Таблица 2 - Белорусская медицинская академия

Лечебное дело. – 2009. - №5(9). – С. 50 – 56.
ДЕФИЦИТ α1-АНТИТРИПСИНА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ,
ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
О.А. Жигальцова, Н.Н. Силивончик
УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Дефицит α1-антитрипсина (А1АТ) – хроническое заболевание, сопряженное
с/или вызываемое аутосомно-рецессивным расстройством белкового
метаболизма, протекающее в типичных случаях с ненормально низкими
значениями сывороточного А1АТ [50].
СТРОЕНИЕ И ПРИНЦИП ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ А1АТ
А1АТ - низкомолекулярный белок, гликопротеин, с молекулярной массой
54 000 – 55 000 Да [6]. Состоит из 394 аминокислот с метионином в активном
центре и 3 карбогидратных цепочек [1, 19]. Относится к семейству серпинов главных антипротеаз человеческой плазмы. Обнаруживается в сыворотке крови,
тканевых жидкостях. Составляет 80 – 90% фракции α1-глобулинов [6, 50] и 4%
всех сывороточных протеинов [7]. Нормальная концентрация А1АТ в крови - 2,0
– 4,0 г/л [16].
Должный уровень А1АТ почти полностью обеспечивается печенью.
Образование А1АТ происходит в шероховатой эндоплазматической сети (ЭПС)
гепатоцитов [0, 6, 7] с последующей секрецией в плазму. С общим кровотоком
А1АТ попадает в легкие и другие органы. Часть А1АТ синтезируется локально
альвеолоцитами, макрофагами, нейтрофилами, моноцитами, интерстициальными
клетками [1], в небольших количествах - клетками кишечного эпителия и
паренхимы почек.
Все представители семейства серпинов отличаются сложной структурой и
свойствами. Молекула А1АТ представлена основной β-цепью А и реактивным
центром, служащим “приманкой” для эластазы. Встреча с протеазой завершается
связыванием ее активным центром А1АТ. При последующих конформационных
изменениях А1АТ протеаза погружается вглубь молекулы и инактивируется [19].
Так, эластаза оказывается в захлопывающейся “ловушке” ингибитора, и комплекс
протеаза-ингибитор подвергается лизосомальной деградации. А1АТ обеспечивает
90% всей антипротеазной активности плазмы [1].
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ А1АТ
В организме человека А1АТ выполняет защитную роль. Главной его
функцией является инактивация протеаз полиморфно-ядерных гранулоцитов
(эластазы, протеиназы), трипсина, химотрипсина, катепсина G, тканевого
калликреина, фактора Xа, плазмина, тромбина, высвобождающихся при
воспалительных реакциях [1, 50].
А1АТ является важным компонентом существующего в здоровом
организме равновесия “протеолиз-антипротеолиз”. При контакте нейтрофилов с
чужеродными компонентами (микроорганизмами, поллютантами) активируются
механизмы неспецифической защиты, сопровождающиеся выбросом из
альвеолярных макрофагов и нейтрофилов протеаз, главным образом, эластазы,
призванных к разрушению чужеродных агентов. У здоровых людей воздействие
протеаз на легочную ткань кратковременно и не превышает 20 мс.
Протективный и противовоспалительный эффект А1АТ заключается в
предотвращении протеолитического повреждения ткани легких путем
ингибирования нейтрофильной эластазы. Помимо этого эластаза разрушает и
фосфатидилсериновые рецепторы, инициирующие фагоцитоз погибших в зоне
воспаления клеток [47]. По некоторым данным механизм
противовоспалительного действия А1АТ состоит в усилении каскадной иммунной
реакции в ответ на липополисахаридную стимуляцию компонентами клеточной
стенки грамотрицательных бактерий – частых возбудителей обострений
хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1].
А1АТ также относится к белкам острой фазы [16]. Активный
воспалительный процесс любой локализации, стрессовые реакции, шок, другие
ситуации, сопровождающиеся освобождением нейтрофильной эластазы,
опухолевые процессы, беременность, прием эстрогенсодержащих препаратов
сопровождаются повышением концентрации А1АТ в крови [1, 6, 50].
А1АТ способен оказывать влияние на уровень противовоспалительной
активности, увеличивая количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)
в клетках. А1АТ имеет высокое сродство к поверхностным рецепторам клеточных
мембран. Активация мембранных рецепторов или снижение катаболизма цАМФ
приводит к повышению его содержания в клетках воспаления и торможению
высвобождения цитокинов и хемокинов при липополисахаридной стимуляции, к
уменьшению миграции лейкоцитов, подавлению активации и пролиферации Тлимфоцитов. Такая противовоспалительная способность А1АТ не зависит от его
антипротеазной активности, характерна для физиологически измененных форм
А1АТ в равной степени с нативными [25].
Эндотоксины грам-положительных бактерий стимулируют продукцию и
воспалительных (фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), и противовоспалительных
цитокинов (интерлейкина-10 (ИЛ-10). Защитное действие А1АТ может
осуществляться по двум направлениям: увеличению ИЛ-10 или подавлению
продукции ФНО-α [25]. Модуляция выделения ФНО-α и ИЛ-10 опосредована как
нативными, так и измененными формами А1АТ.
Подавление активности моноцитов в ответ на липополисахаридную
стимуляцию, уменьшение миграции клеток воспаления, подавление апоптоза
эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла легких и β-клеток
поджелудочной железы относятся к так называемым “несерпиновым” эффектам
А1АТ.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕФИЦИТА
Продукция ААТ кодируется Pi-геном (protease inhibitor) 14-ой хромосомы.
Pi-локус отличается полиморфизмом [35]. Известно более 186 его вариантов [36].
Наследование осуществляется по законам Менделя аутосомно-рецессивно [50]
или кодоминантно [6].
Отличие электрофоретической подвижности вариантов А1АТ лежит в
основе классификации фенотипов мутации [6]. Нормальный белок имеет
среднюю миграционную способность и обозначается буквой М. Z-А1АТ менее
подвижен. При наследовании Pi-null аллелей ни в плазме ни электрофоретически
обнаружить белок не удается [19].
Следствием полиморфизма Pi-гена являются разнообразные механизмы
развития недостаточности А1АТ [19]:
1. Дефицитные аллели приводят к внутриклеточному накоплению или деградации
А1АТ и высвобождению в кровоток минимальных количеств белка.
2. В результате невозможности обеспечения должной транскрипции
синтезируется неполноценный или нестабильный А1АТ, разрушающийся еще до
секреции.
3. Дисфункциональные аллели являются причиной снижения антиэластазной
активности А1АТ.
PiZ является и дефицитным и дисфункциональным аллелем. Низкий
уровень Z-А1АТ в крови обусловлен его полимеризацией и накоплением ЭПС
гепатоцитов, а малое количество поступающего в кровоток А1АТ не способно
ингибировать эластазу [6, 39].
Точечная мутация - преждевременное вставление стоп-кодона при Pi null
мутации - вызывает образование неполноценных быстро разрушающихся белков
[29].
Наследование MM-генотипа обеспечивает нормальный уровень А1АТ (20
мкмоль/л и выше), принимаемый за 100% [15]. 95% индивидуумов с тяжелым
дефицитом А1АТ гомозиготны по Z-аллелю, 5% имеют другие редкие варианты
[39, 50]. S-аллель является причиной умеренного снижения А1АТ. Влияние
различных генотипов на уровень А1АТ в крови приведены в таблице 1.
Таблица 1
Средние уровни А1АТ в сыворотке крови
Генотип
MM
MZ
SS
MS
Концентрация в плазме
мкмоль/л
мг/дл
20 – 50
150 – 350
12 – 35
90 – 210
15 – 33
100 – 140
18 – 52
94 – 270
Источники
[1]
[1]
[1]
[1]
Концентрация в
плазме, %
100
81
93
97
Источники
[15]
[15]
[15]
[15]
SZ
PZ
PS
PP
ZZ
Null-null
8 – 19
2,5 – 7
0
75 – 120
42 – 61
55 – 77
72
20 – 45
0
[1]
[14]
[14]
[14]
[1]
[1]
51
[15]
16
[15]
Ощутимый патологический вклад в недостаточность А1АТ вносят Pi nullаллели. При гомозиготных состояниях А1АТ в крови полностью отсутствует [1].
Некоторые генетические варианты при электрофорезе трактуются как “P”фенотипические. Выделены аллели Pst аlbans, Pyango, Pbudapest, не несущие пагубных
влияний, а также “вредные” варианты Plowell, Pduarte [49]. Сочетание
неблагоприятного P-аллеля с другим дефицитным аллелем может приводить к
повреждению легких.
Варианты Pi-гена могут и не являться причиной дефицита А1АТ. К таким
аллелям относятся М1, М2, G, X, C, D [33].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Тяжелая и умеренная недостаточность А1АТ – одно из наиболее частых
патологических состояний в общей структуре [18]. Встречаемость дефекта у
европейцев сравнима с частотой муковисцидоза – 1 случай на 2000 – 7000 родов
[50]. При обследовании 200 000 новорожденных в Швеции в 1972 – 1974 гг. у 183
выявлена тяжелая недостаточность А1АТ [43]. Согласно расчетам в мире
проживают более 175 тысяч носителей ZZ-фенотипа, свыше 3 млн дефицитных
SZ- и SS-фенотипов [1].
Из всех электрофоретических вариантов А1АТ среди популяций Северной и
Центральной Европы около 90 - 95% соответствуют фенотипу PiММ (таблица 2).
На долю других аллелей (F, S, Z, P, W и др.) приходится от 2 до 10% [7].
Таблица 2
Частота наиболее распространенных аллелей Pi в разных регионах мира, %
Регион
Европа
Центральная [18]
Северная [18]
Южная [18]
Испания [13]
Польша [27]
Дания [50]
Нидерланды [50]
Португалия [50]
Франция [50]
Греция [50]
Великобритания [50]
М
М1
М2
М3
97,08
95,77
92,72
72
72,8
67,9
51
87,6
16
13,6
14,7
26
90
96
93
9,6
8,2
12,9
5,3
S
Z
1,92
1,76
5,64
9,99
0,94
2,2
2,9
15
7,1
2,8
5,2
0,74
1,53
1,25
1,97
0,67
2,3
1,3
0,9
1,4
0,2
1,4
Азия
Центральная [18]
Дальневосточная [18]
Юго-восточная [18]
Киргизия [9]
Западный Памир [9]
Китай [50]
Япония [50]
Саудовская Аравия [50]
Индия [50]
Россия [1, 3, 4, 46]
Северная Америка [18]
США (европеоиды) [50]
США (негры) [50]
Венесуэла [24]
Африка [18]
Австралия и Новая Зеландия [18]
98,72
99,37
97,3
70
79
70,9
78,6
5
10
7
6,2
74,3 –
84,5
21
9
20,9
15,3
92,6
99,4
8,6 –
22,4
72,4
98,2
80,5
13,7
7,0
9,5
6,2
3,5 –
8,2
95,29
95,91
94,1
0,43
0,07
1,6
0,4
0,4
5,2
1,5
0,4
0,04
0,36
2,5
0,8
2,2
0,6
0,4
3,28
2,3
1,5
5,0
2,22
3,95
0,92
1,4
0,9
0,52
1,51
Z-мутация встречается с частотой 1 на 2000 населения Северной Европы
[37], имеет наибольшее распространение на юге Скандинавии и северо-западном
побережье Европы и уменьшается по направлению к юго-востоку континента. Sаллель чаще встречается на юге Европы [5].
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕФИЦИТА А1АТ
Основной точкой приложения нейтрофильной эластазы являются белки
экстрацеллюлярного матрикса легочной паренхимы: эластин, коллаген,
фибронектин, ламинин, протеогликаны [1]. При дефиците А1АТ протеазы
начинают разрушать не только микроорганизмы и некротическую ткань, но и
опорные структуры легкого [5, 7].
Невозможность А1АТ нейтрализовать эластазу нейтрофилов или
инактивация ее в недостаточной степени увеличивают продолжительность
ферментативной атаки до 80 мс, неизбежно приводя к деструкции компонентов
легочной ткани в зоне нейтрофильной инфильтрации и прилегающих участках.
Со временем альвеолярные перегородки истончаются, под влиянием
повышенного внутрилегочного давления разрываются [5, 7], поврежденная
легочная ткань замещается соединительной, легкие теряют свою эластичность,
развиваются обструктивные явления, эмфизема. На сегодняшний день протеазноантипротеазная гипотеза происхождения эмфиземы является доминирующей [1].
Одним из наиболее важных факторов развития эмфиземы является курение.
Ингаляция табачного дыма вызывает хроническую воспалительную
инфильтрацию легочной ткани макрофагами, нейтрофилами, сохраняющуюся
длительное время после прекращения курения, а его умеренные кислотные
свойства усиливают образование полимеров. Хроническое воздействие табачного
дыма, содержащего оксиданты, приводит к окислению метионина в активном
центре молекулы А1АТ с потерей его функциональной активности при
сохранении нормальной концентрации в крови [44]. Это объясняет развитие
эмфиземы у курильщиков с нормальным уровнем А1АТ.
Феномен полимеризации
При дефиците А1АТ у носителей PiZ-аллеля серьезной особенностью А1АТ
является феномен полимеризации. Аномальный А1АТ характеризуется большим
молекулярным весом, худшей растворимостью, склонностью к агрегации и
низкой функциональной активностью в отношении эластазы [1, 16].
В результате мутации 85% А1АТ имеют измененную структуру,
нестабильно и подвергается полимеризации в местах синтеза с последующей
деградацией, а некоторая часть аккумулируется в гепатоцитах и холангиоцитах в
виде включений. При этом экскреция фермента в плазму уменьшается [28, 39, 50].
Мутации приводят к изменению взаимного расположения реактивного
центра и β-цепи А с интернализацией скрытого домена. Это способствует
формированию аберрантных связей между реактивным центром одной молекулы
А1АТ и β-цепью другой. Сначала молекулы А1АТ объединяются в димеры, затем
образуются полимеры [21].
Носительство S-аллелей также сопряжено со спонтанной полимеризацией
А1АТ, но в меньшей степени [33], что обуславливает более высокую
концентрацию фермента в крови, чем при Z-варианте дефицита. Учитывая
сохраненную способность ингибировать эластазу, меньшую концентрацию
полимеров в очаге воспаления, S-А1АТ оказывается способным предотвращать
повреждение тканей избытком протеолитических ферментов, предупреждая
клиническую манифестацию недостаточности [5].
Процесс полимеризации лежит в основе тяжелого дефицита А1АТ при
Siiyama и Mmalton мутациях [30] и умеренного снижения А1АТ в плазме при PiI
варианте [33].
Патогенез поражения печени
Механизм повреждения печени точно не установлен. Предполагается, что
аккумуляция полимеров А1АТ в ЭПС печеночных клеток сопряжена с их
повреждением [6, 39]. Доказано развитие заболеваний печени при PiZZ-фенотипе,
в отношении MZ и других форм – данные противоречивы [28, 50].
Хемотаксические свойства Z-А1АТ
Полимеризованный Z-А1АТ выступает самостоятельным фактором
снижения локальной антипротеазной защиты, приобретая провоспалительные
свойства [32] и являясь хемоаттрактантом моноцитов и нейтрофилов. Нативные
же M и Z протеины выраженного действия на нейтрофилы не оказывают.
Синтез полимерных форм А1АТ может иметь место в легочной ткани.
Полимеры А1АТ вызывают более массивный приток нейтрофилов в легочную
ткань, чем воспалительные цитокины. Этим, возможно, объясняется усиленное
разрушение ткани у больных эмфиземой, носителей Z-аллеля, и прогрессирование
эмфиземы у пациентов, несмотря на заместительную терапию А1АТ [32].
Дефицит А1АТ и системное воспаление
Серпины контролируют процессы коагуляции, фибринолиза, активации
кининов и комплемента. Недостаточность А1АТ способствует повышению
активности трипсина, химотрипсина, панкреатической эластазы, эластазы
нейтрофилов, ренина, урокиназы, фактора Хагемана, других тканевых протеаз [6].
Нарушение равновесия в системе протеолиз/антипротеолиз приводит к
локальному повреждению тканей и развитию различных патологических
состояний, в том числе рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных,
инфекционных процессов.
Считается, что у лиц с дефицитом А1АТ воспалительный ответ имеет более
высокий установочный уровень, чем у здоровых. С повышением температуры
тела, увеличивается секреция Z-А1АТ в гепатоцитах, его полимеризация и
аккумуляция в зоне воспаления [28]. Имеет место более интенсивный хемотаксис
нейтрофилов к очагу действия, которые, помимо основной функции санации,
способствуют повреждению окружающих тканей. Так, мономер, полимеризуясь,
превращается из молекулы с протективными свойствами в патологический агент.
Вполне возможно, этот провоспалительный эффект полимеров лежит в основе
разлитого воспаления и развития таких состояний, как панникулит (ChristianWeber syndrome) [38], гранулематоз Вегенера [22], гломерулонефрит [17],
панкреатит, астма, бронхоэктазы [31].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Степень проявления генетических нарушений широко варьирует [19].
Носительство мутации может быть асимптомным или манифестировать
патологией легких, печени. Более редкими проявлениями дефицита А1АТ
являются поражение кожи, сосудов, почек, поджелудочной железы, кишечника
[6].
Патология бронхолегочной системы
Большинство легочной патологии, обусловленной дефицитом А1АТ,
связано с носительством наиболее распространенных S и Z-аллелей. Лица,
наследующие наряду с дефицитным нормальный М-аллель, часто подвержены
высокому риску развития заболеваний легких [14].
ХОБЛ – наиболее частое клиническое расстройство, ассоциированное с
дефицитом А1АТ, частая причина нетрудоспособности и смерти. Около 3%
больных ХОБЛ имеют недостаточность А1АТ, другие исследователи
констатируют большую частоту Pi-мутации среди больных ХОБЛ [10].
Особенностью эмфиземы при дефиците А1АТ является преимущественное
поражение базальных отделов легких и панацинарный характер. Тропность
базальных отделов объясняется большим кровотоком в этих отделах,
соответственно, большим поступлением Z-А1АТ, большей концентрацией
полимеров и более активным воспалительным процессом. Только в одном
исследовании сообщается о равном содержании Z-полимеров и в базальных, и в
верхушечных отделах легких, однако, исследуемый материал был получен во
время трансплантации легких, когда эмфизема была уже обширным, далеко
зашедшим процессом [32].
Респираторный синдром при дефиците А1АТ развивается рано: на третьем четвертом десятилетиях жизни. В Минске недавно описан случай
недостаточности А1АТ на фоне бронхолегочной дисплазии у мальчика 5,5
месяцев, выявленный при скрининговом обследовании [2].
Наиболее частой жалобой больных, страдающих тяжелым дефицитом
А1АТ, является одышка при физической нагрузке. У большинства больных
регистрируются свистящие хрипы, кашель с мокротой 3 и более недель в году.
Вариабельность клинических проявлений ХОБЛ обусловлена сочетанным
действием генетических факторов и факторов окружающей среды. Астма,
пневмонии в анамнезе, другие респираторные заболевания у детей, хронический
бронхит являются факторами риска развития ХОБЛ у больных с дефицитом
А1АТ [20].
Дефицит А1АТ - независимый фактор карциногенеза. При оценке
значимости различных факторов развития рака легких из 1443 больных 13,4%
являлись носителями дефицитных аллелей. Pi-мутация увеличивает риск развития
рака легких на 70% [48].
Сообщается о вероятной связи бронхоэктазов с низким уровнем А1АТ при
отсутствии эмфиземы [31] и увеличении частоты встречаемости бронхиальной
астмы [34].
Поражение печени
Патология печени – второй по частоте клинический синдром дефицита
А1АТ. Поражения могут быть самыми различными: от гепатита, цирроза в
младенческом и детском возрасте до латентно развивающегося криптогенного
цирроза, проявляющегося в зрелые годы [6, 50].
Характерными клиническими признаками заболевания печени являются
тяжелая паренхиматозная желтуха, гепатомегалия. Первыми симптомами могут
быть портальная гипертензия, асцит, гиперспленизм, энцефалопатия [6].
Гепатотоксическое действие полимеров А1АТ может быть причиной развития
гепатоцеллюлярной карциномы [1, 23]. У части детей патология прогрессирует
до печеночной недостаточности, требующей трансплантацию печени [43].
Цирроз у взрослых с дефицитом А1АТ может развиваться и без
предшествовавшего поражения в детском возрасте [23]. Пик манифестации
хронического гепатита и цирроза приходится на 51 – 60 лет [6].
Поражение других органов
Панникулит – нечастое проявление дефицита А1АТ (1 случай на 1000
больных дефицитом А1АТ). Встречается при всех фенотипах. Воспалительное и
некротизирующее поражение – результат протеолиза в коже, с участием
неидентифицированных иммунных факторов [5].
Имеются данные, подтверждающие связь дефицита А1АТ с
фибромускулярной дисплазией артерий, аневризмами и расслоением сосудов
головного мозга, ревматоидным артритом, гломерулонефритом, хроническим
панкреатитом, колитом [26].
Уникальное сочетание ДААТ и муковисцидоза было описано в клинике
одного из Российских НИИ пульмонологии в 1994 году [11].
ДИАГНОСТИКА
Характерным лабораторным симптомом дефицита А1АТ считается низкий
уровень α1-глобулинов [8]. Пороговым протективным значением считается 11
мкмоль/л. Более низкие значения А1АТ расцениваются как тяжелый дефицит.
Методы количественной оценки способности сыворотки угнетать
протеолитическое действие трипсина являются наиболее доступными, но
недостаточными для установления генетической причины дефицита [40]. Вторая
группа методов основана на прямом измерении концентрации самого А1АТ с
помощью моноклональных антител. Наконец, электрофорез в крахмальном геле,
перекрестный антиген-антитело электрофорез, изофокусный в полиакриламидном
геле позволяют дифференцировать генетические варианты А1АТ [6, 7].
Согласно рекомендациям Американского торакального и Европейского
респираторного общества генетические исследования по выявлению мутаций Piгена подразделяются на категории [1]:
1. Диагностические. Проводятся лицам со сниженным уровнем А1АТ или
характерными клиническими проявлениями, или при имеющихся экзогенных
факторах риска ХОБЛ. Поводом для диагностического тестирования является
наличие у больного ХОБЛ, эмфиземы, бронхоэктазов неясного происхождения,
бронхиальной астмы с неполной обратимостью обструкции, курение и/или
экспозиция поллютантами, сопровождающиеся бронхиальной обструкцией,
болезни печени неясной этиологии у взрослых и детей, некротизирующий
панникулит.
2. Семейные – изучаются генотипы родственников больных с подтвержденным
дефицитом А1АТ, исследуются семейные случаи заболеваний печени и болезней
легких.
3. Скрининговое тестирование проводится на больших выборках новорожденных,
курильщиков без бронхиальной обструкции, а также в странах с высоким уровнем
распространения мутаций.
ПРОГНОЗ
Среди некурящих больных дефицитом А1АТ продолжительность жизни
практически равна сроку жизни здоровых людей [50], у курящих – сокращается на
10 – 20 лет [4]. При наблюдении и оценке прогноза некурящих PiZZ-носителей,
включенных в Swedish National A1AT Deficiency Registry, установлено, что
причинами летальных исходов были эмфизема (45%), болезни печени (28%) и
онкопатология различной локализации (14%). Цирроз был доминирующей
причиной смерти у больных с патологией печени. В 38% случаев наблюдалась
малигнизация на фоне цирроза, и, по мнению некоторых авторов, он должен
рассматриваться как предопухолевое состояние [45].
Летальность больных с неонатальным холестазом составляет 60% [6].
Сохраняющаяся гепатомегалия, повышение активности аминотрансфераз
рассматриваются как неблагоприятные факторы и предопределяют формирование
цирроза печени в 10% случаев [23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Недостаточность А1АТ обуславливает развитие актуальной для Республики
Беларусь патологии легких и печени. Раннее выявление дефицита предоставляет
возможность индивидууму осознанно формировать образ жизни, выбирать род
деятельности. Курение значительно уменьшает возраст появления первых
симптомов ХОБЛ у больных с дефицитом А1АТ. Учитывая частое начало
курения в подростковом возрасте, генетический анализ по выявлению
недостаточности А1АТ у детей имеет значительный потенциал в профилактике
легочной патологии [42].
Несмотря на важное значение проблемы дефицита А1АТ в клинической
практике, до настоящего времени в Республике не налажен скрининг
генетического дефекта. Угроза развития тяжелой патологии легких и печени у
лиц с дефицитом А1АТ является серьезным основанием для внедрения
скрининговой диагностики, а раннее выявление заболевания позволяет проводить
профилактику манифестных форм дефицита А1АТ.
1.
2.
3.
4.
5.
Литература
Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит α1-антитрипсина и хроническая
обструктивная болезнь легких // Пульмонология. – 2007. - №3. - С. 103 – 109.
Жерносек В.Ф., Мельниченко А.И., Гапеева И.А., Сурикова Ю.В. Случай
недостаточности α1-антитрипсина у мальчика 5 лет 11 месяцев // Медицинская
панорама. – 2006. - №8(65). - С. 48 – 51.
Кравчук О.И., Балановский О.П., Нурбаев С.Д. и др. Геногеография коренного
населения Марий Эл (по данным об иммунобиологическом полиморфизме) //
Генетика. – 1998. - №34. – С. 1542 – 1554.
Кучер А.Н., Пузырев В.П., Иванова О.Ф. и др. Изучение субтипов
сывороточных белков у русских жителей Томской области // Генетика. – 1993.
- №29. – С. 845 – 852.
Пузырев В.П., Савюк В.Я. Молекулярные основы и клинические аспекты
недостаточности α1-антитрипсина // Пульмонология. – 2003. - №1. – С. 105 –
115.
6. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии.
Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005.
– 864 с.: ил.
7. Руководство по пульмонологии / под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. – 2-е
изд., перераб. и доп. – Л.: Медицина, 1984. – 456 с., ил.
8. Силивончик Н.Н. Цирроз печени. – 2-е изд., испр. и доп. – Мн.: Технопринт,
2001. – 224 с.
9. Спицын В.А., Новорадовский А.Г., Спицына Н.Х., Парик Ю.Я. Полиморфизм
α1-антитрипсина в популяциях Памира. Репродуктивная компенсация –
возможный механизм поддержания генетического разнообразия популяций по
генам Pi у человека // Генетика. – 1989. - №25. – С. 2218 – 2224.
10.Цирульникова О.М., Филин А.В., Семенов Д.Ю. и др. Длительное выживание
реципиентов донорской печени // Шестая Российская конференция
«Гепатология сегодня» (20 – 23 марта 2001 г., Москва). – Рос. Журн.
Гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. – 2001. - №1 (Приложение №12). – С.
47.
11.Чучалин А.Г., Кронина Л.А., Воронина Л.М., Самильчук Е.И. Случай
сочетания муковисцидоза с дефицитом альфа-1-антитрипсина //
Пульмонология. – 1994. - №3. – С. 82 – 84.
12.Beckman L., Sikstrom C., Mikelsaar A.-V. et al. α1-Antitrypsin (Pi) alleles as
markers of westeuropean influence in the Baltic Sea Region // Hum. Hered. – 1999. №49. – Р. 52 – 55.
13.Blanko I., Fernandez E., Rodriguez M.C., Fernandez A. Allelic frequency of the
gene of α1-antitrypsin in the general population in a county in Asturias // Med. Clin.
(Barc.). – 1999. - №113. – Р. 266 – 270.
14.Bomhorst J.A., O Calderon F.R., Procter M. et al. Genotypes and serum
concentrations of human alpha-1-antitrypsin “P” protein variants in a clinical
population // Journal of Clinical Pathology. – 2007. - №60. – Р. 1124 – 1128.
15.Brantly M.L., Wittes J.T., Vogelmeier C.F. et al. Use of a highly purified alpha 1antitrypsin standard to establish ranges for the common, normal and deficient alpha
1-antitrypsin phenotypes. – Chest. - 1991. - №100. – Р. 703 – 708.
16.Carrel R.W., Lomas D.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency – a model for
conformational diseases // N. Engl. J. Med. – 2002. - №346(1). – Р. 45 – 53.
17.Davis I.D., Burke B., Freese D. et al. The pathologic spectrum of the nephropathy
associated with α1-antitrypsin deficiency // Hum. Pathol. – 1992. - №23. – Р. 57 – 62.
18.de Serres F.J. Worldwide racial & ethnic distribution of alpha1-antitrypsin
deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiologyc surveys //
Chest. – 2002. - №122. – Р. 1818 – 1829.
19.DeMeo D.L., Silverman E.K. α1-antitrypsin deficiency. 2: Genetic aspects of α1antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk //
Thorax. – 2004. - №59. - Р 259 – 264.
20.DeMeo D.L., Standhaus R.A., Barker A.F. et al. Determinants of airflow obstruction
in severe alpha-1-antitrypsin deficiency // Thorax. – 2007. - №62. – Р. 806 – 813.
21.Elliott P.R., Lomas D.A., Carrell R.W. Abrahams J-P. Inhibitory conformation of the
reactive loop of α1-antitrypsin // Nat. Struct. Biol. – 1996. - №3. – Р. 676 – 681.
22.Elzouki A.-N.Y., Segelmark M., Wieslander J., Eriksson S. Strong link between the
alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis //J. Intern. Med. – 1994.
– №236. – Р. 543 – 548.
23.Errikson S., Carlson J., Veler R. Risk of cirrhosis and pulmonary liver cancer in
alpha1-antitrypsin deficiency // N. Engl. J. Med. – 1986. - №314. – Р. 736 – 739.
24.Fonseca-Perez T., Gonzales-Coira M., Arias S. Pi locus (α1-antitrypsin) allelic
frequencies in an Andean Venezuelan population // Gene Georg. – 1996. - №10. – Р.
65 – 74.
25.Janciauskiene S.M., Nita I.M., Stevens T. α1-Аntitrypsin exerts in vitro antiinflammatory activity in human monocytes by elevating cAMP // J. Biol. Chem. –
2007. - №282(12). – Р. 8573 – 8582.
26.Kim W.-D., Ling S.H., Coxson H.O. et al. The association between small airway
obstruction and emphysema phenotypes in COPD // Chest. – 2007. - №131. – Р.
1372 – 1378.
27.Kowalska A., Rujner J., Titenko-Holland N.V., Pilacik B. α1-Antitrypsin subtypes in
Polish newborns // Hum. Hered. – 1995. - №45. – Р. 351 – 354.
28.Lawless M.W., Greene C.M., Mulgrew A. et al. Activation of endoplasmic
reticulum-specific stress responses associate with the conformational disease Z α1antitrypsin deficiency // The Journal of Immunology. – 2004. - №172. – Р. 5722 –
5726.
29.Lin L, Schmidt B, Teckman J, Perlmutter DH. A naturally occurring
nonpolymerogenic mutant of α1-antitrypsin characterized by prolonged retention in
the endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. – 2001. - №276. – Р. 33893 – 33898.
30.Lomas D.A., Elloitt P.R., Sighar S.K. et al. Alpha1-antitrypsin Mmalton (52Phe
deleted) forms loop-sheet polymers in vivo: evidence for the C sheet mechanism of
polymerization // J. Biol. Chem. – 1995. - №270. – Р. 16864 – 16870.
31.Longstreth G.F., Weitzman S.A., Browning R.J., Lieberman J. Bronchiectasis and
homozygous α1-antitrypsin deficiency // Chest. – 1975. - №67. – Р. 233 – 235.
32.Mahadeva R., Atkinson C., Li Z. et al. Polymers of Z α1-antitrypsin co-localize with
neutrophils in emphysematous alveoli and are chemotactic in vivo // Am. J. Pathol. –
2005. - №166. – Р. 377 – 386.
33.Mahadeva R., Chang W.-S.W., Dafforn T.R. et al. Heteropolymerisation of S, I and
Z α1-antitrypsin and liver cirrhosis // J. Clin. Invest. – 1999. - №103. – Р. 999 –
1006.
34.Piituainen E., Sveger T. Respiratory symptoms and lung function in young adults
with severe alpha(1)-antitrypsin deficiency (PiZZ) // Thorax. - 2002. - №7. – Р. 705
– 708.
35.Riva A., Kohane I.S. SNPper: retrieval and analysis of human SNPs //
Bioinformatics. – 2002. - №18. – Р. 1681 – 1685.
36.Senn O., Russi E.W., Imboden M. Аlpha1-Antitrypsin deficiency and lung disease:
risk modification by occupational and environmental inhalants // Am. J. Respir. Crit.
Care Med. – 2000. - №161. – Р. 81 – 84.
37.Silverman G.A., Bird P.I., Carrell R.W. et al. The serpins are an expanding
superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution,
mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature // J. Biol.
Chem. – 2001. - №276 – Р. 33293 – 33296.
38.Silverman, EK, Province, MA, Rao et al. A family study of the variability of
pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes // Am.
Rev. Respir. Dis. – 1990. - №142. – Р. 1015 – 1021.
39.Sniger G.L., Lucey E.C., Stone P.J. Animal models of emphysema // Am. Rev.
Respir. Dis. – 1986. - №133. – Р. 149 – 169.
40.Snyder M.R., Katzmann J.A., Butz M.L. et al. Diagnosis of α1-antitrypsin
deficiency: an algorithm of quantification, genotyping, and phenotyping // Clinical
Chemistry. – 2006. - №52. – Р. 2236 – 2242.
41.Stoller J.K. Clinical features and natural history of severe α1-antitrypsin deficiency //
Chest. – 1997. - №111. – P. 123 – 128.
42.Strange C., Moseley M.A., Jones Y. et al. Genetic testing of minors for alpha1antitrypsin deficiency // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. – 2006. - №160. – Р. 531 –
534.
43.Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency by screening of 200,000
infants // N. Engl. J. Med. – 1976. - №294. – Р. 1316 – 1321.
44.Taggart C., Cervantes-Laurean D., Kim G. Oxidation of either methionine 351 or
methionine 358 in 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity // J.
Biol. Chem. – 2000. - №275(35). – Р. 27258 – 27265.
45.Tanash H.A., Nilsson P.M., Nilsson J.-A., Piitulainen E. Clinical course and
prognosis of never-smokers with severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ) //
Thorax. – 2008. - №63. – Р. 1091 – 1095.
46.Titenko-Holland N.V., Kowalska A. α1-Antitrypsin (Pi) subtypes in Russians and
Poles // Hum. Hered. – 1992. - №42. – Р. 384 – 386.
47.Vandiver R.W., Fadok V.A., Hoffmann P.R. et al. Elastase-mediated
phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic
fibrosis and bronchiectasis // J. Clin. Invest. – 2002. - №109. – Р. 661 – 670.
48.Yang P., Sun Z., Krowka M.J., Aubry M.-C. et al. Alpha1-antitrypsin deficiency
carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk
// Arch. Intern. Med. – 2008. - №168(10). – Р. 1097 – 1103.
49.Yuasa I., Umetsu K., Ago K. et al. Molecular characterization of four alpha-1antitrypsin variant alleles found in a Japanese population: a mutant hot spot at the
codon for amino acid 362 // Leg. Med. (Tokyo). – 2001. - №3. – Р. 213 – 219.
50.α1-Antitrypsin deficiency: Memorandum from a WHO meeting // WHO Bulletin
OMS. – 1997. – V.75. – P. 397 – 415.