Автореферат - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
advertisement
на правах рукописи Саржевский Владислав Олегович «ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ» АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук 14.01.21 – Гематология и переливание крови Москва 2016 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Владимир Ярославович Официальные оппоненты: Османов Евгений Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, руководитель отделения химиотерапии гемобластозов Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина, профессор кафедры онкологии факультета подготовки научно-педагогических кадров ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России; Рукавицын Олег Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, начальник гематологического центра ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, главный гематолог Министерства обороны Российской Федерации; Тыренко Вадим Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, начальник кафедры факультетской терапии Военномедицинской академии имени С. М. Кирова. Ведущая организация: ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства». Защита диссертации состоится «___» ________ 2015 г. в _____ ч. на заседании диссертационного совета Д208.050.01 при ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (117997, Москва, ул. Саморы Машела, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (117997, Москва, ул. Саморы Машела, д.1) и на сайте http://www.fnkc.ru Автореферат разослан « » ______ 2015 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Злокачественные лимфомы (ЗЛ) являются одними из самых распространенных опухолевых заболеваний системы крови [Давыдов М.И. и соавт., 2014; Каприн А.Д. и соавт., 2014]. В течение последних десятилетий отмечены значительные успехи в диагностике и лечении этого вида онкогематологической патологии. Достигнутые успехи лечения во-многом связаны с широким использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволяющей достигать наилучших показателей выживаемости у больных с рецидивом заболевания или в случаях неэффективности стандартной химиотерапии [Schmitz N. et al., 2002; Blay J. et al., 1988]. Трансплантация является самым токсичным методом лечения в гематологии и неизбежно приводит к нарушению, порой фатальному, различных систем организма. Наиболее часто страдают кроветворная, пищеварительная, дыхательная, сердечнососудистая и мочевыделительная системы. Благодаря развитию и совершенствованию методов трансплантации кроветворных клеток летальность в ранние сроки после трансплантации снизилась в несколько раз. Так в 80-е годы XX века летальность вследствие ранней кардиотоксичности составляла 9% [Cazin B. et al., 1986], в начале XXI века этот показатель уже не превышал 1% [Murdych T. et al., 2001]. Особый интерес представляют поздние осложнения трансплантации ввиду того, что риск поздних сердечно-сосудистых, легочных и других осложнений у больных, перенесших трансплантацию, значимо выше, чем в общей популяции [Majhail N. et al., 2012; Chi A. et al., 2013; Chow E. et al., 2014]. В настоящее время отсутствуют четкие данные о том, как современные протоколы кондиционирования и профиль ранней токсичности, могут в последующем определять спектр поздних осложнений. Большинство работ, касающихся токсических эффектов метода ТГСК, посвящены аллогенной трансплантации как априори более токсичной в сравнении с аутологичной. Принципиальные различия в противоопухолевом механизме этих двух методов предполагают и различные профили токсических эффектов. Получение данных об изменениях внутренних органов у больных ЗЛ после аутологичной трансплантации позволит оптимизировать методы профилактики и лечения токсичности ВДХТ и аутоТГСК у этой категории больных. 3 По-прежнему предотвращающих актуальной токсическое остается задача действие разработки режимов новых методов, кондиционирования и непосредственно трансплантации на различные органы и системы организма. Из уже существующих стоит вспомнить, например, о криопрофилактике, значимо снижающей степень мукозита полости рта при введении высоких доз мелфалана, или о профилактическом приеме ацикловира, предотвращающем реактивацию герпетической инфекции, имеющую порой фатальные последствия. В настоящее время отсутствуют данные о возможности и эффективности профилактического приема кардиотропных препаратов для снижения риска кардиальных осложнений трансплантации. Не существует также доказанной альтернативы фторхинолонам для проведения селективной деконтаминации кишечника. В то же время известно, что использование фторхинолонов приводит к развитию резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам и увеличению частоты инфекции, вызванной Cl. Difficile [Toor A. et al., 2001; Sarma J. et al., 2015]. Существует несколько наиболее часто используемых режимов кондиционирования для лечения больных ЗЛ [Martino M. et al., 2013; Chen Y. et al., 2015]. В настоящее время отсутствуют данные о проведении рандомизированных исследований, которые бы сравнивали эффективность различных режимов. В отсутствие сравнительного анализа о безрецидивной и общей выживаемости больных, получивших различные схемы кондиционирования, и, соответственно, при предполагаемой примерно равной их эффективности, профили токсических эффектов могут являться определяющими для выбора того или иного режима для конкретного пациента. Соответственно, важным представляется сравнительный анализ воздействия режимов кондиционирования на различные органы и системы организма. Одной из особенностей ЗЛ является широкий диапазон возраста заболевших. Это и молодые пациенты, и больные уже пенсионного возраста. Для молодых пациентов токсичность трансплантации может представлять угрозу в будущем, а для пожилых явиться причиной декомпенсации уже имеющихся хронических заболеваний. Анализ осложнений трансплантации в различных возрастных группах позволит выявить особенности, необходимые для построения плана лечения конкретного больного и прогнозировать профиль осложнений. Пациенты, которым показано проведение ВДХТ и ауто-ТГСК, обычно уже успевают получить несколько линий химиотерапии и лучевую терапию. Проведенное лечение оставляет «груз» развившихся на различных этапах токсических эффектов, изменяющих функцию органов и систем организма. Выявление этих изменений непосредственно перед ВДХТ и ауто-ТГСК и сопоставление полученных данных с ближайшими осложнениями трансплантации позволит определять прогноз токсичности как по отдельным системам организма (сердечно-сосудистой, легочной или др.), так по методу лечения в целом. В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации о том, какие обследования должны выполняться больным ЗЛ, поступающим для проведения ауто-ТГСК. В имеющихся руководствах по трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток периферической крови [Atkinson K. et al., 2003; Munker R. et al., 2013] приводится общий трансплантацией, список причем обследований многие из и пунктов консультаций списка больных касаются перед информации, необходимой для проведения аллогенной трансплантации. Расширенный профиль обследования экономически не обоснован, малое же число обследований может не выявить ключевые особенности пациента и привести к серьезным (или даже фатальным) последствиям. Разработка оптимального алгоритма обследования перед аутологичной ТГСК позволит достичь наилучшего эффекта трансплантации и избежать необоснованных экономических затрат. Проведение ТГСК давно уже перестало быть «личным» делом только гематологов. Широкий спектр возможных осложнений диктует необходимость привлечения специалистов пульмонологов, различного профиля: стоматологов, кардиологов, специалистов по хирургов, гастроэнтерологов, эндоскопической диагностике, бактериологов, рентгенологов и других. В российской медицинской литературе в настоящее время отсутствуют отдельные статьи или монографии, где бы подробно излагались наиболее часто встречающиеся осложнения ВДХТ и ауто-ТГСК. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оптимизировать диагностику, профилактику и лечение токсических эффектов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у больных ЗЛ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Изучить кардиотоксические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 2. Оценить легочную токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 5 3. Изучить токсические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК на желудочно-кишечный тракт у больных ЗЛ 4. Оценить нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 5. Выявить особенности изменений внутренних органов на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК у лиц пожилого возраста 6. Оценить возможности кардиопротекторной терапии у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК 7. Оптимизировать протокол селективной деконтаминации кишечника у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК 8. Разработать алгоритм обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и аутоТГСК с учетом полученных данных о токсических эффектах трансплантации. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. ВДХТ и ауто-ТГСК являются причиной широкого спектра изменений сердечнососудистой системы у больных ЗЛ; механизмы повреждения миокарда при ВДХТ и ауто-ТГСК отличаются от коронарогенного повреждения, характерного для ишемической болезни сердца. 2. Уровни тропонина и N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) являются высокочувствительными маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что позволяет рассматривать их как возможные предикторы кардиологических нарушений в отдаленные сроки после трансплантации. 3. Синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда левого желудочка (Синхро-ОФЭКТ) выявляет значимые изменения как перфузии, так и сократительной способности миокарда после проведения трансплантации; полученные данные дают основания рассматривать этот метод как перспективный для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 4. У больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, определяются исходно низкие показатели функции внешнего дыхания (ФВД); проведение трансплантации значимо усугубляет эти нарушения. 5. Компьютерная томография органов грудной клетки является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявлять частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. 6. Различные отделы желудочно-кишечного тракта по-разному подвержены токсическому воздействию ВДХТ и ауто-ТГСК; наиболее выраженные изменения определяются в полости рта и кишечнике, в отличие от пищевода и желудка. 7. Проведение ВДХТ с ауто-ТГСК сопряжено со значимыми изменениями микробиоциноза кишечника; эти изменения могут иметь клиническое значение. 8. ВДХТ с ауто-ТГСК не оказывают значимого влияния на функцию почек больных ЗЛ. 9. Профилактический прием периндоприла и бисопролола не оказывает значимого влияния на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что не позволяет рекомендовать эту комбинацию препаратов в качестве кардиопротекции у изучаемой популяции больных. 10. Фторхинолоны остаются основными препаратами для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК; нифуроксазид может использоваться как альтернатива фторхинолонам в особых клинических ситуациях. НАУЧНАЯ НОВИЗНА: 1. Впервые с помощью метода Синхро-ОФЭКТ исследованы изменения перфузии и сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ) больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Было доказано, что кондиционирование и трансплантация приводят к значимому ухудшению перфузии миокарда ЛЖ. Особенностью изменений является их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. Анализ локальной сократимости миокарда показал достоверное снижение медианы систолического утолщения в большинстве сегментов ЛЖ после ВДХТ и ауто-ТГСК. 2. На репрезентативной группе больных ЗЛ, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК, проведен анализ изменений показателей тропонина и NT-proBNP. Было доказано, что тропонин повышается у 26,7% пациентов в различные сроки после окончания кондиционирования. Пик повышения регистрируется на Д+7, 7 меньше всего случаев элевации тропонина выявляется непосредственно после окончания ВДХТ. Показатель NT-proBNP значимо повышается после окончания кондиционирования, дальнейший рост показателя регистрируется на Д+12. 3. Доказано, что компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, выполняемая при поступлении в стационар и при выписке, является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. 4. Исследован состав микрофлоры кишечника больных ЗЛ, поступающих для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК, и определено влияние трансплантации на кишечный микробиоциноз. Доказано, что у большинства пациентов перед началом кондиционирования определяются нарушения в составе микрофлоры толстой кишки. ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют выявленные нарушения. 5. Проведен сравнительный анализ ципрофлоксацина и нифуроксазида, как препаратов для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Доказано, что нифуроксазид оказывает значимо меньшее в сравнении с ципрофлоксацином влияние на состав нормальной микрофлоры толстой кишки. При проведении деконтаминации ципрофлоксацином регистрируется значимо меньшее в сравнении с нифуроксазидом число инфекционных осложнений, что и определяет преимущество ципрофлоксацина при выборе антибиотика для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. 6. Разработан алгоритм планового обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спирометрию, КТ легких, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и микробиологическое исследование кала. Определены показания для использования каждого из вышеуказанных методов как до начала лечения, так и перед выпиской из стационара. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ На большом клиническом материале определены виды токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ. Показаны возможности исследования тропонина, NT-proBNP и синхро-ОФЭКТ для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Определена роль КТ органов грудной клетки для оценки легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК (основной метод исследования). Признано нецелесообразным проведение ЭГДС в режиме скрининга для оценки токсичности ВДХТ и атуо-ТГСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Определены показания для использования нифуроксазида как препарата для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и аутоТГСК. Нифуроксазид может назначаться при аллергии на фторхинолоны и клостридийной инфекции в анамнезе (высокий риск реинфекции токсин- продуцирующей C.difficile). Разработан алгоритм плановых обследований больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спирометрию, КТ легких, ЭГДС и микробиологическое исследование кала. РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты, полученные в ходе исследования, были использованы для лечения больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в клинику гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Пациенты для прохождения лечения направлялись из 48 субъектов Российской Федерации. Полученные в ходе исследования данные широко используются при проведении теоретических и практических занятий на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации доложены на международной конференции по лимфомам в рамках Европейской школы гематологов (ESH international conference on lymphomas), 29 октября 2012 г., Марсель, Франция; Московском Международном Форуме Кардиологов, 28 марта 2013 г., Москва; 17-ом обучающем курсе по трансплантации 9 гемопоэтических стволовых клеток (17th training course on haemopoietic stem cell transplantation), 27 апреля 2013 г., Сиракуза, Сицилия; конгрессе «Человек и лекарство 2013», 15 апреля 2013 г., Москва; X Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 25 октября 2013 г., Москва; 40-м ежегодном конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 1 апреля 2014 г., Милан, Италия; конгрессе «Человек и лекарство 2014», 10 апреля 2014 г., Москва; II Конгрессе гематологов России, 17 апреля 2014 г., Москва; 18ом обучающем курсе по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (18th Training course on haemopoietic stem cell transplantation), 10 мая 2014 г., Вена, Австрия; ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), 28 сентября 2014 г., Мадрид, Испания; Всеармейской юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г., СанктПетербург; XI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 24 октября 2014 г., Москва; конгрессе «Человек и лекарство 2015», 6 апреля 2015 г., Москва. ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертационного исследования опубликована 41 печатная работа (в том числе 10 работ в научных журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК). ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 386 страницах машинописного текста. Указатель литературы включает 11 отечественных и 218 зарубежных источников. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование было включено 202 пациента, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК в отделении гематологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава в период с февраля 2012 г. по июнь 2015 г. На первом этапе сбора информации была проведена комплексная оценка токсических эффектов у 161 больного. Второй этап включал сбор информации о больных, которым выполнялась ЭГДС в режиме скрининга (41 человек). Указанная группа больных была сформирована для определения целесообразности выполнения скрининговой ЭГДС. В соответствии с целью и задачами, а также для удобства проведения статистических расчетов, пациенты были разделены на следующие группы: 1. Группа больных, у которых была проведена оценка кардиотоксичности – 157 человек. 2. Группа больных с оценкой легочной токсичности – 157 человек. 3. Группа больных с оценкой токсичности ЖКТ, в том числе, больные у которых оценивался весь спектр осложнений (155 больных) и те, у которых выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией (41 человек); общее число - 196 больных. 4. Группа больных с оценкой нефротоксичности – 157 человек. Одновременная оценка кардиотоксичности, легочных осложнений, всего спектра осложнений ЖКТ и нефротоксичности была проведена у 151 больного. Общее число больных (n=202), включенных в исследование, складывалось из цифр: 151 (больные с одновременной комплексной оценкой всего спектра токсических эффектов), 6 (больные, которым проводилась оценка кардиотоксичности, легочной токсичности и нефротоксичности, но не оценивалась токсичность в отношении ЖКТ), 4 (больные с оценкой осложнений ЖКТ, у которых не оценивались все другие проявления токсичности), 41 (пациенты, у которых выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией). В табл. 1 во втором столбце представлена характеристика больных, которым была проведена комплексная оценка токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК (n=161), в третьем столбце - характеристика пациентов, которым выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией (n=41)). Табл. 1. Общая клиническая характеристика больных Пациенты с комплексной Пациенты с ЭГДС в режиме оценкой токсичности скрининга Число больных 161 41 в группе Возраст, 36 (19-68) 36 (18-66) медиана 11 (интервал), лет Мужчины, абс. (% в группе) Женщины, абс. (% в группе) Неходжкинские лимфомы, абс. (% в группе) Лимфома Ходжкина, абс. (% в группе) Множественная миелома, абс. (% в группе) Гистологические 62 (38,5) 15 (36,6) 99 (61,5) 26 (63,4) 40 (24,8) 7 (17,1) 84 (52,2) 20 (48,8) 37 (23) 14 (34,1) типы неходжкинских лимфом больных, включённых в исследование, в соответствии с классификацией ВОЗ (2008 г.) были следующими: диффузная В-крупноклеточная лимфома - 25 человек, первичная медиастинальная Вкрупноклеточная лимфома - 8, лимфома из клеток мантии - 8, фолликулярная лимфома - 4, периферическая Т-клеточная лимфома - 1, композитная лимфома - 1. Гистологические варианты классической лимфомы Ходжкина обследованных пациентов: нодулярный склероз – 76 больных, смешанно-клеточный вариант - 26, лимфоидное истощение – 2. Для оценки инструментальные кардиотоксичности методы. использовали Лабораторные методы как лабораторные, включали так и исследование концентрации тропонина Т, тропонина I и NT-proBNP в сыворотке крови. Для определения тропонина I использовали высокочувствительные тесты, выполняемые с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализатора, позволяющие определять очень низкие концентрации тропонинов, начинающиеся от 1,0 нг/л (0,001 нг/мл) (вчTнI). Инструментальные методы оценки кардиотоксичности включали ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и Синхро-ОФЭКТ. Синхро-ОФЭКТ выполняли в покое. Использовали томографические миокардиальные срезы по короткой, длинной вертикальной и длинной горизонтальной осям левого желудочка. Полуколичественная оценка перфузии и локальной сократимости проводилась на унифицированных полярных диаграммах левого желудочка (20-ти сегментарная модель) (рис. 1). б а Рис. 1. 20-ти сегментарная модель левого желудочка. а – верхушечные сегменты миокарда ЛЖ, б – базальные сегменты миокарда ЛЖ. Легочная токсичность оценивалась с помощью спирометрии и компьютерной томографии легких и средостения. Оценка токсических эффектов ЖКТ выполнялась с использованием клинических шкал оценки тяжести мукозита, эзофагогастродуоденоскопии и стандартного микробиологического исследования кала на дисбактериоз. Для оценки нефротоксичности исследовали креатинин крови и рассчитывали скорость клубочковой фильтрации. В табл. 2 представлен перечень и объем обследований, проводимых в рамках диссертационного исследования. Указаны сроки выполнения каждого из исследований. Табл. 2. Перечень и объем обследований, проводимых в рамках диссертационного исследования. День пребывания в стационаре/вид обследования Поступл ение в стацион ар Кондиционир ование (ВЕАМ, CBV, HD-M) АутоТГСК Д+1...Д+6 Д+7 Д+8...+11 Д+12 Д+13… Выписка из стациона ра Осмотр пациента с оценкой симптомов (осмотр ротовой полости, оценка частоты стула и др.), n=1818 Общий анализ крови, n=1616 Исследование уровня креатинина, n=570 Исследование уровня тропонина, n=604 Исследование уровня NT – proBNP, n=437 ЭКГ, n=275 Эхо-КГ, n=303 х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х 13 х х х х х х х х х х х Суточное мониторирование ЭКГ, n=235 Синхро-ОФЭКТ, n=244 Спирометрия, n=286 КТ органов грудной клетки n=276 ЭГДС, n=334 Микробиологиче ское исследование кала, n=278 х х х х х х х х х х х х Кондиционирование проводилось по схемам BEAM, CBV и высокие дозы мелфалана. В рамках диссертационного исследования были проведены два протокола, посвященных кардиопротекторной терапии и использованию различных режимов селективной деконтаминации кишечника больных, поступивших для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК. Протокол кардиопротекторной терапии был разработан и проведен с целью возможного снижения риска кардиотоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК и профилактики сердечной недостаточности у исследуемой категории больных. Для получения достоверных результатов в протокол включались пациенты без предшествующего кардиологического анамнеза, не получающие кардиотропную терапию. В качестве кардиопротекторов использовали комбинацию периндоприла (ингибитор АПФ) и бисопролола (бета1-адреноблокатор). Периндоприл назначали со дня поступления в стационар в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки утром, перед едой. Прием бисопролола также начинался со дня поступления в стационар в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, утром до завтрака, во время или после него. Критериям протокола кардиопротекторной терапии соответствовало 118 пациентов. Согласие на проведение кардиопротекторной терапии было получено у 30 больных. Группу сравнения составили пациенты, соответствовавшие критериям протокола, но не давшие согласие на проведение кардиопротекторной терапии (88 больных). Основной задачей протокола, посвященного использованию различных режимов селективной деконтаминации кишечника, являлось сравнение групп пациентов, получающих традиционный антибиотик для деконтаминации (ципрофлоксацин) и антибиотик, невсасывающийся из просвета кишечника и не влияющий на сапрофитную флору (нифуроксазид). Критериям протокола селективной деконтаминации кишечника соответствовало 155 пациентов. Согласие на проведение селективной деконтаминации кишечника нифуроксазидом было получено у 59 больных. Соответственно, ципрофлоксацин принимали оставшиеся 96 больных. Методы статистической обработки результатов Полученная в исследовании информация подвергалась обработке с помощью следующих статистических методов: 1. Описательная статистика (среднее, медиана, минимум, максимум, стандартное отклонение, доверительный интервал стандартного отклонения -95,0%, доверительный интервал стандартного отклонения +95,0%); 2. Оценка значимости различия долей в несвязанных и связанных выборках по tкритерию, с использованием вспомогательной переменной Фишера и, по необходимости (доля 0% или 100%), поправки Йетса; различие считалось достоверным при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости р<0,05). 3. При несоответствии матрицы чисел закону нормального распределения использовались непараметрические тесты: сравнение двух независимых групп по U критерию Манна-Уитни; сравнение двух зависимых выборок по критерию Вилкоксона; сравнение нескольких независимых групп - дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. Различие считалось достоверным при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости р<0,05). 3. Выяснение силы и характера связи дискретных значений в тесте непараметрической корреляции Спирмена. Расчеты выполнялись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Microsoft Office 2013) и STATISTICA 10 for Windows. 15 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Анализ кардиотоксических эффектов Полученные в исследовании данные продемонстрировали широкий спектр изменений сердечно-сосудистой системы на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, а также выявили ряд важных закономерностей. О значимом воздействии ВДХТ и ауто-ТГСК на миокард свидетельствовали случаи повышения показателя тропонина после проведения кондиционирования. Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, тропонин не был повышен до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Случаи элевации тропонина регистрировались только после окончания ВДХТ. Было выполнено сравнение чувствительности различных методов определения концентрации тропонина – «традиционного» (этим методом исследовался тропонин Т) и высокочувствительного (вчTнI). Тропонин Т повышался только у 2 из 56 больных (3,6%), а тропонин I - у 27 из 101 пациента (26,7%) (p<0,05). Ввиду достоверно более частого повышения вчTнI в последующем анализировались и сопоставлялись данные той части больных, у которой исследовался именно этот тропонин. ВчTнI повышался в различные сроки после окончания кондиционирования. Пик повышения регистрировался на Д+7 (16,8%). Меньше всего случаев элевации тропонина выявляли непосредственно после окончания ВДХТ (4%). На Д+12 тропонин повысился у 10,9% больных. Эти данные подтверждают гипотезу некоронарогенного повреждения миокрада при химиотерапии. Для коронарогенного повреждения классическим является повышение уровня тропонина через несколько часов после инфаркта и нормализация маркера спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда. Наши данные демонстрируют, что некроз кардиомиоцитов происходит еще относительно длительное время после окончания химиотерапии, причем максимум повреждения определяется не сразу после окончания ВДХТ, а только через неделю после ее окончания. Важно, что ни у кого из исследованных больных не было клинических и инструментальных данных за острый инфаркт миокарда. Это еще одно подтверждение некоронарогенного механизма повреждения миокарда при химиотерапии. В случаях элевации тропонина при остром коронарном синдроме или уже развившемся остром инфаркте миокарда происходит быстрая гибель кардиомиоцитов в зоне артерии с нарушенным кровотоком. Высокая скорость наступающих изменений и конкретная локализация процесса определяют конкретную клиническую симптоматику и соответствующие изменения на ЭКГ. Судя по полученным данным, процесс гибели кардиомиоцитов вследствие химиотерапии растянут по времени и не затрагивает какую-то конкретную локализацию миокарда. Поэтому и отсутствуют характерные для острого инфаркта миокарда клинические симптомы. Не исключено, что последствия гибели кардиомиоцитов вследствие ВДХТ и ауто-ТГСК могут проявиться уже в отдаленные сроки после трансплантации. Тропонин достоверно чаще повышался у женщин, чем у мужчин. Повышение вчTнI было зарегистрировано у 23 из 67 женщин (34,3%) и у 4 из 34 мужчин (11,7%) (р=0,015). Вероятность повышения тропонина не увеличивалась с возрастом. Режим кондиционирования также не являлся фактором, предполагавшим различия в частоте элевации вчТнI. Медиана общей дозы антрациклинов в группе повышенного вчTнI составляла 300 мг/м2, а в группе нормального вчTнI – 200 мг/м2. Уровень значимости Р был равен 0,1 (при использовании метода непараметрической статистики). И хотя формально достоверной статистической разницы получено не было, вышеприведенные медианы могут свидетельствовать о том, что «груз» введенной дозы антрациклинов, возможно, сказывается на этапе проведения трансплантации. Натрийуретический пептид (NT-proBNP) широко используется в кардиологической практике как маркер различных патологических состояний, прежде всего хронической сердечной недостаточности. Полученные в нашем исследовании данные могут быть основанием для рассмотрения NT-proBNP как маркера кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. При поступлении в стационар у большинства больных значение пептида было нормальным (медиана – 97,2 пг/мл). Ситуация значимо менялась после окончания кондиционирования: показатель большинства пациентов уже почти в два раза превышал норму (медиана – 240,6 пг/мл). Дальнейший рост показателя регистрировался на Д+12 (медиана – 272,6 пг/мл) (рис. 2). 17 350 Концентрация NT-proBNP, пг/мл p<0,01 p>0,05 300 p<0,01 250 272.6 240.6 200 150 97.2 100 50 n=151 n=148 n=138 Поступление в стационар Окончание ВДХТ Д+12 0 Время исследования Рис. 2. Сравнительный анализ изменений концентрации NT-proBNP (медиана) по дням исследования. Концентрация пептида не зависела от возраста больных в точке обследования «поступление в стационар». Метод непараметрических корреляций Спирмена R не выявил значимой корреляционной связи между возрастом пациентов и показателем NT-proBNP в этой точке обследования (r=-0,01; p=0,89). Но после окончания кондиционирования NT-proBNP был значимо выше у более пожилых пациентов (r=0,2; p=0,04). На Д+12 эта корреляция уже не прослеживалась (r=-0,1; p=0,2). Не исключено, что корреляция после окончания ВДХТ была связана не только с кардиотоксическим эффектом кондиционирования, но и в том числе с транзиторной дисфункцией миокарда у пожилых на водной нагрузке, вводимой в период проведения химиотерапии. Анализ изменений NT-proBNP при различных режимах кондиционирования выявил значимо более высокие показатели пептида у пациентов, получивших режим CBV в сравнении с режимами BEAM и высокие дозы мелфалана. Перед началом кондиционирования, группы «CBV» и «высокие дозы мелфалана» не отличались по показателю NT-proBNP. После окончания кондиционирования было отмечено значимое повышение маркера в группе CBV. Медиана NT-proBNP в этой точке в группе CBV составила 526 пг/мл, а в группе мелфалана - 245 пк/мл. На Д+12 различия нивелировались. Похожую ситуацию наблюдали и при сравнении групп CBV и BEAM. До начала лечения показатели в группах значимо не отличались, после окончания кондиционирования были получены значимые отличия (р<0,00001): медиана NTproBNP в этой точке обследования для режима CBV составила 526 пг/мл, а для BEAM 156,2 пг/мл. На Д+12 показатели уже значимо не отличались. При сравнении данных по NT-proBNP в группах, получавших BEAM и мелфалан, достоверных отличий ни в одной из точек обследования получено не было (p>0,05). Не исключено, что выявленные факты свидетельствуют о большем кардиотоксическом потенциале режима CBV в сравнении с другими исследованными режимами кондиционирования. Суммарная доза антрациклинов, введенных на этапе лечения до трансплантации, не коррелировала с уровнем NT-proBNP (r<0,2; p>0,05). Анализ данных ЭКГ выявил две закономерности: значимое повышение ЧСС и появление изменений зубца Т в точке исследования «выписка из стационара». Медиана ЧСС при поступлении в стационар составляла 73 в 1 мин., при выписке – 80 (p=0,000015). Снижение амплитуды положительных зубцов Т или появление отрицательных зубцов Т было зарегистрировано у 21 больного (16,4 %) при выписке из стационара. Особенности, выявленные при рутинной ЭКГ, полностью соотносились с результатами анализа холтеровского мониторирования ЭКГ. Также, как и при рутинной ЭКГ было отмечено значимое увеличение ЧСС при выписке из стационара по сравнению с исследованием до начала лечения. Значимо отличались: минимальное число сердечных (ЧСС мин), максимальное число сердечных сокращений (ЧСС макс) и среднее число сердечных сокращений (ЧСС средн) (таб. 3). Табл. 3. Сравнение данных по ЧСС (холтеровское мониторирование ЭКГ) при поступлении и выписке из стационара. ЧСС мин, в 1 ЧСС макс, в 1 мин ЧСС средн, в 1 мин мин (медиана) (медиана) (медиана) Поступление 56 132,5 80 в стационар Выписка из 61 141 87 стационара р 0,0000001 0,000025 0,0002 19 Статистически значимые отличия были получены и по факту депрессии сегмента ST, достоверно чаще (р=0,0002) регистрировавшейся после проведения трансплантации. До ВДХТ и ауто-ТГСК косовосходящая тахизависимая депрессия сегмента ST до 2 мм была зарегистрирована у 5 из 120 больных (4,2%). Косовосходящей более 2 мм или горизонтальной косонисходящей более 1 мм депрессии ни у кого из больных до ВДХТ и ауто-ТГСК зарегистрировано не было. При выписке из стационара депрессия сегмента ST была выявлена у 20 из 115 больных (17,4%), среди них значимая депрессия (горизонтальная косонисходящая более 1 мм) – у 1 больного. Анализ данных Эхо-КГ позволил выявить несколько важных особенностей. Выяснилось, что у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК определялись нормальные показатели фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (медиана – 62%). Ситуация практически не менялась после трансплантации. Больных со снижением ФВЛЖ становилось чуть больше (но всего лишь 2,7%), медиана показателя оставалась прежней (62%). Полученные данные позволили сделать вывод о том, что предшествующее трансплантации лечение не изменяет систолическую функцию ЛЖ, как и сама по себе ВДХТ с ауто-ТГСК. В отличие от ФВЛЖ, показатели, отражающие диастолическую дисфункцию (Е/А и е/а), были изменены у относительно большого числа больных. Причем эти изменения определялись еще до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Е/А было <1,0 у 40% пациентов до трансплантации, а е/а – у 16,3%. При выписке из стационара число больных с изменениями показателей увеличилось. С Е/А<1,0 таковых уже было 44%, а с е/а<1,0 – 31%. Зная о том, что у здоровых лиц старше 50 лет показатели Е/А и е/а могут быть менее 1,0, был проведен анализ в группах больных моложе и старше 50 лет. Действительно в группе тех, чей возраст превышал 50 лет, анализируемые показатели со значением <1,0 определялись значимо чаще. Но важно отметить, что и пациентов моложе 50 лет со значением Е/А или е/а <1,0 было не мало: 28,9% и 13,3% для Е/А и е/а, соответственно. В итоге, анализ данных Эхо-КГ позволил сделать следующие выводы: 1. Лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ. 2. У ряда больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, изначально имеются признаки диастолической дисфункции ЛЖ. 3. Традиционное допплеровское исследование кровотока (анализ Е и А) и тканевая доплерография фиброзного кольца митрального клапана (анализ е и а) определяют различные доли пациентов с измененными отношениями показателей. Доля пациентов с отношением Е/А <1,0, выше, чем доля больных с е/а <1,0. 4. Возраст пациентов может вносить погрешность в оценку Е/А и е/а. 5. У части больных ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют диастолическую дисфункцию. Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют возможности метода синхронизированной с ЭКГ однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в оценке кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Анализ данных выявил изменения, как перфузии, так и сократительной способности миокарда ЛЖ после проведения трансплантации. У больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, отсутствуют значимые изменения артерий сердца ввиду того, что серьезная кардиологическая патология является противопоказанием для проведения трансплантации. Это и подтверждают результаты Синхро-ОФЭКТ, выполненной до начала кондиционирования. Кондиционирование и трансплантация приводят к значимому ухудшению перфузии миокарда ЛЖ. Общая зона гипоперфузии, выраженная в процентах от площади миокарда ЛЖ (Extent), значимо увеличилась после ВДХТ и ауто-ТГСК (p=0,01). До лечения среднее значение показателя Extent составило 0,9%, после лечения – 1,19 %. На рис. 3 представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее динамику изменения Extent у пациента, множественной миеломой, на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. 21 страдающего А) до лечения (Extent 1%) В) после лечения (Extent 4%) Рис. 3. Клиническое наблюдение. Данные Синхро-ОФЭКТ пациента 63 лет, страдающего множественной миеломой, на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Особенностью изменений перфузии миокарда являлся их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. При использовании 20-сегментарной модели было показано достоверное снижение накопления РФП при оценке перфузии миокарда во всех сегментах, кроме 12-го и 15-го (рис. 4). 1 2 16 13 3 17 14 18 15 19 6 20 9 12 5 8 4 7 11 10 Рис. 4. Сегменты миокарда ЛЖ со значимым снижением перфузии после ВДХТ и ауто-ТГСК. Выявленные значимые изменения перфузии диффузного характера в различных сегментах, а не локальные зоны гипоперфузии в какой-то определенной области левого желудочка или в бассейне конкретной коронарной артерии – еще одно свидетельство некоронарогенного повреждения миокарда пациентов после трансплантации. При Синхро-ОФЭКТ была выявлена тенденция к снижению общей фракции выброса ЛЖ на фоне выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК при статистически незначимом изменении анализируемого показателя: среднее значение до лечения – 60,4%, после лечения - 59,9% (p>0,05). Но при оценке локальной сократимости миокарда было отмечено достоверное снижение медианы систолического утолщения в 14 сегментах: 2,3,4,5,6,8,9,11,12,14,15,18,19 и 20 (р<0,05) (рис. 5). 1 2 16 13 3 17 14 18 15 19 6 20 9 12 5 4 8 7 11 10 Рис. 5. Сегменты миокарда ЛЖ со значимым снижением медианы систолического утолщения после ВДХТ и ауто-ТГСК. Несоответствие по значимости изменений общей фракции выброса ЛЖ и локальной сократимости миокарда, вероятно, объясняется различиями в методике расчета ФВЛЖ и показателя систолического утолщения сегментов миокарда. ФВЛЖ рассчитывается путем автоматического определения границы эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей миокарда левого желудочка в период систолы и 23 диастолы с последующим определением объема изгоняемой крови из левого желудочка. Процент же систолического утолщения сегмента определяется в зависимости от того, насколько сократимость сегмента соответствует идеальной (сократимость сегмента считается «идеальной», если толщина миокарда сегмента в период систолы увеличивается в 2 раза). «Разброс» сегментов, в которых отмечается значимое снижение сократимости, свидетельствует о диффузном поражении миокарда. Такая «неоднородность» изменений миокарда, возможно, влияет на определение границы эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей миокарда, и соответственно, вносит погрешность в расчет ФВ ЛЖ. Таким образом, не исключено, что методика определения изменений сократимости миокарда по сегментам является более чувствительной в плане оценки кардиотоксичности, чем оценка глобальной ФВ ЛЖ у анализируемой категории пациентов. Кроме этого, необходимо помнить, что отсутствие снижения ФВЛЖ не всегда исключает наличие сердечной недостаточности. Известно, что диастолическая дисфункция может определяться при нормальном показателе ФВЛЖ. И не исключено, что полученные нами данные о нарушении сократимости миокарда могут предполагать и нарушения в период диастолы: сегмент, который неадекватно сокращается, может неадекватно и расслабляться. Оценка легочной токсичности. При оценке данных спирометрии было отмечено, что еще до начала ВДХТ и аутоТГСК у 17,9% и 34,9% больных были снижены показатели жизненной ёмкости легких (ЖЕЛ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), соответственно (табл. 4,5). Табл. 4. Показатели ЖЕЛ (% от должной ЖЕЛ) у больных до ВДХТ и ауто-ТГСК Число больных, (% больных) Медиана показателя, % от должной ЖЕЛ Нормальная ЖЕЛ 119 (82,1%) 105 Снижение ЖЕЛ 26 (17,9%) 80 Табл. 5. Показатели ФЖЕЛ (% от должной ФЖЕЛ) у больных ЗЛ до ВДХТ и аутоТГСК Число больных, (% больных) Медиана показателя, % от должной ФЖЕЛ Нормальная ФЖЕЛ 95 (65,1%) 102 Снижение ФЖЕЛ 51 (34,9%) 67 Исследование после трансплантации выявило дальнейшее значимое снижение показателя ЖЕЛ (таб. 6). Снижались также ФЖЕЛ (93% (медиана) до лечения; 91% (медиана) при выписке) и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) (97% (медиана) до лечения; 94,5% (медиана) при выписке), однако это снижение было не значимо (p>0,05). Были получены достоверные отличия по снижающимся после лечения показателям мгновенной объёмной скорости после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС50) (101% (медиана) до лечения; 93% (медиана) при выписке; р=0,003) и мгновенной объёмной скорости после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС75) (109,5% (медиана) до лечения; 101,5% (медиана) при выписке; р=0,016). Табл. 6. Сравнение показателя ЖЕЛ (% от должной ЖЕЛ) при поступлении в стационар и выписке из стационара Переменные ЖЕЛ, % от должной ЖЕЛ, поступление в стационар ЖЕЛ, % от должной ФЖЕЛ, выписка из стационара T-критерий для зависимых выборок Среднее Медиана 100,6 101 96 t p-уров. 4,65 0,000008 96 Показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ зависели от возраста. Причем определялась, казалось бы, парадоксальная зависимость: чем был старше больной, тем выше были ЖЕЛ (r=0,34; p=0,00003) и ФЖЕЛ (r=0,23; p=0,006). Но объяснение в том, что возрастная группа — это больные с множественной миеломой, у которых в отличие от больных с лимфомами обычно отсутствует поражение легких и средостения, и не используется лучевая терапия на эти органы (два фактора, которые могут значимо влиять на показатели ФВД). Показатели ФВД не зависели от пола пациента. Не имел значения и используемый режим кондиционирования (BEAM, CBV или высокие дозы мелфалана). Ввиду того, что у значимого числа больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, уже изначально определялись изменения параметров ФВД, была проведена оценка влияния на показатели спирометрии таких факторов как количество линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ), использование схем ХТ с блеомицином (как наиболее токсичного по отношению к легочной ткани химиопрепарата), лучевая терапия на области легких и средостения в анамнезе, 25 изменения легких и средостения, выявленные при КТ органов грудной клетки (исследование выполнялось непосредственно перед выполнением ВДХТ и ауто-ТГСК). Было установлено, что большее число линий предтрансплантационной химиотерапии значимо снижало ЖЕЛ больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК (табл. 7). Табл. 7. Взаимосвязь числа линий предтрансплантационной химиотерапии и показателя ЖЕЛ при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Пара Число Спирмена R переменных наблюдений Число 138 -0,2 линий ХТ & ЖЕЛ при поступлении t (N-2) p-уровень -2,15 0,03 Наличие патологических изменений легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, также предполагал значимое снижение параметров ЖЕЛ и ФЖЕЛ. У больных с патологическими изменениями лёгких и средостения, выявленных на КТ до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, показатель ЖЕЛ до трансплантации был значимо ниже. Медиана ЖЕЛ в этой группе составила 94,5%, а в группе без изменений на КТ – 107% (р<0,001). Выявленная тенденция сохранялась и после трансплантации: показатель ЖЕЛ, исследованный в точке «выписка из стационара», также был значимо ниже в группе с патологией легких и средостения. Медиана ЖЕЛ в группе без изменений на КТ составила 101,5%, а в группе с изменениями – 93% (р<0,05). Аналогичная тенденция наблюдалась и при анализе показателя ФЖЕЛ. Как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» медиана показателя ФЖЕЛ была значимо ниже у больных с изменениями лёгких и средостения. В точке «поступление в стационар» медиана ФЖЕЛ в группе без патологии легких и средостения составила 99%, а в группе с изменениями на КТ – 89% (р<0,01). В точке «выписка из стационара» эти показатели были 100,5% и 87%, соответственно (р<0,05). Предшествующее использование схем химиотерапии с блеомицином и проведение лучевой терапии на области легких и средостения в анамнезе, не оказывало значимого влияния на параметры спирометрии. Компьютерная томография органов грудной клетки, выполняемая при поступлении в стационар и при выписке, была основным методом оценки легочной токсичности, позволившим выявить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. Частота легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК составила 17%. Это были 23 пациента, у которых клинические данные и сравнительный анализ данных КТ позволили выявить легочные осложнения ВДХТ и ауто-ТГСК, представленные в табл. 8 и соответствующие проявлениям ранней легочной токсичности. Табл. 8. Спектр легочных осложнений пациентов, включенных в исследование (с учетом результатов сравнительного анализа данных КТ органов грудной клетки, выполненной при поступлении и выписке из стационара) Вид осложнения Число больных, % Число больных, абс. Ранняя легочная токсичность (до Д+100) 6,6% 9 5,2% 7 3% 4 3% 4 Пневмония Гидроторакс Отек легких Синдром приживления трансплантата Синдром острого 0,7% 1 повреждения легких при коллекции стволовых клеток Аспергиллез 0,7% 1 Поздняя легочная токсичность (после Д+100) Пневмоцистная 2,7% 1 пневмония Очаговые 13,9% 5 образования легочной ткани Наиболее часто встречающейся патологией со стороны респираторной системы после ВДХТ и ауто-ТГСК (в период до Д+100) являлась пневмония (6,6%). Такое специфическое осложнение трансплантации стволовых кроветворных клеток как синдром приживления трансплантата встречалось в 3% случаев. Аспергиллез легких явился причиной летального исхода у 1 больного. В таблице 8 также представлены данные о поздней легочной токсичности, собранные уже при амбулаторном наблюдении за 36 больными, ранее получившими ВДХТ и ауто-ТГСК. У 1 пациентки была диагностирована пневмоцистная пневмония, у 27 5 больных выявлены очаговые образования легких как проявления рецидива лимфомы с поражением легочной ткани. Анализ токсических эффектов ЖКТ Токсические эффекты ЖКТ являются одними из самых распространенных токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК, факт, который был подтвержден и в нашем исследовании. Мукозит полости рта был диагностирован у 75% больных, тяжелый мукозит (III-IV степени) - у 11,6%. Анализ частоты развития тяжелого мукозита в зависимости от режима кондиционирования показал, что тяжелые мукозиты достоверно чаще развиваются при использовании в составе режима высоких доз мелфалана (в т.ч. и ВЕАМ). Тяжелый (III-IV ст.) мукозит полости рта выявляли в 22,7% случаев подгруппы мелфалана, в 18,6% случаев подгруппы BEAM. В подгруппе CBV тяжелый мукозит был зафиксирован у 2,7% больных. Частота возникновения тяжелого стоматита в подгруппах мелфалана и BEAM была значимо выше (p <0,01), чем в группе CBV (рис. 6). Тяжелый мукозит полости рта, % 25% 22.7% 20% 18.6% 15% 10% 5% 2.7% p<0,01 p<0,01 0% Мелфалан CBV BEAM Рис. 6. Частота мукозитов полости рта III-IV степени при различных режимах кондиционирования. Частота и тяжесть мукозита полости рта не зависела от пола пациента. У женщин мукозит полости рта выявляли в 75,2% случаев (n = 73), у мужчин – в 74,1% случаев (n = 43) (р> 0,05). Тяжелый (III-IV ст.) мукозит полости рта был диагностирован у 12,3% женщин (n = 12) и у 10,4% мужчин (n = 6) (р> 0,05). Возраст пациента не являлся отягощающим фактором в развитии мукозита (r=0,005; p=0,94). Результаты корреляционного анализа также показали, что тяжесть мукозита полости рта не зависит от таких факторов, как число предшествующих линий химиотерапии (r=-0,021; p=0,79), длительность заболевания до проведения ауто-ТГСК (r=0,08; p=0,31), число трансплантированных периферических стволовых клеток (r=0,09; p=0,26) и длительность агранулоцитоза (r=-0,03; p=0,68). Была выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь (r=0,2; p=0,011) между степенью тяжести мукозита и продолжительностью системной антибактериальной терапии. То есть, пациентам с тяжелым мукозитом системную антибактериальную терапию назначали значимо чаще и получали они ее значимо дольше. Этот факт, вероятно, объясняется высокой вероятностью транслокации микрофлоры в системный кровоток в условиях агранулоцитоза при значимом повреждении слизистой, что является причиной бактериемии и лихорадки, по поводу чего и назначается системная антибактериальная терапия. Как и в случае мукозита полости рта, частота и тяжесть диареи зависела от вида используемого режима кондиционирования. Значимо чаще диарея развивалась у пациентов, получавших ВЕАМ (78%). В подгруппе пациентов, получивших высокие дозы мелфалана, диарея развивалась у 41% больных, а в подгруппе CBV – у 36,6%. Степень тяжести диареи в группе ВЕАМ была также значимо выше, чем в группах мелфалана и CBV. Медиана степени тяжести диареи (оценивалась согласно критериям тяжести диареи, изданным Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США - Common Terminology Criteria for Adverse Events) в группе BEAM составила 3, в группе мелфалана – 2,5, а в группе CBV – 2,5. Ни пол, ни возраст больных также, как и мукозит полости рта не коррелировали со степенью тяжести диареи. Не имело значения также и число предшествующих линий химиотерапии, число трансплантированных периферических стволовых клеток и длительность агранулоцитоза. По аналогии с мукозитом полости рта была выявлена средняя, прямая, значимая корреляционная связь (r=0,32; p=0,00006) между степенью тяжести диареи и продолжительностью системной антибактериальной терапии. Был выявлен ряд важных закономерностей при анализе эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ. Оценка эндоскопических изменений проходила в два последовательных этапа. Первый этап предполагал выполнение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) до начала 29 ВДХТ и на 10-14 дни после проведения трансплантации (всего 2 исследования). Таким образом планировалось решить две задачи: оценить характер эндоскопической патологии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК и определить динамику эндоскопических изменений после проведения трансплантации. Второй этап включал сбор данных у больных, которым ЭГДС выполнялась в режиме скрининга перед трансплантацией. Повторное исследование планировалось в том случае, если при скрининговой ЭГДС выявляли эрозии, язвы слизистой или признаки кровотечения. Целью данного этапа было определение целесообразности выполнения ЭГДС в режиме скрининга. Эндоскопические изменения желудка, двенадцатиперстной кишки выявлялись исходно у большинства пациентов, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Наиболее часто до начала ВДХТ определялись эндоскопические признаки гастрита (90,8 %), дуоденита (47,4%), дуоденогастрального рефлюкса (21,1%) и недостаточности кардии (20,4%). Эрозивный гастрит диагностировали у 9,9% больных. Ни одного случая эрозий пищевода, язвы желудка и язвы 12-перстной кишки до ВДХТ выявлено не было. Важно отметить, что результаты эндоскопии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК изменили план терапии лишь у 3,2% больных, т.е. потребовали назначения или коррекции противоязвенной терапии. Кроме того, полученная информация послужила поводом отсрочить начало кондиционирования у одной больной. При контрольной ЭГДС (на 10-14 дни после трансплантации) было отмечено статистически значимое увеличение частоты выявления только эрозивного эзофагита (0% больных - при поступлении в стационар; 5% больных - при выписке из стационара; p<0,01). Частота выявления всех остальных исследованных эндоскопических изменений значимо не изменилась. Важно также отметить, что признаков язвенного поражения и (или) кровотечения также выявлено не было. Ввиду того, что результаты первого этапа эндоскопической оценки показали, что ВДХТ и ауто-ТГСК существенно не изменяют состояние слизистой верхних отделов ЖКТ, был запланирован и в последующем реализован второй этап. Необходимо было решить, нужно ли выполнять ЭГДС больным, поступающим для ВДХТ и ауто-ТГСК, и если нужно, то в каких случаях. Спектр выявленных изменений слизистой ЖКТ при скрининге на втором этапе в целом не отличался от таковых, обнаруженных на первом. Повторная эндоскопия была выполнена только 2 больным, у которых изначально выявляли эрозии желудка. У первого больного при повторном исследовании эрозии уже не определялись, у второго – ситуация осталась прежней (эрозии сохранялись). Таким образом был решен вопрос, стоит ли выполнять ЭГДС в режиме скрининга пациентам, поступающим для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Ответ: нет. Во-первых, потому, что состояние слизистой пищевода и желудка значимо не меняется после трансплантации. Во-вторых, все пациенты в период трансплантации обычно получают ингибиторы протонной помпы. Выполнение ЭГДС перед трансплантацией оправдано в случае язвенной болезни в анамнезе. Исследование микрофлоры кишечника в нашей работе преследовало несколько целей. Во-первых, до настоящего времени, отсутствуют данные об особенностях изменений микрофлоры толстой кишки пациентов, которым выполняется ВДХТ и аутоТГСК. Выявление этих особенностей открывает возможности для коррекции обнаруженных изменений. Во-вторых, для выбора режима деконтаминации кишечника важно не только то, насколько выбранный антибиотик «санирует» кишку и предотвращает рост условно-патогенной и патогенной флоры, но и то, как он действует на состав и численность нормальной облигатной микрофлоры. Соответственно, микробиологический анализ в совокупности с другими данными (степень тяжести мукозита, спектр и число инфекционных осложнений, длительность госпитализации и др.) позволяют сравнивать и выбирать оптимальный или альтернативный режим деконтаминации кишечника. В-третьих, важно было понять, какое влияние оказывают исходные (до ВДХТ и ауто-ТГСК) изменения микрофлоры кишечника на течение раннего периода после трансплантации. Полученные в исследовании данные выявили грубые изменения в составе нормальной микрофлоры кишечника, как до трансплантации, так и после ее проведения. Еще до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК у большинства больных (57,3%) было выявлено снижение количества основных облигатных анаэробов толстой кишки – бифидобактерий. Медиана содержания бифидобактерий до ВДХТ и ауто-ТГСК составила 107 (в норме этот показатель должен был превышать 108). Отмечалось снижение также титра и других представителей нормальной микрофлоры толстой кишки - лактобактерий и кишечной палочки. Медиана титра лактобактерий составляла 105 (при норме 106 - 107), титр был снижен у 59,4% больных. Снижение титра кишечной палочки отмечалось у меньшего числа пациентов – 19,6% (медиана 107 при 31 норме 106 - 107-8). Одновременно со снижением нормальной микрофлоры почти у трети больных (28,3%) было выявлено повышение титра условно-патогенных энтеробактерий. У большинства пациентов из этой группы в повышенном титре высевалась Klebsiella. Микробиологическое исследование, выполненное на Д+7, продемонстрировало ухудшение показателей нормальной микрофлоры кишечника после ВДХТ и ауто-ТГСК. Исходно сниженный титр бифидобактерий продолжил снижение, и медиана показателя составила 106 (различие оказалось высоко значимым, р<0,00001). Статистически значимое снижение было зафиксировано и по титрам кишечной палочки и лактобактерий (р<0,001). Напротив, значимо повысились титры энтерококков и гемолитического стрептококка (р<0,05). Вероятно, повышение титра указанных бактерий было связано со снижением титра основной микрофлоры (бифидобактерий, кишечной палочки и лактобактерий) и, соответственно, уменьшением ее антагонистичного действия. Важным наблюдением оказалось то, что титры условнопатогенной микрофлоры значимо не изменились на Д+7. Нужно полагать, что это результат проводимой деконтаминации кишечника. Были получены уникальные данные по изменениям кишечной микрофлоры на фоне использования различных режимов деконтаминации кишечника. В группе ципрофлоксацина значимо снижался титр облигатной микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий), повышался титр потенциально патогенных микроорганизмов (стрептококков и стафилококков) при относительном снижении общего титра условнопатогенных микроорганизмов (протея и клебсиеллы). В группе же нифуроксазида снижение облигатной микрофлоры было значимо меньше, чем в группе ципрофлоксацина, титр стрептококков оставался стабильным, количество золотистого стафилококка снизилось, а общий титр условно-патогенной флоры (клебсиеллы и протея) повысился, но не значимо. Полученные данные свидетельствовали о меньшем влиянии нифуроксазида на нормальную кишечную микрофлору при сходном с ципрофлоксацином воздействии на микрофлору с потенциально патогенными свойствами (стрептококки, стафилококки, клебсиелла, протей). Корреляционный анализ выявил значимую обратную корреляционную связь между показателями титров общего количества E.coli (r= - 0,17; p=0,048), лактозонегативной E.coli (r= - 0,22; p=0,009) и степенью тяжести диареи в раннем посттрансплантационном периоде. Больные, у которых до ВДХТ и ауто-ТГСК был более низкий титр вышеупомянутых микроорганизмов, страдали более тяжелой диареей. Важно также то, что последующий анализ показал четкую зависимость тяжести диареи с развитием инфекционных осложнений трансплантации, в частности, с нейтропенической лихорадкой. Нейтропеническая лихорадка возникала достоверно чаще (p=0,002) у больных с тяжелой диареей. Таким образом было доказано влияние исходных (до ВДХТ и ауто-ТГСК) изменений микрофлоры кишечника на течение раннего периода после трансплантации. Анализ нефротоксических эффектов Анализ нефротоксических эффектов включал оценку изменений креатинина и СКФ в различных точках проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Оценивалась как динамика изменений показателей креатинина и СКФ, так и их взаимосвязь между возрастом, полом и используемым режимом кондиционирования. Показатель креатинина был нормальным у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Кондиционирование и трансплантация не оказывали нефротоксического эффекта, который мог бы выражаться в росте показателя креатинина. Напротив, было отмечено значимое снижение показателя на Д+1, и в последующем сформировался нисходящий тренд к Д+12. Медиана показателя креатинина постепенно снизилась с 84 мкмоль/л (поступление в стационар) до 73 мкмоль/л (Д+12) (рис. 7). 33 100 p<0,05 p<0,05 90 84 p<0,05 82 Креатинин, мкмоль/л 80 75 73 Д+7 Д+12 70 60 50 40 30 20 10 0 Поступление в стационар Д+1 Рис. 7. Сравнительный анализ изменений показателя креатинина (медиана, мкмоль/л) по дням исследования. Как и у здоровых лиц, концентрация креатинина у пациентов, включенных в исследование, был значимо ниже у пожилых в сравнении с более молодыми и значимо выше у мужчин в сравнении с женщинами. Указанная закономерность прослеживалась во всех точках исследования показателя креатинина. То есть, проведение ВДХТ и аутоТГСК одинаково влияло (или точнее, никак не влияло) на функцию почек мужчин и женщин, пожилых и более молодых пациентов. Вид используемого режима кондиционирования (BEAM, CBV и высокие дозы мелфалана) не оказывал влияния на изменения концентрации креатинина в период трансплантации. Изменения СКФ, как производной от показателя креатинина, повторяли закономерности, выявленные при анализе концентрации креатинина. Результаты кардиопротекторной терапии На первом этапе анализа эффективности кардиопротекторной терапии было проведено сравнение суммарной дозы антрациклинов, полученной в составе лечения, предшествующего трансплантации, в группах больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. Значимых отличий в суммарной дозе антрациклинов между группами выявлено не было (p=0,26). Группы были также сопоставимы по возрасту и полу. Медиана возраста больных группы без кардиопротекции составила 33 года, группы, получавших кардиопротекцию – 31,5 лет. Половой состав группы без кардиопротекции: 33 мужчины (37,5%), 55 женщин (62,5%); группы с кардиопротекцией - 13 мужчин (43,3%), 17 женщин (56,7%). Следующий этап анализа предполагал оценку влияния приема периндоприла (ингибитор АПФ) и бисопролола (бета1-адреноблокатор) на ключевые показатели кардиотоксичности: тропонин, NT-proBNP, показатели систолической (ФВЛЖ) и диастолической (Е/А, е/а) дисфункции ЛЖ, перфузия и систолическая функция ЛЖ, определяемые при синхро-ОФЭКТ. Элевация тропонина (как тропонина Т, так и тропонина I) была зафиксирована у 21,5% больных группы без кардиопротекции. В группе с кардиопротекцией тропонин повышался у 16,6% больных. Выявленные отличия были статистически не значимыми (p>0,05). Сравнение показателя NT-proBNP выполнялось во всех точках исследования маркера. Сравнение в точке «поступление в стационар» выполнялось с целью выявления исходных случайных отличий в уровне NT-proBNP. Значимых отличий по показателю NT-proBNP между группой кардиопротекции и группой сравнения ни в одной из точек исследования маркера получено не было (таб. 9). Табл. 9. Сравнение показателя NT-proBNP (пг/мл) между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию U критерий Манна-Уитни Медиана NTproBNP в группе без кардиопр. Поступл. в 98,6 стац. Окончание 236,2 ВДХТ Д+12 340,6 Медиана NTproBNP в группе с кардиопр. Сумма рангов без кардиопр. Сумма рангов с кардиопр. pуров. n без кардиопр. nс кардиопр. 71,3 4981,5 1573,5 0,33 84 30 156,2 5068,5 1486,5 0,24 85 29 242,7 3778 1475 0,8 74 28 Также не было выявлено значимых отличий и при сравнении показателя ФВ ЛЖ, измеренной при Эхо-КГ (табл. 10), показателей Е/А (табл. 11) и е/а (табл. 12). 35 Табл. 10. Сравнение показателя ФВ ЛЖ (%), измеренной при Эхо-КГ, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию U критерий Манна-Уитни Медиана ФВЛЖ в группе без кардиопр. Поступл. в 62 стац. Выписка 63 из стационара Медиана ФВЛЖ в группе с кардиопр. Сумма рангов без кардиопр. Сумма рангов с кардиопр. pуров. n без кардиопр. nс кардиопр. 63,5 4973,5 1929,5 0,32 87 30 61 4471 1415 0,25 79 29 Табл. 11. Сравнение показателя Е/А, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию U критерий Манна-Уитни Медиана Е/А в группе без кардиопр. Поступл. в 1,2 стац. Выписка 1,2 из стационара Медиана Е/А в группе с кардиопр. Сумма рангов без кардиопр. Сумма рангов с кардиопр. pуров. n без кардиопр. nс кардиопр. 1,37 2940,5 975,5 0,4 68 20 1,2 2517 804 0,78 62 19 Табл. 12. Сравнение показателя е/а, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию U критерий Манна-Уитни Медиана е/а в группе без кардиопр. Поступл. в 1,6 стац. Выписка 1,6 из стационара Медиана е/а в группе с кардиопр. Сумма рангов без кардиопр. Сумма рангов с кардиопр. pуров. n без кардиопр. nс кардиопр. 1,9 2314,5 766,5 0,1 62 16 1,4 1841,5 504,5 0,25 51 17 Сравнение показателей общей зоны гипоперфузии и общей фракции выброса ЛЖ, измеренной с помощью синхро-ОФЭКТ, также не выявило значимых отличий как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара». Таким образом, полученные данные не выявили значимого влияния приема периндоприла и бисопролола на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Обобщая, следует сделать предварительный вывод о неэффективности приема периндоприла и бисопролола в качестве кардиопротекторов ВДХТ и аутоТГСК. Результаты использования различных режимов деконтаминации кишечника В рамках исследования был проведен сравнительный анализ использования двух режимов селективной деконтаминации кишечника. Сравнивались ципрофлоксацин как «традиционный» антибиотик для деконтаминации кишечника и нифуроксазид – невсасывющийся антибиотик из группы нитрофуранов. В каждой из групп пациентов проводился сравнительный анализ тяжести мукозита полости рта и тяжести диареи, сравнивались результаты микробологических исследований кала и микробиологических исследований крови (при возникновении нейтропенической лихорадки и признаков системной воспалительной реакции). Кроме того, оценивалась (нейтропеническая частота лихорадка, возникновения сепсис), инфекционных показатели по дню осложнений возникновения нейтропенической лихорадки, длительности агранулоцитоза, длительности проведения системной антибактериальной терапии и длительности госпитализации. Значимых отличий по степени тяжести мукзита полости рта между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было (табл. 13). Не было также выявлено статистически достоверной разницы и по степени тяжести диареи (табл. 14). Табл. 13. Сравнение тяжести мукозита полости рта в группах больных, получающих ципрофлоксацин или нифуроксазид в качестве антибиотика для деконтаминации кишечника U критерий Манна-Уитни Медиана степени тяжести мукозита в группе ципрофл. Медиана степени тяжести мукозита в группе нифур. Сумма рангов ципрофл. Сумма рангов нифур. pуров. n ципроф. n нифур. 2 2 7579 4511 0,72 96 59 37 Табл. 14. Сравнение тяжести диареи в группах больных, получающих ципрофлоксацин или нифуроксазид в качестве антибиотика для деконтаминации кишечника U критерий Манна-Уитни Медиана степени тяжести диареи в группе ципрофл. Медиана степени тяжести диареи в группе нифур. Сумма рангов ципрофл. Сумма рангов нифур. pуров. n ципроф. n нифур. 1 1 6580 3215 0,56 96 59 Полученные данные по микробиологическому исследованию кала свидетельствовали о меньшем влиянии нифуроксазида на нормальную кишечную микрофлору в сравнении с ципрофлоксацином. Медиана титра бифидобактерий на Д+7 в группе нифуроксазида составила 106, а в группе ципрофлоксацина – 105 (р=0,004). Медиана общего количества E.coli в группе нифуроксазида на Д+7 снижалась до 106, а в группе ципрофлоксацина – до 105 (р=0,06). Влияние двух исследуемых антибиотиков на микрофлору с потенциально патогенными свойствами (стрептококки, стафилококки, клебсиелла, протей) было сходным. Нейтропеническая лихорадка была диагностирована у 67 из 96 наблюдений в группе ципрофлоксацина (69,7%) и у 52 из 59 больных (88,1%) больных в группе нифуроксазида (р=0,008). Факт появления нейтропенической лихорадки предполагал назначение системной антибактериальной терапии. В отсутствие нейтропенической лихорадки системная антибактериальная терапия не назначалась, продолжался прием только антибиотика для деконтаминации. То есть, в группе нифуроксазида значимо чаще назначались системные антибиотики. Сепсис и синдром системной воспалительной реакции в группе ципрофлоксацина были диагностированы в 9,4% случаев (9 из 96), а в группе нифуроксазида - в 16,9% (10 из 59) (р>0,05). Бактериемия в группе ципрофлоксацина была выявлена в 20,6% случаев парных посевов проб, взятых на высоте лихорадки. В группе нифуроксазида этот показатель составил 18,2% (р>0,05). Показатели по времени назначения системной антибактериальной терапии (день после трансплантации) значимо не отличались. Большинству пациентов из группы ципрофлоксацина антибиотики назначали на Д+5, также, как и пациентам из группы нифуроксазида (Д+5) (р>0,05) Сравнение показателей продолжительности системной антибактериальной терапии не выявило значимых отличий. Медиана показателя в группе ципрофлоксацина составила 7 дней, нифуроксазида - также 7 дней (р>0,05). Длительность агранулоцитоза также значимо не отличалась в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида. Медиана длительности агранулоцитоза в группе ципрофлоксацина составила – 8 дней, нифуроксазида - также 8 дней (р>0,05). Не было получено значимых отличий и по длительности госпитализации. Медиана длительности госпитализации в группе ципрофлоксацина составляла 25 дней, нифуроксазида - также 25 дней (р>0,05). В табл. 15 представлен сравнительный анализ вышеупомянутых исследуемых показателей в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом. Табл. 15. Сравнительный анализ в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом. Признак Влияние на степень тяжести мукозита полости рта Влияние на степень тяжести диареи Влияние на нормальную кишечную микрофлору Ципрофлоксацин Нет отличий Снижает Влияние на условнопатогенную микрофлору Частота Ниже нейтропенической лихорадки Необходимость назначения системной антибактериальной терапии Сепсис и СВР Бактериемия Время назначения системной антибактериальной 39 Нифуроксазид Нет отличий Меньше Снижает, но значимо меньше чем ципрофлоксацин Нет отличий Выше Больше Нет отличий Нет отличий Нет отличий Примечание р>0,05 р>0,05 Достоверные отличия по титру бифидобактерий р>0,05 Ципрофлоксацин 69,7%; нифуроксазид 88,1%; р=0,008 Ципрофлоксацин 69,7%; нифуроксазид 88,1%; р=0,008 р>0,05 р>0,05 р>0,05 терапии Продолжительность системной антибактериальной терапии Длительность агранулоцитоза Длительность госпитализации Летальность Нет отличий р>0,05 Нет отличий р>0,05 Нет отличий р>0,05 Нет отличий р>0,05 Значимые отличия были получены по влиянию антибиотиков на состав нормальной микрофлоры. На фоне деконтаминации нифуроксазидом титры микроорганизмов нормальной микрофлоры снижались значимо меньше. Но прием нифуроксазида характеризовался значимо большей частотой возникновения нейтропенической лихорадки и значимо большей необходимостью назначения системной антибактериальной терапии. Последние два факта явились определяющими в оценке преимуществ того или иного режима деконтаминации. Ципрофлоксацин остается «золотым» стандартом для деконтаминации кишечника при ВДХТ и аутоТГСК при ЗЛ. Показаниями для назначения нифуроксазида могут быть случаи, когда имеются данные об аллергии на ципрофлоксацин и другие фторхинолоны, а также случаи с клостридийной инфекцией в анамнезе и, соответственно, высоким риском реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile. Разработка оптимального алгоритма обследования при ВДХТ и ауто-ТГСК Завершающий этап работы был посвящен разработке оптимального алгоритма обследования больных, которым предстоит проведение ВДХТ и ауто-ТГСК. Были также разработаны рекомендации по обследованию при выписке пациентов после проведения трансплантации. Общий перечень обследований больных в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК был разработан на основании анализа данных, включенных в исследование, и определения прогностической ценности информации, полученной с помощью того или иного метода обследования (табл. 8). Табл. 8. Алгоритм обследования больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК* № Обследование/иссл Поступление в стационар п/ едование (перед ВДХТ и ауто-ТГСК) ЭКГ Все больные Выписка из стационара п 1 Пациенты с кардиологической патологией в анамнезе 2 Эхо-КГ Все больные Пациенты с кардиологической патологией в анамнезе 3 Холтеровское Пациенты с кардиологической Выполняется, если мониторирование патологией в анамнезе выполнялось при ЭКГ 4 Синхро-ОФЭКТ поступлении в стационар Пациенты с кардиологической Выполняется, если патологией в анамнезе выполнялось при поступлении в стационар 5 6 Спирометрия КТ легких Пациенты с заболеваниями Выполняется, если дыхательной системы в выполнялось при анамнезе поступлении в стационар Все больные** Выполняется при развитии легочных осложнений 7 8 ЭГДС Микробиологическ Пациенты с анамнезом Выполняется, если язвенной болезни или другие выполнялось при показания поступлении в стационар Пациенты с диареей - ое исследование кала *- Необходимость выполнения общего анализа крови, биохимического исследования крови, коагулограммы и серологических исследований не обсуждается ввиду стандартной процедуры забора указанных анализов перед трансплантацией **- Возможно использование данных КТ, выполненной с целью оценки эффекта предтрансплантационной химиотерапии и определения показаний для трансплантации ВЫВОДЫ 1. ВДХТ и ауто-ТГСК оказывают значимое влияние на сердечно-сосудистую систему больных ЗЛ. Признаки повреждения миокарда определяются у 26,7% пациентов. Механизмы повреждения миокарда при ВДХТ и ауто-ТГСК отличаются от коронарогенного повреждения, характерного для ишемической болезни сердца. 2. Тропонин и NT-proBNP являются маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто- ТГСК. 3. Лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ, оценённую с помощью Эхо-КГ. У ряда же 41 больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, при Эхо-КГ изначально имеются признаки диастолической дисфункции ЛЖ, которая может усугубляться после проведения трансплантации. 4. Синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда левого желудочка позволяет оценивать значимые изменения как перфузии, так и сократительной способности миокарда после проведения трансплантации. Это дает основания рассматривать Синхро-ОФЭКТ как перспективный метод для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 5. У части больных ЗЛ до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК имеются исходно низкие показатели ФВД. После проведения трансплантации отмечается дальнейшее снижение исследуемых параметров. 6. Компьютерная томография органов грудной клетки представляет собой основной метод оценки легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК; метод позволяет выявлять частоту и спектр легочных осложнений трансплантации. 7. Мукозит полости рта является самым частым осложнением ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. В меньшей степени страдают тонкая, толстая кишка и пищевод. Изменения слизистой желудка и 12-перстной кишки вследствие трансплантации минимальны. 8. У большинства больных до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК имеют место изменения кишечной микрофлоры. Проведение трансплантации значимо усугубляет эти изменения. Показатели кишечной микрофлоры, оцениваемые перед ВДХТ и аутоТГСК, могут иметь прогностическое значение в отношении осложнений ЖКТ в ранние сроки после трансплантации. 9. ВДХТ и ауто-ТГСК не оказывают значимого влияния на функцию почек больных ЗЛ. 10. Периндоприл и бисопролол в изученных дозах не оказывают влияние на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что не позволяет рекомендовать данную комбинацию препаратов в качестве кардиопротекторов при ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ. 11. Фторхинолоны являются основными препаратами для деконтаминации кишечника при проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Значимое в сравнении с ципрофлоксацином увеличение частоты инфекционных осложнений, не смотря на меньшее влияние на облигатную кишечную микрофлору, делает нифуроксазид препаратом «резерва» для деконтаминации кишечника больных ЗЛ при ВДХТ и аутоТГСК. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, поступающим для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, целесообразно выполнение холтеровского мониторирования ЭКГ и синхро-ОФЭКТ. 2. Выполнение спирометрии больным в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется в случаях наличия в анамнезе хронической легочной патологии. 3. Проведение КТ органов грудной клетки целесообразно всем пациентам, поступающим для ВДХТ и ауто-ТГСК. Повторная КТ органов грудной клетки выполняется в случае развития легочных осложнений. 4. ЭГДС перед ВДХТ и ауто-ТГСК должна выполняться больным с анамнезом язвенной болезни или другими показаниям. ЭГДС в режиме скрининга перед началом трансплантации не рекомендуется. 5. Для проведения селективной деконтаминации кишечника больным НЛ рекомендовано назначение ципрофлоксацина. Нифуроксазид может использоваться как альтернатива ципрофлоксацину в случаях аллергии на фторхинолоны, а также при клостридийной инфекции в анамнезе (высокий риск реинфекции токсинпродуцирующей C.difficile). 6. При выборе режима кондиционирования (CBV или ВEAM) целесообразно учитывать характер сопутствующей патологии и профиль токсичности на предшествующих трансплантации курсах химиотерапии. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В изданиях, рекомендованных ВАК: 1. Саржевский В.О. Особенности патогенеза, клинические проявления, профилактика и лечение мукозитов у онкологических больных / Саржевский В.О., Смирнова Е.Г. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2012. – т. 7. - №3. - С. 123-128; 2. Саржевский В.О. Кардиотоксичность высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга при онкогематологических заболеваниях 43 / Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П.// Клиническая онкогематология. – 2013. - т. 6. - №3. - С. 324-332; 3. Саржевский В.О. Нефротоксичность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) при гемобластозах / Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2013. - т. 8. - №2. - С. 66-71; 4. Саржевский В.О. Легочные осложнения высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга при онкогематологических заболеваниях / Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Тюрин В.П.// Клиническая онкогематология. – 2014. - т. 7. - №1 - С. 76-85; 5. Саржевский В.О. Методы исследования кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга при гемобластозах / Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., Колесникова Д.С.// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2013. - т. 8. - №4. - С. 93-98; 6. Саржевский В.О. Изменения желудочно-кишечного тракта при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с онкогематологическими заболеваниями/ Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я.// Клиническая онкогематология. – 2014. - том 7. - №3. - С. 343-353; 7. Саржевский В.О. Пневмоцистная пневмония после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток/ В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, Д.С. Колесникова, О.Ю. Бронов, Сотников В.М., Смольцова Н.Н.// Клиническая онкогематология. – 2014. - том 7. - №4. - С. 583-587; 8. Саржевский В.О. Изменения желудочно-кишечного тракта у пациентов со злокачественными лимфомами на фоне проведения высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток / Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я., Лашенкова Н.Н., Гайдукова И.А., Маады А.С., Алексеев К.И., Васильев И.В., Осипов А.С.// Вестник Национального медикохирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2014. - т. 9. - №3. - С. 88-93; 9. Саржевский В.О. Функциональное состояние респираторной системы пациентов со злокачественными лимфомами до проведения высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток / Саржевский В.О., Семенова Е.В., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н.// Вестник Национального медикохирургического Центра им. Н. И. Пирогова. – 2014. - т. 9. - №3. - С. 84-87; 10. Саржевский В.О. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, синхронизированная с ЭКГ, как метод оценки кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях/ В.О. Саржевский, Д.С. Колесникова, М.Н. Вахромеева, В.Я. Мельниченко// Клиническая онкогематология. – 2015. - том 8. - №1. - С. 84-90; В других изданиях: 11. Саржевский В.О. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина/ Н.Е. Мочкин, Ю.Н. Дубинина, Д.А. Федоренко, В.О. Саржевский, А.Е. Банникова, Е.Г. Смирнова, Д.С. Колесникова, В.Я. Мельниченко// Гены & Клетки. - Том IX. - №2, 2014. – С. 15-45 (материалы юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г.); 12. Саржевский В.О. Аутологичная трансплантация костного мозга в лечении лимфопролиферативных заболеваний / Новик А.А., Богданов А.Н., Иванова М.О., Мельниченко В.Я., Волошин С.В., Новицкий А.В., Успенская О.С., Максимов А.Г., Федоров А.Б., Саржевский В.О., Осипова Н.Э.// Диагностика и лечение лимфом. Материалы Российско-Голландской конференции. СПб. - 2002.- С. 208-209; 13. Саржевский В.О. Особые формы неходжкинских лимфом/ Богданов А.Н., Максимов А.Г., Саржевский В.О., Аносов Н.А.// Практическая онкология. - 2004. - том. 5. - №3.- С. 216-222; 14. Саржевский В.О. Осложнения высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток при злокачественных лимфомах в раннем посттрансплантационном периоде/ Сидорова Н.В., Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Банникова А.Е., Смирнова Е.Г., Колесникова Д.С.// Гематол. и трансфузиол. 2012. - т. 57. - №3. - С. 136; 15. Саржевский В.О. Эффективность высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток при злокачественных 45 лимфомах/ Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Банникова А.Е., Смирнова Е.Г., Сидорова Н.В., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я.// Гематол. и трансфузиол. 2012. - т. 57. - №3. - С. 142 16. Sarzhevskiy V.O. Cardiotoxic effects of high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem cells transplantation in patients with malignant lymphomas/ D.S. Kolesnikova, V.O. Sarzhevskiy, V.Ya. Melnichenko, M.N. Vakhromeeva, N. Yu. Sivokhina // ESH international conference on lymphomas, Marseille, France, October 28-30. – 2012. – P. 4; 17. Саржевский В.О. Изменения микрофлоры кишечника до и после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток у больных злокачественными лимфомами / В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, В.Л. Иванова, Е.Г. Смирнова, С.В. Колесник, Н.Н. Лашенкова, И.А. Гайдукова, Д.С. Колесникова, Н.В. Сидорова, Н.Е. Мочкин, А.Е. Банникова // Вестник гематологии. 2012. - том VIII. - №4. - С. 24-25; 18. Саржевский В.О. Мониторинг N-терминального пропептида натрийуретического гормона у пациентов со злокачественными лимфомами во время высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток/ В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, Д.С. Колесникова, М.Н. Вахромеева, Н.Ю. Сивохина, Н.Е. Мочкин, Е.Г. Смирнова, Н.В. Сидорова // Вестник гематологии. - 2012. - том VIII. №4. - С. 22-23; 19. Саржевский аутологичной В.О. Кардиотоксичность трансплантацией стволовых высокодозной кроветворных химиотерапии клеток у с больных злокачественными лимфомами/ Саржевский В.О., Мельниченко В. Я., Тюрин В. П., Колесникова Д.С., Вахромеева М.Н., Семенова Е.В.// Московский Международный Форум Кардиологов. Сб.тезисов. – Москва – 2013. – C.28-29; 20. Саржевский В.О. Нарушения перфузии и региональной функции миокарда левого желудочка у пациентов со злокачественными лимфомами в период проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток/ Саржевский В.О., Тюрин В.П., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., Колесникова Д.С., Семенова Е.В., Чанахчан Ф. Н.// Московский Международный Форум Кардиологов. Сб.тезисов. – Москва – 2013. – C.30-31; 21. Sarzhevskiy V.O. Evaluation of cardiotoxicity in patients with malignant lymphomas during high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation/ D.S. Kolesnikova, V.O. Sarzhevskiy, V.Ya. Melnichenko, M.N. Vakhromeeva, E.V. Semenova, F.N. Chanakhchan//17th training course on haemopoietic stem cell transplantation, Syracuse – Sicily. – 2013. – P. 11 22. Саржевский В.О. Динамика эндоскопических изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта при высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток у больных злокачественными лимфомами/ Мельниченко В.Я., Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Маады А.С., Алексеев К.И., Васильев И.В., Осипов А.С., Иванова В.Л., Новицкая Н.В.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, Прил. № 42, Материалы 19 Российской Гастроэнтерологической Недели. – Москва. – 2013. - С. 105; 23. Саржевский В.О. Сравнение изменений микрофлоры кишечника у больных злокачественными лимфомами, получающих деконтаминацию ципрофлоксацином и нифуроксазидом при проведении высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток/ Смирнова Е.Г., Саржевский В.О., Лашенкова Н.Н., Гайдукова И.А., Иванова В.Л., Новицкая Н.В.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, Прил. № 42, Материалы 19 Российской Гастроэнтерологической Недели. – Москва. – 2013. - С. 95; 24. Саржевский В.О. Оценка показателей функции внешнего дыхания у пациентов со злокачественными лимфомами перед проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток/ Саржевский В.О., Семенова Е. В., Мельниченко В. Я., Вахромеева М. Н., Китаев В.М., Пихута Д.А., Бронов О.Ю., Сидорова Н.В.// Сборник трудов конгресса. XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания; Под. ред. акад. А.Г. Чучалина. – Москва. 2013. – С. 159-160; 25. Саржевский В.О. Изменения респираторной системы у больных злокачественными лимфомами после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток/ Саржевский В.О., Сидорова Н.В., Мельниченко В. Я., Пихута Д.А., Вахромеева М.Н., Мартынюк А.Д., Семенова Е.В., Гусаров В.Г., Иванова В.Л.// Сборник трудов конгресса. XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания; Под. ред. акад. А.Г. Чучалина. – Москва. - 2013. – С. 162; 26. Sarzhevskiy V.O. The changes of normal gut microbiota and rate of infectious complications in patients with malignant lymphoma receiving different types of gastro- 47 intestinal decontamination during high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation/ V.Y. Melnichenko, V.O. Sarzhevsky, E.G. Smirnova, N. N. Lashenkova, I.A. Gaidukova// Вестник Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан. - № 50 (спец. Выпуск). – Астана. – 2013. - С.93; 27. Sarzhevskiy V.O. Cardioprotective therapy and changes of N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide level in patients with malignant lymphomas during high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation/ D.S. Kolesnikova, V.O. Sarzhevskiy, V.Ya. Melnichenko, M.N. Vakhromeeva // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан. - № 50 (спец. Выпуск). – Астана. – 2013. - С.94; 28. Саржевский В.О. Комплексная оценка кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток у больных злокачественными лимфомами/ Саржевский В.О., Мельниченко В. Я., Иванова В.Л., Колесникова Д. С. Вахромеева М. Н., Семенова Е. В., Мартынюк А.Д.// X Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2013; 29. Саржевский В.О. Изменения желудочно-кишечного тракта у больных с лимфомами на фоне проведения высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток/ Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Смирнова Е.Г., Лашенкова Н.Н., Гайдукова И.А., Маады А.С., Алексеев К.И., Васильев И.В., Осипов А.С.// X Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2013; 30. Саржевский В.О. Исходные изменения параметров функции внешнего дыхания у пациентов со злокачественными лимфомами перед проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток/ Саржевский В.О., Семенова Е. В., Мельниченко В. Я., Вахромеева М. Н., Китаев В.М., Пихута Д.А., Бронов О.Ю.// X Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2013; 31. Саржевский В.О. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток при агрессивных неходжкинских лимфомах/ Мочкин Н.Е., Федоренко Д.А., Саржевский В.О., Банникова А.Е., Смирнова Е.Г., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я.// X Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2013; 32. Sarzhevskiy V. Сardiac troponin level monitoring in patients with malignant lymphoma during high-dose chemotherapy in combination with autologous stem cell transplantation/ Sarzhevskiy V., Melnichenko V., Vakhromeeva M., Kolesnikova D.// 40th Annual Meeting of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. – Milan. – 2014. – P.254; 33. Саржевский В.О. Сцинтиграфия миокарда и кардиотоксичность аутологичной трансплантации при лимфомах/ Саржевский В.О., Колесникова Д. С., Вахромеева М. Н., Мельниченко В.Я., Семенова Е. В., Мартынюк А.Д.// Гематол. и трансфузиол., 2014. - т. 59. - №1. - С.47; 34. Саржевский В.О. Кардиальные тропонины и высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией при лимфомах/ Колесникова Д. С., Вахромеева М.Н., Мельниченко В.Я.// Гематол. и трансфузиол., 2014. - т. 59. - №1. - С.116; 35. Саржевский В.О. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при различных режимах кондиционирования у больных лимфомами/ Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я., Маады А.С., Алексеев К.И., Васильев И.В., Осипов А.С.// Гематол. и трансфузиол., 2014. - т. 59. - №1. - С.116-117; 36. Саржевский В.О. Сравнение изменений микрофлоры кишечника у больных лимфомами, получающих различные режимы кондиционирования/ Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я., Лашенкова Н.Н., Гайдукова И.А.// Гематол. и трансфузиол., 2014. - т. 59. - №1. - С.120; 37. Sarzhevskiy V.O. Prognostic value of single-photon emission computed tomography of left ventricular synchronized with ECG for cardiotoxicity assessment in patients with malignant lymphoma after high dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation/ Sarzhevskiy V.O., Melnichenko V.Ya., Vakhromeeva M.N., Kolesnikova D.S.// 18th Training course on haemopoietic stem cell transplantation. - Vienna. - 2014. – P.16; 38. Sarzhevskiy V.O. Cardiotoxicity of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cells transplantation in patients with malignant lymphomas. What is worse - BEAM or CBV?/ V.O. Sarzhevskiy, V. Ya. Melnichenko, M.N. Vakhromeeva, D.S. Kolesnikova// ESMO 2014 Congress. – Madrid. - 2014. – P.963; 39. Саржевский В.О. Прогностические факторы мукозита полости рта у больных злокачественными лимфомами после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток / Саржевский В.О., Смирнова Е.Г., Мельниченко В.Я.// XI Российская конференция с международным участием 49 «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2014; 40. Саржевский В.О. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина/ Мочкин Н.Е., Дубинина Ю.Н., Саржевский В.О., Федоренко Д.А., Банникова А.Е., Смирнова Е.Г., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я.// XI Российская конференция с международным участием «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2014; 41. Саржевский трансплантацией В.О. Кардиотоксичность аутологичных стволовых высокодозной кроветворных химиотерапии клеток у с больных злокачественными лимфомами. Какой режим кондиционирования хуже - BEAM или CBV?/ Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., Семенова Е.В.// XI Российская конференция «Злокачественные лимфомы». – Москва. – 2014. с международным участием СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови ВДХТ – высокодозная химиотерапия вчTнI – тропонин I, определяемый высокочувствительным методом ЖЕЛ – жизненная емкость легких ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗЛ – злокачественные лимфомы ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента КТ – компьютерная томография ЛЖ – левый желудочек МОС50 – мгновенная объёмная скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ МОС75 – мгновенная объёмная скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду РФП – радиофармпрепарат Синхро-ОФЭКТ - синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография ФВД – функция внешнего дыхания ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия Эхо-КГ - эхокардиография NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид 51
