СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ МЕТИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4- ТИОНА

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ МЕТИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4ТИОНА
Ф.Э. Саиткулов, К.А. Захидов, Х.М. Шахидоятов
Самаркандский Государственный Университет, Самарканд, Университетский
бульвар 15.
fsaitkulov@rambler.ru, q-zohidov@samdu.uz,
В последнее время идет интенсивное развитие химии гетероциклических
соединений, комплексов этих соединений с различными металлами [1,2]. Это связано с
высокой физиологической активностью этого класса веществ. Среди них выявлены
высокоэффективные препараты, такие как лекарственные средства [3], стимуляторы
роста растений [4], гербициды [5], фунгициды [6], инсектициды и др.
В ряду гетероциклических систем особенно выделяются производные
пиримидина, входящие в состав РНК (урацил), ДНК (тимин, имидазол пиримидин), или
в оба типа нуклеиновых кислот (цитозин), природных соединений (витамины В1, В2,
алкалоиды бензпиримидиного ряда). Они также являются основой синтетических
лекарственных препаратов. Вместе с наличие нескольких реакционных центров в их
молекуле и различная реакционная способность их представляют несомненный интерес
с точки зрения теоретической органической химии.
Ранее нами было изучено алкилирование 2-оксо-, -тиоксо-, -селеноксо-, -амино-,
хиназолин-4-онов и конденсированных с другими кольцами пиримидин-4-онами
аналогами [7-8]. Исследованию реакции алкилирования тиоаналогов этих веществ
хиназолин-4-тионов посвящено мало работ.
В данной работе мы осуществили синтез первого представителя этой группы
соединений- xинaзoлин-4-тиoнa и изучили aлкилиpoвaниe его различными
алкилирующими агентами в растворителях различной природы. Синтез хиназолин-4она (1) ощуствили конденсацией антраниловой кислоты с формамидом по
Ниментовскому.
Нагревание хиназолин-4-она с пентасульфидом фосфора в о-ксилоле дает
хиназолин-4-тион (2) с выходом 60%.
Соединение (2) может существовать в тионной или тиольной формах, что может
играть существенную роль в реакциях их с электрофильными агентами, в частности
при алкилировании.
Существование их в той или иной форме в растворе зависит от природы
растворителя, температуры и других факторов. Соли этого соединения (3) с
щелочными металлами могут образоваться с участием
Ң–C4–N3 - фрагмента как и в
случае соответствующих хиназолин-4-онов.
Однако в отличие от последных координация металла выражена в большей
степени из-за меньшей электроотрицательности атома серы, по сравнению с таковой
кислорода.
В случае хиназолин-4-онов в координации участвует фрагмент O4-C4-N3.
Поэтому реакция метилирования идет в основным по атому N3 и О4
[7-8].
Мы изучили метилирование хиназолин-4-тиона(2) «жестким» метилирующим
агентом йодистым метилом в растворителях разной полярности (абсолютные этанол,
ацетонитрил, диметилформамид - ДМФА, диметилсульфоксид - ДМСО). Полученные
результаты показали, что реакция идет исключительно по атому серы с образованием 4метилтиохиназолина (4).
Даже использование апротонного полярного растворителя ацетонитрила, а также
апротонных
диполярных растворителей ДМФА и ДМСО не меняет направления
реакции. Отметим, что применение этих трех растворителей, особенно ДМФА и ДМСО
при метилировании хиназолин-4-она приводит к образованию достаточно заметного
количества 4-метоксихиназолина – продукта метилирования атома кислорода в
положении 4.
Направление реакции метилирования соединения (2) «жестким» метилирующим
агентом-метилтозилатом зависит от природы растворителя. Так, в спиртовым растворе
реакция идет селективно как и в случае алкилирования йодистым метилом по атому
серы; при этом образуется 4-метилтиохиназолин (4).
Проведение реакции с метилтозилатом в ацетонитриле дает наряду с
соединением 4 продукт алкилирования атома N3. При использовании в качестве
растворителя ДМФА и ДМСО доля последного увеличивается и достигает 82%. На
направление реакции отказывает вляние также температура реакции. Так, при 20°С
метилирование 2 метилтозилатом в ДМФА дает только 4-метилтиохиназолин. При
проведении же реакции при 80-90°С наряду с соединением 4 был получен и 3метилхиназолин-4-тион (5).
Таким образом, на направление реакции метилирования существенное
влияние
оказывает
природа
алкилирующего
агента,
растворителя
и
температура. В случае метилирования йодистым метилом независимо от
природы растворителя и температуры реакция идет селективно по атому
серы. Алкилирование же метилтозилатом в ДМФА и ДМСО дает смесь 4метилтиохиназолина (4) и 3-метилхиназолин-4-тиона (5). Увеличение количества
соединения 5 наблюдается особенно в случае проведения реакции при нагревании.
Направление реакции метилирования было определено с помощью ВЭТСХ.
Соотношение изомерных продуктов, т.е. наличие их в реакционной смеси
анализировали
методом
ПМР-спектроскопии
измерением
интегральных
3
интенсивностей протонов метильных групп S-CH3 и N -CH3.
Общая методика алкилирования хиназолин-4-тиона (2).
0,05моль хиназолин-4-тиона растворяли в 50 мл абсолютного растворителя
(спирт, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО), добавляли 0,05ммоля гидрида натрия,
перемешивали в течение 30 минут. Затем к гомогенной реакционной смеси добавляли
0,01 моль метилйодида (диметилсульфата или метилтозилата). Смесь перемешивали
при комнатной температуре 24 часа или нагревали при 80-90°С в течение 3-4 часов.
После охлаждения до комнатной температуры добавляли 50 мл дистиллированной
воды, выпавший осадок отфильтровали, промывали водой и в соотношении 4:5, как
указано выше, анализировали.
4-Метилтиохиназолин, выход 67%. Т пл. 240-242°С. Rf =0,84 (система бензол:
ацетон 3:1)
Литература
1. 3ахидов К.А. Синтез 2-оксо-,-тиоксо-,-селеноксо-,-аминопиримидинонов-4
и алкилирование их полидентных анионов: Дисс...канд.хим.наук. Ташкент, 1993.
2. Нурбаев Х.И. Алкилирование амбидентных анионов 2-оксо-,-тиоксо-,- селеноксо-, метилтио-, -амино-6-метил, 2-тиоксо-6-фенилпиримидинонов-4
алкилгалогенидами С4-С9. Дисс.канд .хим.наук.Ташкент,1998.
3. Волжина О.Н Яхонтов Л.Н. Сердечно-сосудистые хиназолиновые средства.// Химфарм. Журнал, 1982, №10, С. 23-31
4. Lehr-Sllaniinski W. Plant growth regulators of the quinazoline geries//. Zeszyty, Nauk,
Vniv, sagiel, Ser. Nauk. Mat. Przyrok, mal, Fis, Chim. 1959, N.6.S. 53-56.
Chem. Absts. 1961, vol. 55., P. 3602
5. Pat. 3812121 (USA).Tetahyrothioquinazolinones/ S.P. Chupp, РЖ Хим 1975. 7 О
378П
6. Pat. 2839446 (USA). Pyrimidine
derivatives/A. Margot,
H Cysin//Сhem.
Abstrs. 1958. Vol. 52. 17296
7. Юн. Л.М., Янгибаев С., Шахидоятов Х.М., Алексеева В.Я., Выюнов К.А. Синтез 2алкилтиохиназолонов-4 // Химия гетероцикл. Соедин. 1987. №3. С. 254-256
8. Шахидоятов Х.М;, Янгибаев. С. Юн. Л.М Кадыров Ч. Ш. Синтез, алкилирование 2меркаптохиназолона- 4 и фунгицидная активность полученных соедиений// Химия
природ соедин. 1982. №1. С. 112-118.