cytogenetics are a predictive factor of response to low dose Ara-C in acute myelogenous leukemia (AML) in the elderly [letter]. Leukemia. 1990;4(4):312. 74. Fenaux P., Mufti G.J., Hellström-Lindberg E., et al. Azacitidine prolongs overall survival and reduces infections and hospitalizations in patients with WHO-defined acute myeloid leukaemia compared with conventional care regimens: an update. Ecancermedicalscience. 2008;2:121. 75. Fenaux P., Mufti G.J., Hellstrom-Lindberg E., et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higherrisk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232. 76. Fernandez H.F., Sun Z., Yao X., et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361(13):1249-1259. 120 77. Ferrara F., Barosi G., Venditti A., et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive and non-intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia. 2013;27(5):997-9. 78. Fröhling S., Schlenk R.F., Kayser S., et al. Cytogeneticsand age are the main determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B. Blood. 2006;108(10):3280-8. 79. Garcia-Manero G., Yang H., Bueso-Ramos C., et al. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2008;111(3):1060-1066. 80. Gardin C., Turlure P., Fagot T., et al. Post-remission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. Blood. 2007;109(12):5129-5135. 81. Germing U., Strupp C., Kündgen A., et al. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2004;89(8):905-10. 82. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood. 2001;98(5):1302-11. 83. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin. 2001;51(1):15–36. 84. Grimwade D, Walker H, Harrison G, et al. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia: analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML 11 trial. Blood. 2001; 98(5): 1312-1320. 121 85. Grimwade D., Walker H., Oliver F., et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood. 1998;92(7):2322-2333. 86. Gurney J.G., Severson R.K., Davis S., Robison L.L. Incidence of cancer in children in the United States. Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer. 1995;75:2186–2195. 87. Hankey B.F., Ries L.A., Edwards B.K. The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: a national resource. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999;8(12):1117–1121. 88. Harousseau J.L., Cahn J.Y., Pignon B., et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as post-remission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood. 1997;90(8):2978-2986. 89. Hellström-Lindberg E., Gulbrandsen N., Lindberg G., et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol. 2003;120(6):1037-1046. 90. Hengeveld M., Suciu S., Karrasch M., Specchia G., Marie J.P., Muus P., et al. Intensive consolidation therapy compared with standard consolidation and maintenance therapy for adults with acute myeloid leukaemia aged between 46 and 60 years: final results of the randomized phase III study (AML 8B) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. Ann Hematol. 2012;91(6):82535. 91. Hewlett J., Kopecky K.J., Head D., Eyre H.J., Elias L., Kingsbury L., et al. A prospective evaluation of the roles of allogeneic marrow transplantation and low-dose monthly maintenance chemotherapy in the treatment of adult acute myelogenous leukemia (AML): a Southwest Oncology Group study. Leukemia. 1995;9(4):562-9. 122 92. Horowitz M.M., Gale R.P., Sondel P.M., al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75(3):555-562. 93. Juliusson G., Antunovic P., Derolf A., et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood. 2009;113(18):4179-87. 94. Kantarjian H., Issa J.P., Rosenfeld C.S., et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer. 2006;106(8):1794-1803. 95. Kantarjian H., O'Brien S. Questions regarding frontline therapy of acute myeloid leukemia. Cancer. 2010;116(21):4896-901. 96. Kantarjian H., Oki Y., Garcia-Manero G., et al. Results of a randomized study of three schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2007;109(1):52-57. 97. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Amer Statis Assn. 1958;53(282):457-81. 98. Koreth J., Schlenk R., Kopecky K.J., et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA. 2009;301(22):2349-2361. 99. Kurosawa S., Yakushijin K., Yamaguchi T., et al. Changes in incidence and causes of non-relapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia/myelodysplastic syndrome: an analysis of the Japan Transplant Outcome Registry. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):529-36. 100. Lee J.H., Joo D.Y., Kim H., et al. A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(14):3832-3841. 123 101. List A., Dewald G., Bennett J., et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. N Engl J Med. 2006;355(14):14561465. 102. Lo¨wenberg B., Griffin J.D., Tallman M.S. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;82-101. 103. Lowenberg B., Zittoun R., Kerkhofs H., et al. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol. 1989;7:1268–1274. 104. Lübbert M., Suciu S., Baila L., et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(15):1987-1996. 105. Ludwig H. Anemia of hematologic malignancies: what are the treatment options? Semin Oncol. 2002;29(3, Suppl 8):45-54. 106. Ma X., Does M., Raza A., Mayne ST. Myelodysplastic syndromes: Incidence and survival in the United States. Cancer 2007; 109(8):1536–1542. 107. Mandelli F., Petti M.C., Ardia A., et al. A randomized clinical trial comparing idarubicin and cytarabine to daunorubicin and cytarabine in the treatment of acute non-lymphoid leukaemia: a multicentric study from the Italian Cooperative Group GIMEMA. Eur J Cancer. 1991;27(6):750-755. 108. Mayer R.J., Davis R.B., Schiffer C.A., et al. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1994;331(14):896-903. 124 109. Maynadié M., Verret C., Moskovtchenko P., et al. Epidemiological characteristics of myelodysplastic syndrome in a well-defined French population. Br J Cancer. 1996;74(2):288-290. 110. McClune B.L., Weisdorf D.J., Pedersen T.L., et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2010;28(11):1878-87. 111. Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O. et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2006; 35(4):450-74. 112. Moore J.O., George S.L., Dodge R.K., Amrein P.C., Powell B.L., Kolitz J.E., et al. Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high-dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age: Cancer and Leukemia Group B Study 9222. Blood. 2005;105(9):3420-7. 113. Nand S., Godwin J., Smith S., et al. Hydroxyurea, azacitidine and gemtuzumab ozogamicin therapy in patients with previously untreated nonM3 acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes in the elderly: results from a pilot trial. Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2141-2147. 114. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Myelodysplastic Syndromes. v 1.2012. Available at: http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/mds.pdf. Accessed March 9, 2012. 115. Nguyen S., Leblanc T., Fenaux P., et al. A white blood cell index as the main prognostic factor in t(8;21) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 161 cases from the French AML Intergroup. Blood. 2002;99(10):3517-3523. 116. Park S.H., Chi H.S., Cho Y.U., et al. CEBPA single mutation can be a possible favorable prognostic indicator in NPM1 and FLT3-ITD wild-type acute myeloid leukemia patients with intermediate cytogenetic risk. Leuk Res. 2013;37(11):1488-94. 125 117. Parkin D.M ., Ferlay J., Raymond L., Young J., editors. Cancer Incidence in Five Continents. Volume VII. IARC Scientific Pub. No. 143. Lyon, France: IARC Scientific Publications, 1997. 118. Passweg J.R., Giagounidis A.A., Simcock M., et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care--SAKK 33/99. J Clin Oncol. 2011;29(3):303-309. 119. Pautas C., Merabet F., Thomas X., et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14. 120. Petersdorf S., Kopecky K., Stuart R.K., et al. Preliminary results of Southwest Oncology Group Study S0106: An international intergroup phase 3 randomized trial comparing the addition of gemtuzumab ozogamicin to standard induction therapy versus post-consolidation gemtuzumab ozogamicin versus no additional therapy for previously untreated acute myeloid leukemia [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:326-327. 121. Petersdorf S.H., Rankin C., Head D.R., et al. Phase II evaluation of an intensified induction therapy with standard daunomycin and cytarabine followed by high dose cytarabine for adults with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study (SWOG-9500). Am J Hematol. 2007;82(12):1056-1062. 122. Platzbecker U., Ganster C., Neesen J., et al. Safety and Efficacy of a Combination of 5-Azacitidine Followed by Lenalidomide in High-Risk MDS or AML Patients with Del(5q) Cytogenetic Abnormalities - Results of the "AZALE" Trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2011. Blood;118:3799. 126 123. Pleyer L., Stauder R., Burgstaller S., et al. Azacitidine in patients with WHOdefined AML -- results of 155 patients from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-Study Group. J Hematol Oncol. 2013;6(1):32. 124. Popat U., de Lima M.J., Saliba R.M., et al. Long-term outcome of reducedintensity allogeneic hematopoietic SCT in patients with AML in CR. Bone Marrow Transplant. 2012;47(2):212-6. 125. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D. Mixed discrete and continuous Cox regression model. Lifetime Data Anal. 2003;9(2):195-210. 126. Pulsoni A., Pagano L., Latagliata R., et al. Survival of elderly patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004;89:296–302. 127. Rådlund A., Thiede T., Hansen S., et al. Incidence of myelodysplastic syndromes in a Swedish population. Eur J Haematol. 1995;54(3):153-156. 128. Raza A., Reeves J.A., Feldman E.J., et al. Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood. 2008;111(1):86-93. 129. Récher C., Béné M.C., Lioure B., et al. Long-term results of a randomized phase 3 trial comparing idarubicin and daunorubicin in younger patients with acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2014;28(2):440-3. 130. Reese N.D., Schiller G.J. High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemias: a review. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):141-8. 131. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. Cytometry B Clin Cytom. 2003;53(1):11-9. 132. Ries L.A.G., Kosary C.L., Hankey B.F., et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2000. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2003. Available at URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000 [accessed June 2004]. 127 133. Ries L.A.G., Krapcho M., Mariotto A., et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2003. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Based on November 2005 SEER data submission, posted to the SEER website, 2006. 134. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008;112(1):45-52. 135. Rowe J.M., Neuberg D., Friedenberg W., et al. A phase 3 study of three induction regimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood. 2004;103(2):479-85. 136. Schlenk R.F., Benner A., Hartmann F., et al. Risk adapted post-remission therapy in acute myeloid leukemia: results of the German Multicenter AML HD93 treatment trial. Leukemia. 2003;17(8):1521-1528. 137. Schlenk R.F., Fröhling S., Hartmann F., et al. Intensive consolidation versus oral maintenance therapy in patients 61 years or older with acute myeloid leukemia in first remission: results of second randomization of the AML HD98-B treatment Trial. Leukemia. 2006;20(4):748-50. 138. Scott B.L., Ramakrishnan A., Storer B., et al. Prolonged responses in patients with MDS and CMML treated with azacitidine and etanercept. Br J Haematol. 2010;148(6):944-947. 139. Sekeres M.A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010. J Natl Compr Canc Netw. 2011;9(1):57-63. 140. Sekeres M.A. The epidemiology of myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2010;24(2):287-94. 141. Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E., et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood. 2009;113(1):28-36. 128 142. Sekeres M.A., List A.F., Cuthbertson D., et al. Phase I combination trial of lenalidomide and azacitidine in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2010;28(13):2253-2258. 143. Sekeres M.A., Maciejewski J.P., Giagounidis A.A., et al. Relationship of treatment-related cytopenias and response to lenalidomide in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2008;26(36):5943-5949. 144. Sekeres MA, Stone RM, Zahrieh D, et al. Decision-making and quality of life in older adults with acute myeloid leukemia or advanced myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2004;18:809–816. 145. Silverman L.R., Demakos E.P., Peterson B.L., et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429-2440. 146. Silverman L.R., Fenaux P., Mufti G.J., et al. Continued azacitidine therapy beyond time of first response improves quality of response in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer. 2011;117(12):2697-2702. 147. Silverman L.R., McKenzie D.R., Peterson B.L., et al. Further analysis of trials with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome: studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2006;24(24):3895-3903. 148. Silverman L.R., Verma A., Odchimar-Reissig R., et al. A phase I/II study of vorinostat, an oral histone deacetylase inhibitor, in combination with azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Initial results of the phase I trial: A New York Cancer Consortium. 2008 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008;26(15S):7000. 149. Steensma D.P., Tefferi A. Risk-based management of myelodysplastic syndrome. Oncology (Williston Park). 2007;21(1):43-54. 150. Stone R.M., Berg D.T., George S.L., et al. Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing 129 mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine with standard-dose cytarabine. Blood. 2001;98(3):548-53. 151. Suciu S., Mandelli F., de Witte T., et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood. 2003;102(4):1232-1240. 152. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER*Stat Database: Incidence-SEER 17 Regions Public-Use, November 2005 submission (1973– 2003). Bethesda, MD:National Cancer Institute; 2006. 153. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edition. Lyon, France: IARC Press; 2008. 154. Teuffel O., Leibundgut K., Lehrnbecher T. et al. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and metaanalysis. Br J Haematol. 2013;161(2):192-203. 155. Troitskaya V., Parovichnikova E., Isaev V. et al. Age may be a treatment stratification criteria in the elderly acute myeloid leukemia patients. Ann Hematol. 2011;90(Suppl 1):18. 156. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Published May 28, 2009. 157. Van der Helm L.H., Veeger N.J., Kooy Mv., et al. Azacitidine results in comparable outcome in newly diagnosed AML patients with more or less than 30% bone marrow blasts. Leuk Res. 2013;37(8):877-82. 158. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951. 159. Vogler W.R., Velez-Garcia E., Weiner R.S., et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute 130 myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group study. J Clin Oncol. 1992;10(7):1103-1111. 160. Weick K., Kopecky K.J., Appelbaum F.R., et al. A randomized investigation of high-dose versus standard dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group Study. Blood. 1996;88(8):2841-2851. 161. Wheatley K., Burnett A.K., Goldstone A.H., et al. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 1999;107(1):69-79. 162. Whitman S.P., Ruppert A.S., Marcucci G., et al. Long-term disease-free survivors with cytogenetically normal acute myeloid leukemia and MLL partial tandem duplication: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood. 2007;109(12):5164-5167. 163. Wiernik P.H., Banks PLC, Case DC Jr, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 1992;79(2):313-319. 164. Willemze R., Suciu S., Meloni G. et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J Clin Oncol. 2014;32(3):219-28. 165. Woods W.G., Franklin A.R., Alonzo T.A., Gerbing R.B., Donohue K.A., Othus M., et al. Outcome of adolescents and young adults with acute myeloid leukemia treated on COG trials compared to CALGB and SWOG trials. Cancer. 2013;119(23):4170-9. 166. Yanada M., Matsuo K., Emi N., Naoe T. Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: 2005;103(8):1652-1658. 131 a metaanalysis. Cancer. 167. Zhu H.H., Liu Y.R., Jiang H. et al. CD34 expression on bone marrow blasts is a novel predictor of poor prognosis independent of FlT3-ITD in acute myeloid leukemia with the NPM1-mutation. Leuk Res. 2013;37(6):624-30. 132