315 - - Институт повышения квалификации

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ
КГБОУ ДПО «ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ»
КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ И НЕОНАТОЛОГИИ
В.В. Филиппова, С.М. Колесникова
ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ
ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
У ДЕТЕЙ
Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому
и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия
для обучающихся по основным профессиональным образовательным программам
высшего образования – подготовки кадров высшей квалификации по программам
ординатуры по специальностям: Педиатрия, Неонатология
Хабаровск
2014
УДК 613.2:616-056.7-053.2(075.9)
ББК 57.33я75
Л 53
Лечебное питание при наследственных заболеваниях у детей: учеб. пособие для
обучающихся по осн. проф. образоват. программам высш. образования – подгот. кадров
высшей квалификации по программам ординатуры по специальностям: Педиатрия,
Неонатология: рекомендовано УМО по мед. и фармацевт. образованию вузов России /
М-во здравоохранения Хабар. края, КГБОУ ДПО «Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения», Каф. педиатрии и неонатологии; сост. В. В. Филиппова,
С. М. Колесникова. – Хабаровск: Ред.-изд. центр ИПКСЗ, 2014. – 60 с.
Составители:
В.В. Филиппова – доцент кафедры педиатрии и неонатологии КГБОУ ДПО
ИПКСЗ министерства здравоохранения Хабаровского края, к.м.н.;
С.М. Колесникова – зав. кафедрой педиатрии и неонатологии КГБОУ ДПО
ИПКСЗ министерства здравоохранения Хабаровского края, к.м.н., доцент
Рецензенты:
О.А. Сенькевич – зав. кафедрой педиатрии с курсом неонатологии ГБОУ ВПО
ДВГМУ Минздрава России, д.м.н., профессор;
А. Ни – профессор кафедры педиатрии, иммунологии и аллергологии ГБОУ
ВПО ТГМУ Минздрава России, д.м.н.
Данное пособие посвящено систематизации разрозненных данных литературы
при наиболее часто встречающихся в педиатрической практике наследственных болезнях обмена аминокислот. Диетотерапия является основным методом коррекции
данных заболеваний. Пособие содержит информацию о современных лечебных продуктах, используемых в диетотерапии данной патологии. Обзор составлен на основе
современных литературных источников.
Пособие предназначено для ординаторов, обучающихся по специальностям:
«педиатрия», «неонатология».
Утверждено ЦМС Института повышения квалификации специалистов здравоохранения 18.12.2013 г.
Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для обучающихся по основным профессиональным образовательным программам высшего образования – подготовки кадров высшей квалификации по программам ординатуры по
специальностям: Педиатрия, Неонатология от 17.03.2014 г. № 90/05.05-20
2
СОДЕРЖАНИЕ
Список условных сокращений ................................................................................. 4
Введение ..................................................................................................................... 5
1. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ ........................................................................................... 7
2. ТИРОЗИНОЗ ........................................................................................................ 21
2.1. Наследственная тирозинемия I типа ...................................................... 21
2.2. Тирозинемия II типа ................................................................................. 29
3. БОЛЕЗНЬ КЛЕНОВОГО СИРОПА................................................................... 30
4. МЕТИЛМАЛОНОВАЯ И ПРОПИОНОВАЯ АЦИДУРИИ ............................ 34
5. АЛКАПТОНУРИЯ .............................................................................................. 38
6. ГОМОЦИСТИНУРИЯ ........................................................................................ 41
7. ИЗОВАЛЕРИАНОВАЯ АЦИДЕМИЯ .............................................................. 44
Тестовые задания для самоконтроля уровня знаний ........................................... 45
Эталоны ответов на тестовые задания .......................................................... 51
Рекомендуемая литература ..................................................................................... 52
Приложение 1. Лечебные смеси без фенилаланина ............................................ 54
3
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ФА
– фенилаланин
ФКУ
– фенилкетонурия
ЦНС
– центральная нервная система
PAH
– ген гидроксилазы фенилаланина
MSUD
– болезнь кленового сиропа
ММА
– метилмалоновая ацидурия
РА
– пропионовая ацидурия
GA1
– глутаровая ацидурия
CBS
– цистатионин-β-синтетаза
4
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время известно большое количество наследственных заболеваний, среди которых значительную группу составляют энзимопатии. В основе
этих заболеваний лежит нарушение активности того или иного фермента. Все
процессы обмена веществ в человеческом организме совершаются со скоростью большей, чем соответствующие химические реакции, протекающие вне
организма. Их осуществление возможно только при определенных условиях с
участием ферментов (энзимов). По своей сущности энзимы представляют собой
биокатализаторы, которые катализируют обменные процессы в организме человека. Заболевания, при которых энзимные нарушения возникают вторично в
ходе патологического процесса, – приобретенные энзимопатии. Изменения в
генетическом коде синтеза энзимов являются причиной возникновения врожденных энзимопатий. Болезни, обусловленные недостаточной активностью
специфического фермента, возникающей в результате повреждения одного или
нескольких генов, а в связи с этим блокировкой метаболического пути, относятся к группе наследственных болезней обмена. Врожденные заболевания обмена веществ, в патогенезе которых основную роль играют отсутствие или недостаток, или дефектная структура какого-либо энзима, при несвоевременном
лечении отличаются прогредиентным течением и приводят к очень быстрой
инвалидизации детей.
Раннее выявление, своевременное лечебное питание – реальный эффективный путь коррекции таких нарушений и предупреждения тяжелой клинической патологии. В то же время, несмотря на большие успехи в области генетики
и биохимии, в раскрытии молекулярных механизмов биосинтеза белков и энзимов существует масса неясных вопросов. Основная цель питания при различных нарушениях обмена у детей – обеспечение ребенка адекватными его физиологическим потребностям пищевыми веществами (по количеству и составу)
и энергией.
В данном пособии будут освещены вопросы лечебного питания детей при
некоторых наследственных нарушениях обмена. Цель данного пособия – углубить знания ординаторов в вопросах питания при наследственных болезнях обмена у детей, представить информацию о составе продуктов, используемых в
диетотерапии при некоторых наследственных врожденных патологиях обмена.
Обучающиеся должны знать:
1) основные клинические симптомы наследственных заболеваний обмена;
2) продукты лечебного питания при наследственных болезнях обмена;
5
3) состав лечебных смесей, применяемых при наследственных заболеваниях обмена;
4) обеспечение потребностей основными пищевыми ингредиентами в зависимости от возраста ребенка.
Обучающиеся должны уметь:
1) проводить дифференциальную диагностику наследственных болезней
обмена;
2) назначить конкретную лечебную смесь для питания ребенка при различных врожденных нарушениях обмена;
3) проводить расчет питания по основным ингредиентам (белкам, жирам,
углеводам, калориям) с учетом состава лечебной смеси и потребностей ребенка;
4) осуществлять контроль эффективности применения назначенного лечебного питания.
6
1. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
(OMIM 261600) ФКУ – Дефицит гидроксилазы фенилаланина (PAH)
Фенилкетонурия (ФКУ) впервые описана Фелингом в 1934 г. под названием «фенилпировиноградная имбецильность». Частота распространенности
ФКУ в России среди новорожденных детей колеблется от 1:7000 до 1:10000.
ФКУ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. ФКУ объединяет несколько генетически гетерогенных форм, сходных по клиническим признакам. К ним
относятся классическая ФКУ, обусловленная дефицитом фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ФКУ I типа) и атипичные (злокачественные) формы, связанные с дефектом птеринового кофактора, дефицит BH4 – тетрагидробиоптерина (ФКУ II и III типа). К возрасту одного года при отсутствии своевременной
диагностики и лечения дети страдают умственной отсталостью. Слабоумие достигает различной степени, без лечения заболевание, как правило, ведет к глубокой инвалидизации.
Тяжесть патологии и степень поражения центральной нервной системы
(ЦНС) зависят от генотипа, определяющего активность фермента фенилаланин4-гидроксилазы, которая может составлять от 0 до 50 % активности. Повышение концентрации фенилаланина приводит к компенсаторному изменению
уровня других эссенциальных аминокислот в крови и нарушению отдельных
звеньев метаболизма.
При осмотре новорожденного ребенка с фенилкетонурией выявить патологию практически невозможно. Из фенотипических особенностей характерны
светлая кожа, различные оттенки русого оттенка волос, светлая окраска (голубые, серые) радужной оболочки глаз, возможен своеобразный «мышиный» запах мочи, который объясняется выделением с мочой кислых продуктов метаболизма: фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочных кислот. Симптомы болезни выявляются ближе ко второму полугодию в виде беспокойства,
прогрессирующей вялости, раздражительности, беспокойства, отсутствия интереса к окружающему, срыгивания, нарушений мышечного тонуса, псевдоаллергических симптомов, напоминающих атопический дерматит, судорог, рвоты.
Физическое развитие нарушено в меньшей степени, рост обычно нормален, отмечается некоторое уменьшение размеров черепа, позднее прорезывание зубов,
иногда аномалии скелета и внутренних органов. Артериальное давление, как
правило, снижено; со стороны ЖКТ отмечаются стойкие запоры.
Ген гидроксилазы фенилаланина (PAH), ответственный за развитие ФКУ,
расположен на длинном плече хромосомы 12 – 12q22-24, возможно более 600
мутаций данного гена. Мутация гена ведет к дефициту фермента гидроксилазы
фенилаланина (PAH) в печени, впоследствии – к накоплению фенилаланина.
7
Фенилаланин – экзогенная аминокислота, является составной частью белка, гормонов, ферментов, участвует в синтезе меланина, является также предшественником адреналина и норадреналина. При лечении ФКУ важным в диетотерапии является поддержание оптимальной концентрации тирозина в пище.
Нехватка тирозина также отмечается среди метаболических нарушений обмена
фенилаланина. Тирозин, являющийся полуэкзогенной аминокислотой, участвует в образовании меланина, являясь предшественником нейротрансмиттеров,
допамина.
Фенилаланин и патологические продукты метаболизма обладают повреждающим действием в первую очередь на ЦНС. Чрезмерное содержание фенилаланина приводит к его прониканию через гематоэнцефалический барьер и
вызывает повреждения головного мозга с развитием неврологических нарушений у данной группы детей.
У нелеченых детей к возрасту одного года развивается умственная отсталость легкой степени, в 3 года диагностируется тяжелая умственная отсталость.
Имеющийся недостаток допамина при данном заболевании ведет к нарушению познавательных функций: снижается концентрация внимания, способность планировать, ухудшается память, больные дети не способны решать простые проблемы. Также отмечаются эмоциональные нарушения: поведение неадекватное в различных ситуациях, нарушается социальное поведение. Нередко
дети чрезмерно возбуждены, отмечаются бессонница, агрессия. Нехватка «строительных» аминокислот ведет к задержке роста мозга и микроцефалии.
Отчетливое отставание нервно-психического развития, как правило, выявляется ко второму полугодию жизни. Задерживается моторное развитие, запаздывает развитие двигательных навыков. У части больных детей наблюдаются эпилептиформные припадки, которые с возрастом могут исчезать. Могут
наблюдаться и другие неврологические расстройства: атаксия, гиперкинезы,
тремор, дрожание, мышечные судороги. Сухожильные рефлексы, как правило,
повышены, иногда отмечается положительный синдром Бабинского.
Таким образом, можно выделить основные клинические симптомы
при ФКУ:
 умственная отсталость;
 микроцефалия;
 расстройства речи;
 судороги;
 кожные изменения;
 рвота;
 нарушение поведения;
 эмоциональные нарушения;
8
 гипотония;
 спастический синдром;
 атаксия;
 нарушение глотания;
 беспокойство.
Следует напомнить, что до 2–3 месяцев жизни признаки заболевания могут отсутствовать! Клинические проявления злокачественной формы ФКУ: тяжелые и быстро прогрессирующие неврологические нарушения.
Нормальный уровень фенилаланина в крови здоровых лиц составляет
0–2 мг% (60–120 мкмоль/л). Коэффициент пересчета мкмоль/л в мг% равен 60.
Гиперфенилаланинемия диагностируется при концентрации фенилаланина выше данных показателей. Уровень ФА ≤ 7 мг% (6 мг% – 360 мкмоль/л) не требует назначения лечения, необходимо соблюдение диеты с ограничением продуктов с высокой концентрацией фенилаланина. Требуется наблюдение! При
уровне фенилаланина > 7 мг% (6 мг% и более – 360 мкмоль/л и более) назначаются лечебные смеси, требуется соблюдение низкофенилаланиновой диеты.
Основной принцип лечения ФКУ – диетотерапия всю жизнь! Специальная диета с резким ограничением фенилаланина!
Цели диетотерапии ФКУ:
 поддержка правильного, безопасного для ЦНС, уровня фенилаланина;
 обеспечение правильного психического и физического развития больных;
 профилактика дефицитов белка, витаминов и минеральных веществ.
Для достижения этих целей необходимо соблюдение ряда требований,
предъявляемых к диетотерапии:
1) исключение продуктов, содержащих большое и среднее количество
фенилаланина;
2) потребление продуктов питания с низким содержанием фенилаланина;
3) использование смесей со специальной формулой, не содержащих фенилаланина.
Диетотерапия – единственный эффективный метод лечения классической
ФКУ. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поэтому важно
определить его минимально допустимое суточное содержание в рационе ребенка, больного ФКУ. Высокий уровень фенилаланина в крови пагубно отражается
на развитии мозга; в то же время недостаточность этой незаменимой аминокислоты в питании может привести к задержке роста. Чтобы построить для ребенка
безопасный лечебный рацион, следует пользоваться допустимыми нормами фенилаланина для детей с ФКУ (табл. 1). Основным в питании является использование лечебного питания (формула, phe-free formula), пациентам назначают
полноценную лечебную смесь, представляющую собой смесь аминокислот с
9
витаминами и минералами без фенилаланина. Данное питание необходимо
назначить ребенку незамедлительно с момента постановки диагноза. Условиями успешного развития ребенка являются введение в рацион новой пищи по
мере роста ребенка, изменения консистенции пищи с учетом роста ребенка.
Таблица 1
Допустимые нормы фенилаланина для детей с ФКУ (мг/кг/сутки)
Возраст детей
Количество фенилаланина
(мг/кг массы тела в сутки)
До 2 мес.
2–6 мес.
6–12 мес.
1–3 года
4–7 лет
8–11 лет
12–18 лет
90–60
55–45
40–35
35–25
25–20
20–10
20–10
Основные правила при назначении диеты при ФКУ:
 низкофенилаланиновая;
 нормобелковая;
 нормокалорийная.
Введение смесей с низким содержанием фенилаланина в период новорожденности должно проводиться в три этапа.
На первом этапе диетическое лечение начинают с введения лечебной
смеси в условиях стационара в течение 3–14 дней, в среднем 7 дней. Расчет
белка проводится из расчета 3,0–3,5 г/кг веса. Необходим ежедневный контроль
содержания фенилаланина в крови. Период нормализации уровня фенилаланина в крови составляет при правильном расчете 4 ± 3 дня.
Второй этап – постепенное увеличение содержания фенилаланина в диете
(до 40–45 мг/кг массы/сутки).
Третий этап – рассчитывается диета с потреблением фенилаланина индивидуально в зависимости от личной толерантности ФА. Так, при уровне фенилаланина в момент начала терапии > 15 мг% (> 900 ммоль/л) первые 2–3 дня назначается диета, не содержащая фенилаланина (только phe-free formula). При концентрации фенилаланина < 15 мг% (< 900 ммоль/л) питание начинают введением
лечебной формулы с уровнем фенилаланина в среднем 15–18 мг/кг массы тела
10
(phe-free formula + грудное молоко или обычная молочная смесь). Примеры
аминокислотных смесей, не содержащих фенилаланина, для детей разных возрастных групп представлены в приложении 1.
В Европейских рекомендациях по диетотерапии ФКУ (2000 г.) для оптимального развития ребенка с ФКУ на фоне применения лечебных смесей предлагается использовать традиционные продукты питания, при этом уровни фенилаланина в крови поддерживаются в пределах, не превышающих долженствующие в зависимости от возраста. На первом году жизни уровень концентрации ФА не более 2–6 мг%. Детям старше 1 года концентрация ФА не выше 15 мг%, желательный уровень в пределах 2–10 мг%.
Оптимально соблюдение диеты всю жизнь, с уровнем фенилаланина в
сыворотке крови на фоне диетотерапии в пределах 2–6 мг%.
Особенностью диетотерапии пациентов с ФКУ является более высокая
ежедневная потребность в калориях, превышающая норму на 10–20 %. Рекомендуется 55–60 % всей потребности в калориях покрывать за счет углеводов,
30–35 % – за счет жиров. Важным является введение в рацион незаменимых
ненасыщенных жирных кислот: линоленовая кислота – 13 г; α-линоленовая
кислота – 1,4 г.
После установления диагноза ФКУ новорожденному назначаются специальные лечебные смеси на основе гидролизата белка. Кроме специальной лечебной формулы назначают либо физиологические смеси, либо грудное молоко. Количество получаемого грудного молока в кормлении ребенка должно
быть строго дозированным. На сегодняшний день предлагается несколько способов, позволяющих подсчитать необходимый объем грудного молока.
Предлагается поочередное кормление: одно кормление – грудное молоко,
следующее – лечебная смесь.
Второй вариант – кормление ребенка сцеженным грудным молоком с
учетом проведенного расчета разовой порции одного кормления. При этом способе целесообразно каждое кормление разделить на 2 части: формула (лечебная
смесь) → грудное молоко. Либо сначала рассчитанный разовый объем грудного
молока → формула (лечебная смесь).
Для многих родителей наиболее удобным является сцеживание грудного
молока и кормление ребенка точным рассчитанным количеством, так как у родителей при получении информации о возможных последствиях повышенных
уровней фенилаланина в крови появляется страх о превышении количества молока при кормлении ребенка грудью.
Необходимо знать о постепенном дозированном введении специализированной диеты новорожденному ребенку. Специализированные продукты (формула) вводят в рацион течение 10–14 дней, первоначальная доза составляет
11
1/5–1/10 часть от суточного количества продукта. Желательно как можно
раньше после установления диагноза перевести ребенка с ФКУ на специальную
диету. Оптимально назначение диеты на 2–3 неделе жизни. Диета почти полностью лишена фенилаланина. Потребность в белковых веществах поддерживается за счет гидролизатов или смесей аминокислот. Формула вводится в каждое
кормление. Сцеженное грудное молоко или молочную смесь (использовать
смесь с минимальным количеством белка – от 1,2 г белка на 100 мл готовой
смеси) соединяют с необходимым количеством лечебного продукта. При этом
общий объем питания должен соответствовать возрасту и массе тела ребенка.
Рацион больного ФКУ строят с учетом ограничения фенилаланина, поступающего с пищей. После того как концентрация фенилаланина в крови,
определяемая лабораторно, достигает нормы, с учетом возраста происходит
расширение диеты (преимущественно за счет овощей и фруктов). Разрешаются
сахар, соки, мед, растительное масло, искусственное саго. Молоко, картофель,
овощи, фрукты дают с учетом содержания в них фенилаланина. В среднем в 1 г
белка натуральных продуктов содержится 50 мг фенилаланина.
Если уровень фенилаланина очень высокий (более 15 мг%), то при переводе на лечебную диету кормление больного в течение 3–4 дней проводится только
специализированным продуктом (лечебная формула), в дальнейшем в рацион
питания включают сцеженное грудное молоко или детскую молочную смесь в
строго дозированных количествах. С возрастом лечебный продукт заменяется с
учетом различного содержания белка, возможна комбинация препаратов.
Расширение диеты введением новых низкобелковых продуктов – один из
важных этапов диетотерапии ФКУ. Внесение разнообразия в диету должно
быть осторожным, одно из обязательных условий – исключить переедание
условно разрешенных продуктов! Правильно сбалансированная диета, отвечающая питательным и вкусовым требованиям ребенка, – залог успеха. Гидролизованные продукты имеют органолептические свойства (вкус, запах, консистенция), усложняющие их прием. Одним из путей решения данной проблемы
является изменение формы выпуска препарата (гранулы, порошок). Целевая
группа для использования данных лечебных форм гидролизата белка – подростки.
Введение прикорма
Введение прикорма у больного ФКУ имеет особенности. С 4-месячного
возраста рацион расширяют за счет фруктовых и ягодных соков (грушевый,
яблочный, сливовый и др.), начиная с 5–10 капель, постепенно увеличивая до
30–50 мл в сутки, к концу года ребенку доводят объем до 100 мл. С 4,5 месяцев назначают фруктовое пюре, количество которого увеличивают постепенно, как и при введении сока.
12
С 5 месяцев в рацион вводят первый прикорм в виде овощного пюре без
добавления молока; в возрасте 5 месяцев назначают второй прикорм – кашу из
саго молотого или безбелковой крупки. В качестве прикорма могут быть использованы безмолочные каши промышленного производства, содержащие не
более 1,0 г белка в 100 мл готового к употреблению блюда.
С 6–7 месяцев в питание вводят муссы, кисели, безбелковую вермишель.
Сроки введения прикормов детей с ФКУ в сравнении со здоровыми детьми
представлены в таблице 2. Диетическое лечение больных ФКУ необходимо
проводить под строгим контролем содержания фенилаланина в сыворотке крови. Для больных ФКУ он должен находиться в средних пределах (3–4 мг% или
180–240 мкмоль/л). Если уровень фенилаланина снижается до 2 мг% и ниже
(эквивалентно 120 мкмоль/л и ниже) или превышает 8 мг% (480 мкмоль/л),
необходима коррекция белка в рационе ребенка.
Таблица 2
Сроки введения прикорма больных ФКУ
по сравнению со здоровыми детьми
Продукты прикорма
Сок фруктовый
Фруктовое пюре
Овощное пюре
Каша безбелковая
Каши молочные
Кисель безбелковый
Вермишель безбелковая
Хлеб безбелковый
Творог
Яйца (желток)
Мясо
Кефир
Сухари, печень
Растительное масло
Сливочное масло
Дети, больные ФКУ
Здоровые дети
Сроки (мес.)
4
4,5
5
5
6–7
7
8
5
5
13
4–6
4–6
4–6
4–6
4–6
7
4–6
8
7
4–6
4–6
Рекомендуемое возрастное потребление белка в сутки представлено преимущественно за счет лечебной смеси (80 % из формулы). Долженствующее
количество белка с возрастом имеет тенденцию к уменьшению. Возрастные
нормативы белка представлены в таблице 3.
Таблица 3
Возрастные нормы белка с учетом массы тела (г/кг)
Возраст ребенка
0–1 год
1–3 года
4–10 лет
10–15 лет
Старше 15 лет
Нормы белка, г/кг веса
среднее количество
2,5–3,0
2,0–2,4
1,8–2,5
1,44–2,0
1,7–2,0
1,36–1,6
1,1–1,5
0,88–1,2
1,0–1,3
0,8–1,04
Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, необходимой для
построения белка, миелинизации нервных волокон. На первом году жизни для
построения собственных белков используется до 40 % пищевого фенилаланина.
Начиная с рождения, вскармливание должно быть организовано так, чтобы ребенок, получая достаточный возрасту уровень белка в составе лечебного продукта, получал строго дозированное количество фенилаланина. Нормы потребления фенилаланина с учетом возраста представлены в таблице 4.
Таблица 4
Необходимое потребление фенилаланина (мг) в сутки
Возраст ребенка
0–12 мес.
1–4 года
4–7 лет
7–11 лет
11–19 лет
Потребление фенилаланина
(мг/сут)
130–430
200–320
200–400
220–500
220–1000
Получаемый ребенком с ФКУ рацион питания также должен быть сбалансирован по потреблению полуэкзогенной аминокислоты тирозина. Уровни
потребления тирозина в сутки представлены в таблице 5.
14
Таблица 5
Уровни потребления тирозина в сутки (г) с учетом возраста
Возраст ребенка
Потребление тирозина (г/сут)
0–12 мес.
1–4 года
4–7 лет
7–11 лет
11–19 лет
1,1–3,0
2,8–3,5
3,2–4,0
4,0–5,0
5,2–6,5
Оптимальной является диетотерапия, при которой концентрация ФА не
оказывает токсического действия на ЦНС и другие системы растущего ребенка.
Концентрации фенилаланина у детей различных возрастных групп, находящихся на диетотерапии, представлены в таблице 6.
Таблица 6
Концентрация ФА у больных ФКУ на фоне диетотерапии
в зависимости от возраста
Возраст
Уровень ФА, мкмоль/л
Уровень ФА, мг%
0–6 лет
7–9 лет
10–12 лет
13–15 лет
16–18 лет
18 лет и старше
Беременные с ФКУ
120–360
120–360
120–360
120–360
120–900
120–900
120–240
2–6
2–6
2–6
2–10
2–15
2–15
2–4
На фармацевтическом рынке имеется достаточное количество лечебных
смесей (см. приложение 1), содержащих все питательные вещества кроме ФА:
PKU Anamix Infant (0–1 год);
XP Maxamaid (старше 1 года – 8 лет);
XP Maxamum (старше 8 лет);
Easiphen (старше 8 лет).
Достоинством современных лечебных смесей без фенилаланина является
обогащение минеральными компонентами и витаминами. Это возраст-ориентированные смеси P-AM и др.:
P-AM 1 (5 месяцев – 4 года);
15
P-AM 2 (4 года – 12 лет);
P-AM 3 (старше 13 лет);
P-AM maternal (беременные матери с ФКУ);
LQ Lophlex 10 (4 года – 8 лет).
Диетическое лечение больных ФКУ необходимо проводить под строгим
контролем фенилаланина в сыворотке крови. Уровень фенилаланина в крови
(фильтровальная бумага) проводится в течение всего периода наблюдения.
Кратность проводимых исследований зависит от возраста. В таблице 7 представлена кратность исследования концентрации фенилаланина в сыворотке
крови в зависимости от возраста пациента, употребляющего в качестве диетотерапии специальные лечебные продукты.
Таблица 7
Частота контрольного исследования ФА при ФКУ
Возраст ребенка
Частота исследования ФА
до 3 месяцев
3 мес. – 1 год
1–3 года
3–7 лет
старше 7 лет
1 раз в неделю
каждые 2 недели
ежемесячно
ежемесячно
не реже 1 раза в квартал
Родители должны быть ознакомлены с особенностями диеты у ребенка с
ФКУ, неукоснительно соблюдать правила вскармливания больного с ФКУ. Для
удобства составления диеты больному ребенку предложен принцип пищевого
светофора: красный цвет – запрещенные для приема ребенком продукты; желтый цвет – группа продуктов, разрешенных к приему в определенных ограниченных количествах; зеленый цвет – продукты, которые можно использовать в
питании ребенка в неограниченном количестве.
Продукты, содержащие высокие концентрации фенилаланина, красный список (ЗАПРЕЩЕНО):
 молоко (исключение: новорожденные и младенцы);
 молочные продукты;
 мясо, рыба, яйца, желатин, морепродукты;
 бобовые овощи: фасоль, чечевица, соя, горох, бобы;
 семена: мак, кунжут, кукуруза, семя льняное, семена подсолнечника;
 крупы, шоколад, орехи, миндаль;
16




хлебобулочные и кондитерские изделия;
мука, вермишель;
аспартам;
пиво, крем-ликеры.
Продукты разрешены в строго определенном количестве, желтый
список:
 овощи (исключение: бобовые овощи, семена);
 фрукты;
 саго, тапиока;
 заменители яиц;
 шербет, яичные желтки;
 низкобелковые продукты (булочки, печение, макароны, сладости).
Продукты разрешены без ограничений, зеленый список:
 кофе, чай;
 мед, джем, варенье, сахар, фруктовые конфеты и леденцы;
 растительные масла, маргарины;
 углеводные загустители: пектин, гуар, агар, арабиан.
При использовании лечебной смеси (формулы) важно ежедневно соблюдать следующие правила приема препарата:
 прием формулы следует давать в 3–4 приема (каждые 4 часа);
 выпивать до конца – не оставлять осадка на дне стакана;
 полноценные препараты могут использоваться как отдельное питание;
 аминокислотные смеси принимать всегда с пищей!
Диета должна быть составлена для каждого пациента индивидуально.
Необходимо провести расчет нужного количества белка. Обязательным является расчет нужной суточной дозы фенилаланина. С этой целью имеются специальные таблицы с указанием содержания фенилаланина в 100 граммах. Родителям потребуется постоянное взвешивание продуктов. Также обязательным является проведение расчета нужного количества калорий в сутки. Правильно
рассчитанное количество низкофенилаланинового препарата обеспечивает пациентам также необходимое количество тирозина.
Успешность диетотерапии при лечении пациента с ФКУ зависит от индивидуальной толерантности фенилаланина. Толерантность фенилаланина – это
такое его количество, которое больной ФКУ может получить с пищей в течение
17
суток, при котором концентрация фенилаланина в крови не превышает допускаемых безопасных уровней для данного возраста. У каждого больного своя
индивидуальная толерантность фенилаланина.
При составлении диеты важным является знание концентрации ФА в
определенном количестве продукта. В таблице 8 представлены продукты и их
количества, содержащие 15 мг фенилаланина.
Таблица 8
Количество продукта, в котором содержится 15 мг фенилаланина
Продукты
Количество продукта, г
Помидор
Картошка
Рис белый
Сыр «Гауда»
Желток куриного яйца
(1 штука содержит 20–30 г)
Филе из груди индейки
Свиная ветчина
65 г
18 г
4,5 г
1,2 г
2,2 г
2,1 г
2,2 г
Материнская фенилкетонурия
Необходимо помнить о возможных патологических влияниях на плод повышенных концентраций фенилаланина у беременных женщин, страдающих
ФКУ, что носит название синдрома материнской фенилкетонурии.
Повреждение зародыша, эмбриона и плода возможно на любом из этапов
эмбриогенеза из-за повышенной концентрации патологических метаболитов в
кровотоке беременной, больной фенилкетонурией.
Возможные исходы синдрома материнской фенилкетонурии:
1) повреждение плода, вызванное экспозицией высоких концентраций
фенилаланина в крови беременной женщины с ФКУ;
2) риск развития эмбриопатии: формирование умственной отсталости,
микроцефалии, врожденных пороков сердца и сосудистой системы, низкий вес
при рождении и др.
Данная патология может быть сведена к минимуму, либо значительно
уменьшена, когда концентрация фенилаланина в крови больной ФКУ содержится в так называемых «безопасных» пределах – 2–6 (4) mg%. Поэтому важным является обращение пациенток с ФКУ в медико-генетическую консультацию (МГК) на этапе планирования беременности. Врач-педиатр должен направить женщину с ФКУ на консультацию к врачу-генетику при проведении доро18
дового патронажа. Важнейшим мероприятием профилактики нежелательных
последствий является оптимизация питания женщины с фенилкетонурией как
на этапе планирования беременности, так и во время нее.
Особенно важно поддержание оптимальных концентраций ФА в сыворотке крови в первом триместре беременности. Именно в это время формируются органы и системы эмбриона. Так, критический период развития ЦНС, черепа и сердца – первые 5–8 недель от начала последнего менструального цикла.
При избыточных концентрациях фенилаланина в крови формируются врожденные пороки развития мозга, сердечно-сосудистой и других систем у плода. Известно, что уровень фенилаланина в крови у плода 1,5–2 раза выше, чем в крови
матери. Поэтому важным является необходимость соблюдения низкофенилаланиновой диеты в период беременности!
Если лечение специальными лечебными формулами было ранее прекращено у женщины с ФКУ, то за 3 месяца до зачатия необходимо возвращение к
диете: ограничение приема высокобелковых продуктов и прием лечебных смесей для взрослых и беременных женщин. Оптимальной является концентрация
фенилаланина в крови у пациентки с ФКУ ниже 6 мг% до наступления зачатия
и во время всей беременности. В случае если женщина с ФКУ не планировала
беременность, не начала прием формулы до наступления беременности, специализированное питание должно быть начато незамедлительно после установления факта беременности, но не позднее 8 недели беременности. Более позднее
начало лечебного питания во время беременности ведет к формированию фетопатии за счет высоких концентраций патологических метаболитов в крови беременной. Женщина с ФКУ, долгое время не соблюдающая диету, узнав о
наступившей беременности, должна в максимально короткие сроки проконсультироваться у врача-генетика. Главным фактором, обеспечивающим сохранность плода в этом случае, является срочное снижение уровня фенилаланина в крови до 2–4 мг%.
Уровень суточного потребления фенилаланина в пище должен быть снижен до 100–200 мг. Это может быть достигнуто использованием аминокислотной смеси (формулы) с низким содержанием или отсутствием ФА и употреблением малобелковых продуктов питания – хлеб ФКУ, макаронные изделия ФКУ,
рис ФКУ. Необходимое условие – постоянный контроль уровня фенилаланина
не менее 2–3 раз в неделю. Беременной женщине с ФКУ потребуется для соблюдения диетотерапии психологическая поддержка семьи. Диета должна быть
разнообразной, содержать все питательные вещества, витамины, микроэлементы. Еда должна быть красиво подготовлена для приема. Требуется ограничение
сладостей, соли, кофе, исключение алкоголя. Важный и необходимый источник
углеводов – высококалорийная малобелковая пища.
19
В то же время концентрация фенилаланина зависит от личной толерантности. Изменение диеты проводится согласно индивидуальной толерантности
ФА, прибавки массы тела, результатов биохимических анализов крови.
Получение оптимальных концентраций фенилаланина в питании с учетом
срока беременности является важным аспектом для развития эмбриона и плода.
Минимальное потребление ФА приходится на первый триместр беременности,
так как именно в это время возможно формирование врожденных пороков развития. Влияние токсических свойств ФА в третьем триместре беременности
менее значимо. Это связано со значительным увеличением толерантности к фенилаланину на этом этапе развития плода.
200–600 мг – I триместр беременности;
200–900 мг – II триместр беременности;
300–1200 (1500) мг – III триместр беременности.
Непременным условием успешного развития плода при беременности является поддержание концентрации тирозина в количестве 4,5–7,5 г/сутки (в
среднем – 5 г). В течение всего периода наблюдения беременной женщине проводят регулярное определение уровней в крови: фенилаланина – 2 раза в неделю, определение концентрации белка и тирозина – 1 раз в месяц. Кроме того,
беременная нуждается в обследовании клинического анализа крови, осмотрах
врача-генетика, диетолога, психолога 1 раз в триместр. Биохимическое обследование с определением сывороточного железа, ферритина, цианокобаламина,
фолиевой кислоты – не реже 2-х раз во время беременности. Осмотр акушерагинеколога с проведением ультразвуковой диагностики плода в регламентируемые сроки 13 – 21 – 32 недели беременности.
Уровни фенилаланина при ФКУ во время беременности в разных странах
отличаются незначительно: в США оптимальной считают концентрацию ФА
2–6 мг% (120–360 мкмоль/л). В Германии, Соединенном Королевстве оптимальной считают меньшую концентрацию ФА – 1–4 мг% (60–240 мкмоль/л).
По данным NIH Consensus Statement Online (October 16–18, 2000), приняты оптимальные уровни тирозина у беременных с ФКУ в зависимости от срока беременности:
0,90 ± 0,40 мг% – I триместр беременности;
1,04 ± 0,44 мг% – II триместр беременности;
0,99 ± 0,49 мг% – III триместр беременности.
Соблюдение данного алгоритма наблюдения и обследования, диетотерапии позволят женщине, страдающей ФКУ, обеспечить развивающегося ребенка
всеми необходимыми для роста и развития ингредиентами и избежать повреждающего токсического действия фенилаланина и продуктов его метаболизма.
20
2. ТИРОЗИНОЗ
Тирозиноз – наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена тирозина. Впервые описан в 1932 г. у больного, страдающего миастенией. Тирозин образуется при окислении фенилаланина. Развитие болезни связано с недостаточностью фермента оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. У здоровых людей этот фермент обеспечивает превращение
данной кислоты в гомогентизиновую. При наличии блока данного фермента
нарушается обмен тирозина, что сопровождается тирозинемией и тирозинурией. В моче больного обнаруживается большое количество парагидроксифенилпировиноградной, парагидроксифенилмолочной, парагидроксифенилуксусной
кислот.
Обмен тирозина значительно сложнее обмена фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин является предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланин.
Различают 3 типа тирозинемии: тирозинемия I типа (тирозиноз), тирозинемия II типа – синдром Рихнера–Ханхорта, тирозинемия новорожденных
(транзиторная).
2.1. Наследственная тирозинемия I типа
Наследственная тирозинемия I типа (НТ-1) – редкое врожденное метаболическое заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, вызванное мутациями гена, отвечающего за фермент фумарилацетоацетат гидролаза (ФАГ).
Для данного заболевания выявлено более 40 мутаций гена; по данным литературы, до сих пор четкой корреляции между генотипом и фенотипом не установлено. Так, внутри генетически относительно однородной популяции (Канада) встречаются случаи разнообразных клинических проявлений внутри одной
семьи. Общая частота в популяции 1/100 000. В России частота встречаемости
не известна, что связано с низкой информированностью медицинских работников, особенностями лабораторной диагностики.
Диагностическим признаком для НТ-1 является повышение концентрации
сукцинилацетона в крови и моче больного. Сукцинилацетон является продуктом декарбоксилирования сукцинилацетоацетата, который является производным промежуточных продуктов катаболизма тирозина – фумарилацетоацетата
и малеилацетоацетата. Вследствие дефицита фумарилацетоацет гидролазы метаболиты накапливаются. Фумарилацетоацетат гидролаза в норме участвует в
образовании фумаровой кислоты и ацетоацетата.
21
Начало клинических проявлений заболевания колеблется от раннего неонатального периода (в этом случае заболевание быстро прогрессирует) до
школьного (подросткового) возраста, постепенное течение заболевания, медленное прогрессирующее поражение печени и почек. До появления клинических проявлений заболевания развитие ребенка в нормальных пределах возрастных показателей.
Чаще других НТ-1 регистрируется в Квебеке (Канада), клинически в этом
регионе заболевание проявляется прогрессирующей печеночной недостаточностью с первых месяцев, а иногда и дней жизни. В странах Европы течение заболевания чаще имеет хронический характер с постепенным прогрессирующим поражением печени, приводящим к циррозу, а также внепеченочными проявлениями,
нарушениями функции почек, поражением нервной системы, рахитом и кардиомиопатией. Разделение на острую и хроническую формы не является оптимальным. У ряда детей с НТ-1 наблюдалась острая печеночная недостаточность на
первом году жизни, в последующем отмечен переход в «хроническую стадию»,
что характеризуется выживаемостью на фоне лечения более 2-х лет. Некоторые
дети с хронической формой заболевания в последующем в клинической картине
дают проявления печеночной недостаточности и неврологических кризов.
Постановка диагноза зависит от клинических признаков и лабораторных
анализов. Клиническая картина НТ-1 вариабельна и неспецифична. В клинической картине НТ-1 имеются: увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки, коагулопатия, дисфункция почечных канальцев, клинические
проявления рахита.
Лабораторные показатели при НТ-1
 Сукцинилацетон (СА) является наиболее специфичным и чувствительным маркером НТ-1. Оценку уровня СА необходимо проводить, когда клиническая картина и данные обследования свидетельствуют о вероятном наличии НТ-1. Данный показатель является специфичным только для НТ-1, но
оценка СА не должна быть единственным методом обследования при подозрении на НТ-1.
 Повышенный уровень альфа-фетопротеина наблюдается в подавляющем большинстве случаев при НТ-1. При остром варианте заболевания в первые месяцы жизни альфа-фетопротеин повышается в сотни и даже тысячи раз
выше верхней границы нормального значения. В то же время, повышение альфа-фетопротеина не является специфичным для НТ-1. Альфа-фетопротеин является чувствительным показателем при нарушении функции печени, особенно
когда уровень трансаминаз в пределах нормы.
 Характерной особенностью поражения печени при НТ-1 является повреждение синтетической функции печени, что проявляется значительным
22
удлинением протромбинового времени и частичного тромбопластинового
времени, не поддающиеся коррекции препаратами витамина К. Коагулопатия
отмечается почти во всех случаях болезни, клинически геморрагический синдром может отсутствовать.
 Биохимические показатели печеночной функции при НТ-1 следующие:
при выраженном удлинении протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени печеночные трансферазы могут быть только слегка повышены, билирубин остается в пределах нормы или незначительно повышен.
Это отличает НТ-1 от других болезней с поражением печени, при которых выраженное повышение трансаминаз и билирубина сопровождается тяжелой коагулопатией. В тяжелых случаях может наблюдаться прогрессирующая желтуха.
Появление желтушного окрашивания кожи является плохим прогностическим
признаком.
 В случае острого начала заболевания, в первые месяцы жизни может
присутствовать специфический запах мочи – запах «вареной капусты». Кроме
того, при НТ-1 могут быть выявлены признаки, имеющие высокую чувствительность, но низкую степень специфичности.
 В анализах мочи нарушение функции канальцев почек (синдром Фанкони), гиперфосфатурия, аминоацидурия и почечный канальцевый ацидоз.
 При острой форме НТ-1 может быть обнаружена гипогликемия вследствие печеночной недостаточности или гиперинсулинизма (диета неэффективная).
 В случае острой формы заболевания с преимущественным поражением
печени в общем анализе крови анемия, лейкоцитоз.
 При геморрагическом синдроме показатели время свертываемости
остаются без изменений.
 Тромбоцитопения – признак хронической формы НТ-1 с прогрессирующим хроническим поражением печени.
Диагностика тирозинемии I типа
Для диагностики проводится биохимическое исследование крови с определением концентрации альфа-фетопротеина, протромбинового времени. Инструментальные исследования: УЗИ/рентген/МРТ печени. Подтверждение диагноза: обнаружение сукцинилацетона в сыворотке крови и моче методом газовой хроматомасс-спектрометрии GC/MS. Выделение дельта-аминолевулиновой
кислоты в моче. Высокий уровень тирозина и фенилаланина в крови и моче.
По УЗИ выявляется увеличение печени при любой форме заболевания. Увеличение селезенки отмечается при хроническом течении заболевания. Ультразвуковая картина выявляет симметричное увеличение почек с признаками
кальциноза.
23
Клинические варианты развития НТ-1
Острая печеночная недостаточность в период новорожденности позволяет заподозрить НТ-1.
Состояние больных новорожденных очень тяжелое, в клинической картине отмечаются различные симптомы. Вовлечена в процесс патологии нервная
система: высокая температура, повышенная возбудимость, нарушение сознания, возможно развитие комы. Поражение печени сопровождается ее увеличением, асцитом, желтухой, иногда увеличением селезенки. Симптомы желудочной диспепсии – срыгивания после каждого кормления. Отмечается тяжелый
геморрагический синдром: мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения. Отчетливо определяется специфический запах мочи (запах «вареной капусты»). Пациенту требуется оказание срочной медицинской помощи, болезнь имеет быстрое прогрессирование до терминальной стадии печеночной недостаточности при отсутствии специфического лечения.
На первом году жизни, а также вплоть до подросткового возраста НТ-1
может манифестировать в различных формах: печеночные кризы, проходить
под маской хронического заболевания печени либо нарушение функции почек.
Симптомы печеночного криза у детей первого года жизни при поступлении в педиатрическое отделение больницы клинически проявляются раздражительностью, повышением температуры, увеличением печени, асцитом, анасаркой
(генерализованный отек), геморрагическим синдромом (чаще гастроинтестинальное кровотечение). Моча, как правило, с запахом «вареной капусты». Криз
развивается от нескольких часов до нескольких дней. Триггером для наступления криза может служить любое инфекционное заболевание. Криз может завершиться печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией.
Таким образом, у детей первого года жизни при возникновении печеночных кризов с геморрагическим синдромом, с почти нормальным уровнем трансаминаз следует заподозрить тирозинемию I типа. Данная форма заболевания
развивается до возраста 6 месяцев. Необходимо как можно скорее установить
причину печеночной недостаточности. При НТ-1 симптомы прогрессируют
быстро, необходимо назначение специфического лечения, которое может спасти жизнь больного. У детей в клинической картине заболевания часто встречаются симптомы поражения канальцев почек, в то же время изменения в анализах мочи неспецифичны. Как правило, отмечается остановка прибавки в массе. У части детей первого года жизни заболевание может развиваться постепенно на фоне физического развития, соответствующего возрасту.
Клиника острой печеночной недостаточности у больных тирозинемией
I типа в возрасте до года неспецифична. Развитие острой печеночной недостаточности у детей до 1 года позволяет заподозрить тирозинемию I типа.
24
Первые признаки, по поводу которых родители обращаются к педиатру,
приходятся на возраст между 6 и 12 неделями жизни. В клинической картине
отмечаются симптомы: вздутие живота, необычный запах мочи (запах «вареной
капусты»), геморрагический синдром (мелена, носовое кровотечение, гематурия), желудочно-кишечные нарушения (рвота, диарея) или симптомы общего
характера (температура, раздражительность, вялость). При НТ-1 могут присутствовать любые из указанных симптомов.
Во второй половине первого года жизни симптомы печеночной недостаточности могут развиваться совместно с поражением почечных канальцев.
Нарастание симптоматики происходит медленнее, чем при острой форме. Наличие характерного запаха мочи является следствием повышенного выделения метионина, эта находка может служить показанием для проведения специальных
тестов на выявление болезней обмена аминокислот.
При НТ-1 симптомы заболевания неуклонно прогрессируют, несмотря на
симптоматическую терапию. Присоединяются новые симптомы поражения органов и систем, причина их не ясна, в анализах крови и мочи обнаруживаются неспецифические изменения, во всех подобных случаях следует заподозрить НТ-1.
Дети первого года жизни, других возрастов могут поступать на обследование в педиатрическое отделение, иногда инфекционное отделение с подозрением на гепатит. При пальпации выявляется твердая увеличенная болезненная
печень. Первоначально дети обследуются с целью выявления признаков поражения печени: оценка основных параметров функции печени. При ультразвуковом обследовании брюшной полости могут выявляться гетерогенные (узелковые) изменения структуры печени, наличие спленомегалии и портальной гипертензии. При симптомах портальной гипертензии проводится эндоскопическое обследование.
В биохимических анализах функции печени при НТ-1 обычно нормальные или близкие к норме показатели. НТ-1 клинически может характеризоваться признаками рахита (гипофосфатемический рахит, D-резистентный). Это проявляется задержкой начала ходьбы, изменением формы ног, отставанием в росте, рахитическими расширениями запястных суставов или генерализованными
болями в костях и суставах. У детей с НТ-1 на первом году жизни часто отмечается замедление приобретения моторных навыков.
Таким образом, тирозинемия I типа должна быть заподозрена у любого
ребенка в случае выявления цирроза печени неясной этиологии совместно с изменением параметров коагуляции, особенно в сочетании с нарушением функции почек и/или рахитом.
Дети разного возраста могут быть госпитализированы в педиатрическое
или специализированное нефрологическое отделение с подозрением на пораже25
ние почек. Симптомы повреждения почек чаще выявляются у детей старше года.
В клинической картине на первый план выступают симптомы, характерные для
синдрома Фанкони: снижение веса или отставание в наборе массы тела, рвота,
полиурия, жажда (потеря воды, электролитов), мышечная гипотония (гипокалиемия), запоры. В лабораторных анализах наиболее значимыми являются гипофосфатемия с повышенным уровнем бикарбоната и аминокислот в моче. Обязательным условием является оценка уровня клубочковой фильтрации. Ультразвуковое
обследование брюшной полости позволяет выявить симметричную нефромегалию, кальцификаты в почках или признаки поражения печени. Следовательно,
НТ-1 должна быть заподозрена во всех случаях дисфункции почечных канальцев,
особенно в сочетании с признаками печеночной недостаточности и рахитом.
Дети разного возраста при тирозинемии могут быть направлены в педиатрические или специализированные неврологические отделения с неврологическими кризами по типу порфирии. Первые симптомы могут появиться, начиная с первых недель жизни вплоть до дошкольного возраста. Неврологические
кризы могут длиться от нескольких часов до нескольких дней, по окончании
криза восстанавливается нормальная функция. Возникновение подобных кризов часто провоцирует легкая инфекция.
В клинической картине часто наблюдается продромальный период, когда
ребенок становится менее активным и раздражительным. Затем у ребенка развиваются симптомы, напоминающие порфирию, – сильная боль, чаще в ногах.
Пациенты с сильным болевым синдромом принимают вынужденную позу в виде переразгибания в мышцах туловища и шеи (напоминает опистотоническую
позу), это часто сопровождается гипертензией, тахикардией. Также могут
наблюдаться боли в животе. Рвота возникает очень часто. Мышечная слабость
дыхательных мышц может привести к симптомам дыхательной недостаточности и необходимости проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Может наблюдаться причинение вреда самому себе. Обычно во время криза регистрируется гипонатриемия. Интеллект у детей с НТ-1 не нарушается. В пользу диагноза НТ-1 свидетельствует наличие неврологических симптомов по типу
периферической полинейропатии.
Исследование нервной проводимости и электромиография могут выявить
аксональную дегенерацию. При этом рахит и плохое прибавление в весе свидетельствуют в пользу НТ-1. В случае внезапного развития поражения периферических нервов без четкой этиологии важно провести клиническую и лабораторную диагностику на предмет выявления поражения печени.
Неврологические кризы по типу порфирии или внезапная периферическая
полинейропатия в сочетании со специфическим нарушением функции печени у
детей старше 1 года свидетельствуют в пользу НТ-1.
26
Дети разного возраста могут быть госпитализированы в педиатрическое
или специализированное гематологическое отделение с геморрагическим синдромом. Выраженный геморрагический синдром при НТ-1 чаще наблюдается у
детей до 1 года. Родители обращают внимание на наличие гематом или повышенную кровоточивость при пункциях вены. Терапия геморрагического синдрома витамином К неэффективна. Тирозинемия I типа должна быть заподозрена в случае коагулопатии неустановленной этиологии, когда терапия витамином К неэффективна, независимо от изменений со стороны печени, особенно
при повышении альфа-фетопротеина.
НТ-1 может начинаться с симптомов витамин-D-резистентного рахита у
детей. Рахит развивается вследствие поражения почечных канальцев при НТ-1.
Проявления рахита как первичное проявление болезни встречается редко. При
выявлении у ребенка любого возраста D-резистентного рахита необходимо оценить функцию почек. При ультразвуковом обследовании выявляются нефромегалия, признаки нарушения клубочковой фильтрации.
У ребенка любого возраста при выявлении рахита с гипофосфатемией в
сочетании с нарушением функции почек и/или периферической нейропатией
должна быть заподозрена тирозинемия I типа.
Задержка физического развития может быть у детей первого года
жизни одним из первых симптомов НТ-1. Дети с остановкой прибавки в весе
должны быть обследованы педиатром на предмет нарушения функции печени,
почек.
У детей с НТ-1 при обследовании может быть выявлена гипертрофическая кардиомиопатия. В случае поражения функции печени, нарушения функции почечных канальцев или клинических признаках рахита, сопровождающихся кардиомиопатией, должно быть проведено обследование с целью исключения НТ-1.
Тирозинемия может протекать в первые месяцы жизни в острой форме,
что проявляется симптомами прогрессирующей дисфункции печени (вплоть до
летального исхода): гепатомегалия, тяжелые нарушения коагуляции крови,
желтуха, асцит, повышение альфа-фетопротеина.
Хроническая форма проявляется у старших детей. В клинической картине преобладает тубулопатия: тяжелая форма витамин-D-резистентного рахита с развитием гиперпротеинемии, гиперфосфатемии, глюкозурии, аминоацидурии; хроническая или острая периферическая невропатия, напоминающая
порфирию.
Лечение тирозинемии I типа
Диета при лечении тирозинемии I типа должна отвечать следующим требованиям: поддержание уровня тирозина ниже 400 μмол/л, но выше 200 μмол/л
27
посредством диеты, содержащей специальный белковый препарат, не содержащий тирозина и фенилаланина. Обязательно – ограничение доли натуральных
продуктов питания с низким содержанием белка (овощи, фрукты, каши, модифицированное молоко, крахмал, жиры), прием специальных низкобелковых
продуктов питания (хлеб, мука, макароны, рис, печенье). Требуется оптимальный баланс энергетической и питательной ценности всей диеты в зависимости
от периода развития ребенка.
Лечебные продукты при тирозинемии I типа:
TYR Anamix Infant, возраст от 0 до 3 лет
Калорийность – 457 ккал/100 г
Белок – 23 г/100 г
Жиры – 3,1 г/100 г
Емкость – 400 г
XPHEN TYR Maxamaid, возраст 1–8 лет
Калорийность – 309 ккал/100 г
Белок – 25 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Емкость – 500 г
XPHEN TYR Maxamum, возраст старше 8 лет
Калорийность – 297 ккал/100 г
Белок – 39 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Емкость – 500 г
XPHEN TYR Tyrosidon, возраст старше 6 месяцев
Калорийность – 326 ккал/100 г
Белок – 77 г/100 г
Жиры – 0
Углеводы – 4,5 г/100 г
Емкость – 500 г
В зависимости от возраста ребенок при НТ I типа нуждается в различной
степени обеспеченности белком, энергией, тирозином. В таблице 9 представлены возрастные потребности этих незаменимых ингредиентов в питании пациентов при НТ I типа в зависимости от возраста.
28
Таблица 9
Суточное потребление питательных компонентов при тирозинемии I типа
Возраст
0–6 мес.
6–12 мес.
1–4 лет
4–7 лет
7–11 лет
11–15 лет
15–19 лет
Тирозин,
мг/кг
80–60
60–40
60–30
50–25
40–20
30–15
30–10
Белок
(натуральный +
Энергия
эквивалент)
2,3–2,1 г/кг
2 г/кг
22 г/день
32
40
55–60
50–60
94–90 ккал/кг
90 ккал/кг
1000–1300 ккал/день
1400–1700
1700–2000
2000–2500
2500–3100
«Золотой стандарт» лечения НТ-1 во многих странах мира – это использование препарата «Орфадин», международное название: Нитизинон. Аббревиатура: NTBC. Препарат зарегистрирован в России с 2009 года. Орфадин в сочетании с диетой является оптимальным способом коррекции метаболических
нарушений при НТ I типа.
Выживаемость без применения орфадина была очень низкой. Основными
причинами смерти до его использования в 67 % случаев были симптомы печеночной недостаточности с повторными кровотечениями. 10 % детей погибали
от дыхательной недостаточности и неврологических кризов.
Орфадин приводит к видимому клиническому уменьшению симптомов
быстро после начала применения. Практически все пациенты (90 %) откликаются на терапию орфадином. Быстро улучшается и обычно нормализуется
функция канальцев, купируются порфириеподобные неврологические кризы.
У 90 % пациентов отсутствует печеночная недостаточность. Отличная выживаемость достигается при раннем начале лечения. Нитизинон хорошо переносится. Первый пациент получил лечение орфадином в 1991 г. Более 800 пациентов получают лечение орфадином по поводу НТ I типа.
2.2. Тирозинемия II типа
Заболевание обусловлено дефицитом тирозинаминотрансферазы, участвующем в первом этапе обмена тирозина – образование 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты. Патогенез заболевания изучен мало. Тип наследования –
аутосомно-рецессивный. В результате метаболического блока в тканях и биоло29
гических жидкостях накапливается тирозин. Его кристаллы откладываются в
клетках кожи и роговицы. Сроки манифестации болезни варьируют от неонатального периода до подросткового возраста.
У большинства больных отмечаются типичные изменения кожи – буллезные поражения конечностей, в основном в области ладоней и подошв с развитием болезненных гиперкератических бляшек. С большой частотой обнаруживается патология глаз: герпетиформные изъязвления роговицы, снижение
остроты зрения, светобоязнь, резь в глазах, усиленная васкулиризация склер и
другие проявления конъюнктивита. Умственное развитие больных может быть
различным, но более 50 % больных страдают олигофренией. Нередко дети отстают в физическом развитии.
Диагноз устанавливается при обнаружении классических признаков: сочетанные поражения кожи, глаз, умственной отсталости и типичные биохимические маркеры нарушения обмена тирозина: высокое содержание аминокислоты и ее метаболитов в биологических жидкостях. В последние годы разработаны генетические способы диагностики.
Лечение основано на строгом ограничении поступления с пищей белка,
фенилаланина и тирозина до минимально суточной потребности. Рацион больных строится за счет потребления продуктов, содержащих белки растительного
происхождения с низкой биологической ценностью. Диетическая коррекция
рациона состоит в дополнительном назначении продуктов на основе гидролизатов белка или смесей L-аминокислот, лишенных фенилаланина и тирозина. Медикаментозная терапия включает витамины группы В, С.
3. БОЛЕЗНЬ КЛЕНОВОГО СИРОПА
MAPLE SYRUP URINE DISEASE (MSUD)
Лейциноз, или болезнь кленового сиропа, – наследственное заболевание,
связанное с врожденным дефектом метаболизма аминокислот, которое приводит к
появлению в моче большого количества валина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина и их метаболитов, вследствие чего моча приобретает запах кленового сиропа.
В среднем заболевание встречается с частотой 1:185 000 новорожденных.
Впервые лейциноз описал американский педиатр Джон Ганс Менкес. Заболевание вызвано дефицитом дегидрогеназы кетокислот. Наличие мутации в трех генах может привести к нарушению метаболизма аминокислот с разветвленной
цепью, к которым относятся лейцин, изолейцин и валин. Следствием патологического метаболизма является накопление в тканях и жидкостях организма кетокислот, из которых преобладает кетоизокапроновая кислота.
30
Развивается метаболический кетоацидоз с гипераммониемией, приводящий к значительному токсическому поражению ЦНС. Развивается локальный
или генерализованный отек мозга с последующей гипомиелинизацией, астроцитозом и атрофией мозга. Именно лейцин и его кетокислоты обладают
наибольшим нейротоксическим эффектом. Валин и его метаболиты обладают
меньшим токсическим действием на ЦНС. Тип наследования лейциноза – аутосомно-рецессивный.
Известны четыре клинических варианта болезни: классический (тяжелый), интермиттирующий, промежуточный и тиамин-зависимый.
Классическая форма – наиболее частая форма заболевания. Симптомы
классического варианта заболевания появляются на первой неделе жизни ребенка. Отмечаются генерализованные судороги, возбудимость, резкий крик, отказ от пищи, упорная рвота, мышечная гипертония. По мере прогрессирования
болезни развиваются признаки дегидратации, возбудимость сменяется вялостью, может отмечаться угнетение ЦНС, возможно развитие коматозного состояния. Мышечный гипертонус чередуется с мышечной гипотонией, на коже
могут возникать эритематозные высыпания.
Дети, страдающие болезнью кленового сиропа, значительно отстают в
психомоторном развитии. Обменные нарушения характеризуются ацидозом, высоким содержанием молочной кислоты в крови, склонностью к гипогликемии.
В крови и моче накапливаются аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин,
изолейцин, валин). В крови снижено содержание аланина, глицина. Экскретируются с мочой 2-кетоизовалериановая, 2-гидроксиизокапроновая, 2-кетоизокапроновая и другие органические кислоты. Присутствие в моче этих веществ обусловливает необычный запах «кленового сиропа», а также положительную пробу
с реактивом Фелинга или 2,4-динитрофенилгидразином при исследовании уринолизиса. МРТ-исследование головного мозга выявляет признаки диффузного
отека мозговой ткани, изменение белого вещества мозга, мозжечка и базальных
ганглиев, в частности таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы.
Активность дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью составляет менее
21 % от нормы.
Интермиттирующая форма болезни характеризуется приступообразным
течением. Обострение провоцируется интеркуррентными заболеваниями, приемом большого количества белка и другими факторами. В межприступный период у детей не обнаруживается никакой симптоматики. Активность дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью составляет 5–20 % от нормы.
Промежуточная форма отличается менее злокачественным течением,
протекает без выраженных приступов. Больные отстают в психомоторном развитии, у них отмечаются судороги, мышечная гипотония, ацидоз, может быть
31
характерный запах мочи. Уровень ключевого фермента составляет 3–30 % от
нормы.
Тиамин-зависимая форма болезни по своим проявлениям и течению
сходна с интермиттирующим или промежуточным вариантами. При этом варианте клиника возникает в неонатальном периоде.
Лечение первых трех вариантов заболевания основано на применении малобелковой элиминационной диеты:
 исключение из рациона продуктов, содержащих белки с высокой биологической ценностью;
 ограниченное потребление белка с низкой биологической ценностью
растительного происхождения с учетом минимальной суточной потребности
ребенка в лейцине, изолейцине и валине;
 применение специализированных продуктов лечебного питания на основе гидролизатов белка или смесей аминокислот, лишенных лейцина, изолейцина и валина, для восполнения дефицита белка, незаменимых аминокислот;
 равномерное распределение диетической белковой нагрузки в течение дня;
 обеспечение необходимой энергетической ценности рациона ребенка в
соответствии с возрастными потребностями за счет включения в рацион высококалорийных добавок и низкобелковых крахмалосодержащих продуктов.
Основу диетического рациона больных составляют продукты растительного происхождения. Допустимое количество потребляемых с пищей аминокислот с разветвленной углеродной цепью рассчитывается в зависимости от толерантности организма.
У новорожденных с классической формой болезни кленового сиропа толерантность к лейцину составляет 60–90 мг/кг массы тела в сутки. На протяжении первого года жизни толерантность снижается до 40 мг/кг/сутки. Калорийность суточного рациона больных должна составлять 120–150 ккал/кг у новорожденных, 80–100 ккал/кг – у детей.
Для восполнения дефицита белка больным назначают специальные лечебные смеси, лишенные лейцина, изолейцина и валина, но содержащие остальные
незаменимые аминокислоты. Объем лечебной смеси определяют исходя из потребности ребенка в дополнительном введении белка, чтобы его общее количество составляло около 2 г/кг/сутки.
Контролем адекватного питания является уровень лейцина в крови, он
должен находиться в пределах 100–300 мкмоль/л (норма 50–160 мкмоль/л).
Опасно как увеличение, так и резкое снижение лейцина в крови.
Помимо контроля уровня лейцина, необходимо следить за содержанием
в крови других аминокислот. Оптимальный уровень изолейцина и валина у
32
детей с болезнью кленового сиропа составляет 200–400 мкмоль/л, аланина –
275–450 мкмоль/л. Низкий уровень аминокислот в крови свидетельствует о
дефиците белка, что ведет к снижению аппетита, сонливости, энтеропатии,
эритематозному дерматиту, задержке физического развития у больных. С целью предупреждения этих состояний детям назначают от 50 до 150 мг изолейцина и валина в сутки.
Дополнительно терапия включает препараты α-карнитина (20–40 мг/кг/сутки),
витамина В1, липоевой кислоты, ноотропов, сосудистых средств.
Тиамин-зависимая форма поддается лечению витамином В1 в дозе
100 мг/сутки и более. При данной форме ребенок рождается, как правило, доношенным, отмечается бессимптомный период. В дальнейшем появляются неспецифические симптомы, такие как плохой аппетит, вялость, нарушение ритма
дыхания, гипотония, приступы дрожания, судороги, кома или необратимое поражение ЦНС. Эта форма заболевания протекает с преобладанием в клинической картине синдрома интоксикации.
Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися синдромом интоксикации: сепсис, менингит, синдром дыхательных
расстройств, родовая травма.
Рекомендованы референтные пределы концентрации разветвленных аминокислот в плазме (мкмоль/л):
 лейцин – 200–500 (65–220);
 изолейцин – 100–200 (26–100);
 валин – 100–300 (90–300).
В таблице 10 представлены потребности в содержании аминокислот с
разветвленной цепью в зависимости от возраста.
Таблица 10
Суточное потребление питательных компонентов
для младенцев, детей и взрослых с MSUD
Возраст
LEU,
мг/кг
ILE,
мг/кг
VAL,
мг/кг
Белки,
г/кг
Калории
0–6 мес.
7–12 мес.
1–3 года
4–8 лет
9–13 лет
14–18 лет
40–100
40–75
40–70
35–65
30–60
15–50
30–90
30–70
20–70
20–30
20–30
10–30
40–95
30–80
30–70
30–50
25–40
15–30
2,5–3,5
2,5–3,0
1,5–2,5
1,3–2,0
1,2–1,8
1,2–1,8
95–145
80–135
80–130
50–120
40–90
35–70
33
Разработаны специальные лечебные диетические продукты (формула),
используемые при лечении болезни кленового сиропа. Предлагаемые лечебные
продукты – возраст-ориентированные. Для детей с лейцинозом старше 1 года
предложен продукт в форме саше.
MSUD Anamix Infant
Возраст – 0–3 года
Калорийность – 457 ккал/100 г
Белок – 13,1 г/100 г
Жиры – 23 г/100 г
Масса – 400 г/банка
MSUD Maxamaid
Возраст – 1–8 лет
Калорийность – 309 ккал/100 г
Белок – 25 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Масса – 500 г/банка
MSUD Maxamum
Возраст – старше 8 лет
Калорийность – 297 ккал/100 г
Белок – 39 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Масса – 500 г/банка
Mapleflex
Возраст – 1–10 лет
Калорийность – 113 ккал/саше
Белок – 8,4 г/саше
Жиры – 3,9 г/саше
Масса – саше 29 г
4. МЕТИЛМАЛОНОВАЯ И ПРОПИОНОВАЯ АЦИДУРИИ
Клиника ацидурий метилмалоновой (ММА) и пропионовой (РА) может
быть представлена в острой форме, характерной периоду новорожденности,
острой рецидивирующей форме, прогрессирующей хронической форме. При
острой форме клинические проявления связаны с синдромом тяжелой интоксикации: отмечаются рвота, гипотония, плохой аппетит, апноэ, недостаточность
многих органов, метаболическая энцефалопатия. Острая рецидивирующая
34
форма протекает рецидивирующими метаболическими кризами с выраженным
ацидозом. Быстро формируются задержка психомоторного развития, физического развития, гипотония. Хроническая прогрессирующая форма ведет к умственной отсталости, неврологическим нарушениям, почечной недостаточности, кардиомиопатии, панкреатиту.
Целью диетического лечения при MMA и PA ацидуриях является снижение уровня пропионила посредством:
 диеты с ограничением белка (изолейцина, валина, треонина, метионина);
 включения в диету препаратов-заменителей белка;
 избегания длительного голодания для ограничения окисления жирных
кислот с нечетным числом углеродных атомов;
 включения в диету кукурузного сырого крахмала на ночь с целью минимизации липолиза;
 сбалансированности энергетической и питательной ценности – необходимо периодически восполнять диету изолейцином и/или валином;
В таблице 11 представлены потребности больного с ММА/РА ацидурией
в белке и калориях. Белок в питании таких пациентов представлен как натуральным белком, так и белком за счет специальных лечебных формул.
Таблица 11
Дневное потребление питательных компонентов при MMA/PA ацидурии
Возраст
0–12 мес.
1–6 лет
старше 6 лет
Натуральные
белки, г/кг
1,0–1,5
0,8–1,3
0,6–1,0
Белки, г/кг
эквивалент
0,5–1,0
0,5–1,0
0,2–0,8
Калории,
ккал/кг
120–140
100–110
100–110
На сегодняшний день имеются специальные лечебные препараты (формулы) для организации сбалансированного питания пациентов с ММА/РА ацидуриями.
Лечебные препараты при метилмалоновой и пропионовой ацидуриях:
MMA/PA Anamix Infant
Возраст – 0–3 года
Калории – 457 ккал/100 г
Белки – 13,1 г/100 г
Жиры – 23 г/100 г
Масса – 400 г/банка
35
XMTVI Maxamaid
Возраст – 1–8 лет
Калории – 309 ккал/100 г
Белки – 25 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Масса – 500 г/банка
XMTVI Maxam
Возраст – старше 8 лет
Калории – 297 ккал/100 г
Белки – 39 г/100 г
Жиры – менее 0,5 г/100 г
Масса – 500 г/банка
Глутаровая ацидурия тип 1
Причиной глутаровой ацидурии 1 типа (GA1) является дефицит глутарилКоА-дегидрогеназы. В основе заболевания лежат нарушения обмена лизина и
триптофана. В результате нарушенного метаболизма происходит накопление
кислот: глутаровой и 3-гидроксиглутаровой. Данные метаболиты осуществляют
чрезмерную постоянную стимуляцию нейронных сетей (excitotoxicity/эксайтотоксичность), отмечается недостаток энергии. Исходом нарушений метаболизма является дегенерация базальных ганглиев, атрофия головного мозга.
Клинические проявления глутаровой ацидурии 1 типа могут быть диагностированы пренатально во время проведения первого ультразвукового скрининга плода на сроке 11–13 недель выявлением макроцефалии плода. В возрасте 6–18 месяцев жизни клиническая картина напоминает симптомы острой
энцефалопатии во время острых инфекций, либо при проведении профилактических прививок у ребенка появляется острое ухудшение состояния с рвотой,
выраженной сонливостью, неврологическими симптомами в виде дистонии,
склонности мышц к гипертонусу. Клинические симптомы глутаровой ацидурии
проявляются как хроническое нейродегенеративное заболевание с хореоатетозами и судорогами.
Диетолечение при глутаровой ацидурии тип 1
Результатом диетотерапии является снижение глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот. В основе диетического лечения GA1 положены следующие
принципы:
 диета с ограничением белков (лизина и триптофана);
 включение в диету препаратов-заменителей белка;
36
 предупреждение катаболических состояний (избегать длительного голодания, увеличивать энергетическую ценность питания во время инфекционных заболеваний!);
 специальная низкобелковая пища (хлеб, мука, макароны);
 сбалансированность энергетической и питательной ценности диеты по
отношению к периоду развития ребенка.
Все основные потребности в питании пациентов при GA1 представлены в
таблице 12. Имеется достаточная линейка лечебных продуктов в организации
рационального питания больных с установленным диагнозом GA1: GA1 Anamix Infant XLYS, LOW TRY Maxamaid XLYS, LOW TRY Maxamum XLYS,
TRY Glutaridon.
Таблица 12
Дневное потребление питательных компонентов при GA1
Возраст
Лизин,
мг/кг
Триптофан,
мг/кг
Натуральные
белки, мг/кг
0–12 мес.
100–90
20–17
1,5–1,2
1–6 лет
80–50
расчет
можно
исключить
17–13
расчет
можно
исключить
1,3–1,0
старше 6 лет
1,4–1,1
Белки
эквивалент,
г/кг
1,0–0,8
0,8
расчет
можно
исключить
Основные диетические препараты для лечения при глутаровой
ацидурии:
GA1 Anamix Infant
Возраст – до 1 года
Калорийность – 457 ккал/100 г
Белки – 13,1 г/100 г
Жиры – 23 г/100 г
Банка – 400 г
XLYS, LOW TRY Maxamaid
Возраст – 1–8 лет
Калорийность – 309 ккал/100 г
Белки – 25 г/100 г
Жиры – < 0,5 г/100 г
Банка – 500 г
37
XLYS, LOW TRY Maxamum
Возраст – старше 8 лет
Калорийность – 297 ккал/100 г
Белки – 39 г/100 г
Жиры – < 0,5 г/100 г
Банка – 500 г
XLYS, TRY Glutaridon
Возраст – новорожденные
Калорийность – 326 ккал/100 г
Белки – 77 г/100 г
Жиры – 0
Банка – 200 г, 500 г
5. АЛКАПТОНУРИЯ
Гомогентизиновая кислота (2,5-дигидроксифенилуксусная кислота) –
ароматическое органическое соединение, промежуточный продукт катаболизма в организме человека ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина. В природе образуется из гидроксипирувата и гидроксифенилацетата. Фенилаланин метаболизируется в тирозин, промежуточный продукт – парагидроксифенилпировиноградная кислота, конечный продукт метаболизма – гомогентизиновая кислота.
Алкаптонурия – наследственное заболевание, выражающееся в нарушении обмена аминокислот из-за отсутствия оксидазы гомогентизиновой кислоты.
Метаболизм аминокислот останавливается на стадии образования гомогентизиновой кислоты, которая выводится с мочой.
Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000.
Гетерозиготных носителей не удается обнаружить ни клиническими, ни
биохимическими методами. Родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями по одной копии каждого из мутационных генов,
но обычно у них нет признаков заболевания. Гетерозиготные носители не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.
Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота «не успевает» появиться в крови, а
если и появляется, то быстро выводится почками.
38
При наследственном дефекте оксидазы гомогентизиновой кислоты она в
большом количестве обнаруживается в крови и моче. Превращению гомогентизиновой кислоты в алкаптон способствует щелочная среда. Наиболее явным
симптомом при алкаптонурии является экскреция либо черной мочи, либо мочи, которая быстро темнеет по мере защелачивания при хранении.
Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани – хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются
темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. В более позднем возрасте
в соединительной ткани и хрящах откладывается синевато-черный пигмент и
развивается охроноз – отложение алкаптона в хрящах и суставах как следствие
развития особой формы дегенеративного артрита.
Ранним признаком алкаптонурии является выделение у ребенка мочи,
быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом.
Характерно поражение позвоночника и крупных суставов, напоминающее по
течению хондроз, болезнь Бехтерева.
Диагноз алкаптонурии основывается на данных генетического анализа,
характерной клинической картине, биохимическом исследовании мочи. Важно
разграничить истинную алкаптонурию (генетически детерминированную) от
алкаптонурии при гиповитаминозе «С». Последняя исчезает после назначения
адекватной дозы аскорбиновой кислоты.
Чаще алкаптонурия бывает у лиц мужского пола. Сопутствующим признаком является «мышиный» запах мочи у больных людей. Часто первые признаки аномалии замечает мать, обеспокоенная темным цветом детских пеленок,
которые становятся еще темнее при стирке с применением щелочного мыла или
стиральных порошков. Указанная аномалия совместима с нормальной продолжительностью жизни и не требует лечения, но в среднем возрасте и позже
обычно развивается артрит. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной
вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов.
Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению.
Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений
суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития
выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2–3 года.
39
Нередко отмечается избыточное отложение гомогентизиновой кислоты в
связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию
локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы при этой локализации патологического субстрата – боль и ограничение движений, преимущественно в поясничном отделе,
реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также
кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и
одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное
ограничение движений позвоночника.
При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцовоподвздошных суставов (остеоартроз). До этого времени способность мочи темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Гиперпигментация наиболее выражена на лице, в подмышечных впадинах и в области склер.
Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут
напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными.
Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу
пояснично-крестцового отдела позвоночника.
В дальнейшем присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего
возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечнососудистой
системы.
При алкаптонурии примерно у 20 % людей изменяется аортальный клапан (редко – митральный), происходит кальцификация створок, фиброзного
кольца, а также восходящего отдела аорты.
В дерме, макрофагах, эндотелиоцитах, базальной мембране, потовых железах обнаруживаются большие внеклеточные отложения желтовато-коричневого пигмента, наблюдаются значительные изменения в коллагеновых волокнах.
Диагноз ставится на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернения мочи после ее подщелачивания.
Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить на
основании качественных тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта – коричневую окраску,
40
насыщенного раствора нитрата серебра – черную. Наиболее информативным
для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения
гомогентизиновой и бензохиноуксусной кислот в моче. Для этого используется
ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография.
Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12–24 часа после пребывания ее на воздухе. В ряде случаев диагноз алкаптонурии может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе
их протезирования. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника.
На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцификацию межпозвоночных дисков, а также сужение межпозвоночных пространств.
Лечение в детском возрасте обычно не проводится в связи с малосимптомностью и поздней диагностикой. К некоторому уменьшению выделения гомогентизиновой кислоты ведет назначение больших доз витамина С. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина.
6. ГОМОЦИСТИНУРИЯ
Классическая гомоцистинурия представляет недостаток цистатионин-βсинтетазы (CBS). Клинические проявления классической гомоцистинурии сопровождаются поражением глаз. Нарушения со стороны глаз могут быть представлены различными патологическими нарушениями, среди них наиболее часто встречаются:
 миопия;
 подвывих/вывих хрусталика;
 эктопия хрусталика;
 глаукома;
 катаракта.
Гомоцистинурию можно отнести к заболеваниям, сопровождающимся
полисистемностью поражения. Второй системой является поражение костной
системы. У пациентов отмечены следующие патологические отклонения костной системы:
 марфаноподобное телосложение;
41
 арахнодактилия;
 вальгусное положение коленных суставов;
 деформация грудной клетки чаще по типу «куриная» грудь;
 сколиоз;
 остеопороз;
 деформация позвонков до формы рыбьего позвонка.
Третьей системой, вовлеченной в процесс патологии при гомоцистинурии, является поражение сердечно-сосудистой системы. Частой причиной
смерти при недостатке CBS становится тромбоэмболия. С различной частотой
отмечаются поражения при гомоцистинурии сосудистой системы:
 периферийные вены;
 сосуды головного мозга;
 периферийные артерии;
 инфаркт миокарда.
Чаще, примерно в 50 % случаев, поражения сердечно-сосудистой системы сопровождаются патологией периферических вен.
Поражение ЦНС – одно из наиболее тяжелых проявлений при гомоцистинурии: у пациентов отмечаются признаки умственной отсталости, психических нарушений. 80 % больных гомоцистинурией имеют умственную отсталость со снижением коэффициента интеллекта менее 65 единиц. У половины
больных наблюдаются психические расстройства.
Хорошие результаты при лечении гомоцистинурии достигнуты использованием витамина B6. Кроме того, в терапии используется фолиевая кислота, цианокобаламин. При получении эффекта при лечении витамином В6 прогноз для
жизни хороший.
Не получив результатов при лечении витамином B6, используется диетотерапия с ограничением метионина и большим количеством цистеина. Целью
диетического лечения является коррекция биохимических нарушений, снижение уровня метионина и гомоцистина в плазме посредством:
 диеты с ограничением количества белков (в том числе метионина);
 включения в диету препаратов-заменителей белка;
 специальная низкобелковая пища (хлеб, мука, макароны);
 сбалансированность энергетической и питательной ценности диеты по
отношению к периоду развития ребенка и клиническому состоянию.
Суточные уровни метионина, белка представлены в таблице 13.
42
Таблица 13
Дневное потребление питательных компонентов при гомоцистинурии
Возраст
Метионин
0–6 мес.
6–12 мес.
1–4 года
4–7 лет
7–11 лет
11–15 лет
15–19 лет
35–20 мг/кг
35–15 мг/кг
30–10 мг/кг
20–10 мг/кг
20–10 мг/кг
20–10 мг/кг
10–5 мг/кг
Белки
(натуральные +
эквивалент)
2,3–2,1 г/кг
2 г/кг
22 г/день
32 г/день
40 г/день
55–60 г/день
50–60 г/день
Энергия
94–90 ккал/кг
90 ккал/кг
1000–1300 ккал/день
1400–1700 ккал/кг
1700–2000 ккал/кг
2000–2500 ккал/кг
2500–3100 ккал/кг
Препараты для лечебного питания при гомоцистинурии:
HCU Anamix Infant
Возраст – 0–3 года
Калорийность – 457 ккал/100 г
Белок – 13,1 г/100 г
Жиры – 23 г/100 г
Банка – 400 г
XMET Maxamaid
Возраст – 1–8 лет
Калорийность – 309 ккал/100 г
Белок – 25 г/100 г
Жиры – < 0,5 г/100 г
Банка – 500 г
XMET Maxamum
Возраст – > 8 лет
Калорийность – 297 ккал/100 г
Белок – 39 г/100 г
Жиры – < 0,5 г/100 г
Банка – 500 г
XMET Homidon
Возраст – новорожденные
Калорийность – 326 ккал/100 г
Белок – 77 г/100 г
Жиры – 0 г/100 г
Банка – 200 г
43
7. ИЗОВАЛЕРИАНОВАЯ АЦИДЕМИЯ
Изовалериановая ацидемия – аутосомно-рецессивное заболевание, которое обусловлено дефицитом фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы, участвующей в обмене лецитина. При нарушении данного механизма происходит
накопление токсических метаболитов, которые оказывают пагубное действие
на обменные процессы, главным образом в ЦНС, печени и костном мозге. В организме развивается вторичная недостаточность карнитина. Выделяют две
формы: острую неонатальную и хроническую.
Острая неонатальная форма характеризуется очень ранней манифестацией. Буквально в первые дни жизни у новорожденных появляются упорная рвота, признаки дегидратации, снижение массы тела, резкая вялость, сонливость,
угнетение ЦНС, судороги. Обращает внимание необычный запах мочи типа
«потных ног» или «сыра».
Хроническая форма отличается более поздней манифестацией (от 2-х
недель до 2-х лет). Она протекает с чередованием бессимптомных периодов и
тяжелых атак кетоацидоза. Провоцировать клинику могут интеркуррентные
(чаще инфекционные) заболевания или погрешности в питании.
При отсутствии адекватного лечения и питания у детей в старшем возрасте доминирует умственная отсталость в сочетании с судорожными синдромами. Нередко отмечаются панкреатит, тубулярная дисфункция по типу синдрома де Тони–Дебре–Фанкони.
При лабораторном обследовании детей в периоды обострения определяется тяжелый кетоацидоз и гиперглицинемия. Могут отмечаться анемия, лейкопения, тромбоцитопения, снижение глюкозы. В крови у больных увеличено
содержание изовалериановой кислоты. При определении почечной экскреции
органических кислот основными диагностически значимыми метаболитами являются 3-гидроксиизовалериановая кислота и изовалерилглицин.
Главным способом лечения изовалериановой ацидемии является диетотерапия. Резко ограничивается поступление в организм лейцина. Допустимая
доза лейцина составляет 20–50 мг/кг в сутки. Потребляемый белок распределяется равномерно в течение суток. Для предупреждения дефицита белка и
незаменимых аминокислот в рацион включаются специальные смеси L-аминокислот, не содержащих лейцина. Медикаментозная терапия включает глицин
200–600 мг/сутки; α-карнитин до 100 мг/кг/сутки; витамины группы В; сосудистые и ноотропные средства, при наличии показаний – противосудорожную
терапию.
44
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ УРОВНЯ ЗНАНИЙ
Выберите один или несколько правильных ответов
1. ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ
1) аутосомно-рецессивный
2) аутосомно-доминантный
3) сцепленный с Х-хромосомой рецессивный
4) сцепленный с Х-хромосомой доминантный
5) мультифакториальный
2. ЗАВИСИМОСТЬ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ФЕНИЛКЕТОНУРИЕЙ ОТ ПОЛОВОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ
1) зависит
2) не зависит
3) больны исключительно девочки
4) больны исключительно мальчики
5) встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола
3. ВЕРОЯТНОСТЬ РОЖДЕНИЯ СЛЕДУЮЩЕГО БОЛЬНОГО РЕБЕНКА В
СЕМЬЕ НОСИТЕЛЕЙ ГЕНА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ СОСТАВЛЯЕТ В %
1) 10
2) 25
3) 50
4) 75
5) 100
4. ЭНЗИМОПАТИЯ МОЖЕТ БЫТЬ УСТАНОВЛЕНА ПРИ НАРУШЕНИЯХ
1) аминокислот
2) углеводов
3) липидов
4) гормонов
5) витаминов
5. ПРИЧИНОЙ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ ЭНЗИМОПАТИИ МОГУТ
ЯВИТЬСЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
1) галактоземия
2) фенилкетонурия
3) лейциноз
4) кишечная инфекция
5) заболевания ЖКТ
45
6. ОСНОВНОЙ ПРИНЦИП ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФЕРМЕНТОПАТИЙ – ЭТО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕРАПИИ
1) антибиотиков
2) гормонов
3) диетотерапии
4) витаминотерапии
5) ферментов
7. ЗАВИСИМОСТЬ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ИЗБЫТКУ ФЕНИЛАЛАНИНА У
ПАЦИЕНТА С ФКУ ВЫЗЫВАЕТ
1) характер питания
2) сопутствующие заболевания
3) индивидуальная особенность
4) уровень генетического дефекта
5) время начала диетотерапии
8. ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДИЕТОТЕРАПИИ ФКУ
1) низкофенилаланиновая
2) низкокалорийная
3) нормокалорийная
4) низкобелковая
5) нормобелковая
9. МАТЕРИНСКАЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ – ЭТО ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ПЛОДА, ВОЗНИКАЮЩЕЕ ВСЛЕДСТВИЕ НАЛИЧИЯ У БЕРЕМЕННОЙ
1) фетоплацентарной недостаточности
2) гестоза беременности
3) фенилкетонурии
4) патологии ЖКТ
5) порока сердца
10. ОСНОВНОЙ ЛЕЧЕБНЫЙ ПРОДУКТ ДЕТЯМ С ФКУ ДО 1 ГОДА
1) P-AM 1
2) P-AM 2
3) P-AM 3
4) P-AM maternal
5) PKU Anamix Infant
46
11. ПРОДУКТЫ ПИТАНИЯ, НЕ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПИТАНИИ БОЛЬНЫХ
С ФКУ
1) молоко
2) фасоль
3) ягоды
4) фрукты
5) мясо
12. ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ПРОЯВЛЕНИЙ МАТЕРИНСКОЙ ФКУ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ У НОВОРОЖДЕННОГО
1) высокая масса
2) микроцефалия
3) макроцефалия
4) низкая масса
5) врожденные пороки развития
13. УРОВЕНЬ ФЕНИЛАЛАНИНА В КРОВИ У ПЛОДА, В СРАВНЕНИИ С
УРОВНЕМ МАТЕРИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
1) выше, чем в крови беременной женщины
2) ниже, чем в крови беременной женщины
3) тождественен уровню фенилаланина беременной женщины
14. В ПИТАНИИ РЕБЕНКА, БОЛЬНОГО ФКУ, БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЯ МОЖНО
ИСПОЛЬЗОВАТЬ ПРОДУКТЫ ПИТАНИЯ
1) чай
2) ягоды
3) творог
4) фрукты
5) хлеб
15. В РОССИИ РЕДКИМ НАСЛЕДСТВЕННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ СЧИТАЕТСЯ ПАТОЛОГИЯ, ВСТРЕЧАЮЩАЯСЯ В ПОПУЛЯЦИИ С ЧАСТОТОЙ
1) 1:1000
2) 1:2000
3) 1:10000
4) 1:5000
5) 2:5000
47
16. НАСЛЕДОВАНИЕ ТИРОЗИНЕМИИ I ТИПА
1) аутосомно-рецессивное
2) аутосомно-доминантное
3) сцепленное с Х-хромосомой доминантно
4) сцепленное с Х-хромосомой рецессивно
5) мультифакториальное
17. ЧАСТОТА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ТИРОЗИНЕМИИ I ТИПА В МИРЕ
1) 1:100000
2) 1:200000
3) 1:50000
4) 1:40000
5) 1:10000
18. ТИРОЗИНЕМИЯ I ТИПА КЛИНИЧЕСКИ МОЖЕТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ
СИМПТОМАМИ ПОРАЖЕНИЯ
1) почек
2) печени
3) гемостаза
4) кожи
5) слуха
19. ЗАПАХ МОЧИ ПРИ ТИРОЗИНЕМИИ I ТИПА НАПОМИНАЕТ ЗАПАХ
1) спелых яблок
2) мышиный
3) свежей рыбы
4) квашеной капусты
5) вареной капусты
20. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ КРИЗЫ ПРИ ТИРОЗИНЕМИИ I ТИПА СОПРОВОЖДАЮТСЯ СИМПТОМАМИ
1) мышечная гипотония
2) сильные боли в ногах
3) судорожный синдром
4) сильные головные боли
5) тошнота и рвота
48
21. ЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ВО ВРЕМЯ КРИЗОВ ПРИ ТИРОЗИНЕМИИ
1) гипернатриемия
2) гиперкалиемия
3) гипонатриемия
4) гипокалиемия
5) гипокальциемия
22. «ЗОЛОТЫМ СТАНДАРТОМ» ДИЕТОТЕРАПИИ ТИРОЗИНОЗА I ТИПА
ЯВЛЯЕТСЯ НАЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА
1) берлофен
2) лофеналак
3) орфадин
4) элапраза
5) альдуразим
23. БОЛЕЗНЬ КЛЕНОВОГО СИРОПА ЯВЛЯЕТСЯ ПРОЯВЛЕНИЕМ ПАТОЛОГИИ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
1) фенилаланина
2) лейцина
3) тирозина
4) валина
5) изолейцина
24. ДИЕТОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ КЛЕНОВОГО СИРОПА ТРЕБУЕТ НАЗНАЧЕНИЯ СПЕЦИАЛЬНЫХ ЛЕЧЕБНЫХ ПРОДУКТОВ
1) MSUD Anamix Infant
2) орфадин
3) ликвиджен
4) церезим
5) цимогран
25. ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ
СИМПТОМАМИ
1)
2)
3)
4)
5)
ПРИ ГОМОЦИСТИНУРИИ СОПРОВОЖДАЕТСЯ
катаракта
глаукома
вывих хрусталика
подвывих хрусталика
гиперметропии
49
26. ПОРАЖЕНИЕ КОСТНО-СУСТАВНОГО АППАРАТА ПРИ ГОМОЦИСТИНУРИИ
1) арахнодактилия
2) переломы костей
3) остеоартрозы
4) сколиоз
5) остеосклероз
27. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ РАЗВИТИЕ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ ПРОЯВЛЕНИЕМ ПАТОЛОГИИ ЦНС ПРИ ГОМОЦИСТИНУРИИ?
1) да
2) нет
28. ОСНОВНЫМИ ПРИНЦИПАМИ ДИЕТОТЕРАПИИ ПРИ ГОМОЦИСТИНУРИИ ЯВЛЯЕТСЯ ОГРАНИЧЕНИЕ В ДИЕТЕ
1) фенилаланина
2) тирозина
3) лейцина
4) метионина
5) триптофана
29. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГОМОЦИСТИНУРИИ
1) поражение периферических артерий
2) поражение периферических вен
3) тромбоэмболия
4) инфаркт миокарда
5) аритмии
30. ПРИЗНАКИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ПРЕДПОЛОЖИТЬ ПАТОЛОГИЮ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ НАСЛЕДСТВЕННОГО ГЕНЕЗА
1) упорное течение
2) отсутствие эффекта от стандартной терапии
3) синдром интоксикации в клинической картине заболевания
4) выраженный болевой синдром
5) наличие заболевания у ближайших родственников
50
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
1)
2)
2)
5)
4), 5)
3)
3)
1), 3), 5)
3)
5)
1), 2), 5)
2), 4), 5)
1)
1)
3)
1)
1)
1), 2), 3)
5)
1), 2), 5)
3)
3)
2), 4), 5)
1)
1), 2), 3), 4)
1), 4)
1)
4)
1), 2), 3), 4)
1), 2), 3)
51
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов, А. А. Новые специализированные лечебные продукты для питания детей, больных фенилкетонурией: пособие для врачей / А. А. Баранов,
Т. Э. Боровик, К. С. Ладодо и др. – М., 2005. – 88 с.
2. Бушуева, Т. В. Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей:
диагностика, клиника, лечение // Вопросы современной педиатрии. – 2010. –
Т. 9, № 11. – С. 57–162.
3. Клиническая диетология: рук. для врачей / под ред. Т. Э. Боровик, К. С. Ладодо. – М.: МИА, 2008. – 608 с.
4. Лечебное питание детей первого года жизни. Клинические рекомендации
для педиатров / под ред. А. А. Баранова, В. А. Тутельяна. – М., 2011. – 162 с.
5. Наследственные болезни / под ред. Н. П. Бочкова, Е. И. Гинтера, В. П. Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 936 с.
6. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года
жизни в Российской Федерации. – М., 2011. – 68 с.
7. Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией: метод. письмо. – М., 2012.
8. Acosta, P. B. Nutrition management of patients with inherited disorders of aromatic amino acid metabolism / P. B. Acosta, K. M. Matalon // Nutrition management of Patients with Inherited Metabolic Disorders. – Boston: Jones and Bartlett
Publishers, 2010. – P. 119–174.
9. MacLeod, E. L. Nutritional management of Phenylketonuria / E. L. MacLeod,
D. M. Ney // Ann Nestle. – 2010. – № 68. – P. 58–69.
10. PKU: Closing the Gaps in Care. An ES PKU benchmark report on the management of phenylketonuria within EU healthcare economies. – Режим доступа:
www.URL:http://espku.org.
Нормативные правовые и инструктивно-методические документы:
1. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации: федер. закон от 21 нояб. 2011 г. № 323-ФЗ. – Ст. 51.
2. О качестве и безопасности пищевых продуктов: федер. закон от 2 янв. 2000 г.
№ 29-ФЗ: (с изм. от 30 декабря 2001 г., 10 января, 30 июня 2003 г., 22 августа
2004 г., 9 мая, 5, 31 декабря 2005 г., 31 марта, 30 декабря 2006 г., 12 июня,
23 июля, 27 октября, 22, 30 декабря 2008 г., 28 декабря 2010 г., 18, 19 июля
2011 г.). – Ст. 1, 15.
52
3. О применении санитарных мер в таможенном союзе: решение Комис. таможенного союза от 28 мая 2010 г. № 299: (с изм. от 17 августа, 20 сентября,
14 октября, 18 ноября 2010 г., 2 марта, 7 апреля, 18 октября 2011 г.). – Пункт
1.2., 1.3.
4. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю):
утв. решением Комис. таможенного союза от 18 июня 2010 г. № 299.
5. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для
различных групп населения Российской Федерации: метод. рекомендации
(МР 2.3.1.2432-08): (утв. Гл. гос. cан. врачом РФ 18 дек. 2008 г.).
53
Приложение 1
Лечебные смеси без фенилаланина
Полноценная «молочная» смесь для детей до 1 года PKU Anamix Infant
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 13,1 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 457 ккал/100 г
Аминокислотная смесь для детей с 5 месяцев до 4 лет Р-АМ 1
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 300 ккал/100 г
Аминокислотная смесь для детей с 4 лет до 12 лет Р-АМ 2
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 300 ккал/100 г
Аминокислотная смесь для молодежи старше 13 лет и для взрослых Р-АМ 3
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 300 ккал/100 г
54
Аминокислотная смесь для беременных женщин Р-АМ материнский
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 77,5 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 310 ккал/100 г
Аминокислотная смесь для детей старше 4 лет, для взрослых,
для беременных женщин Лофлекс
 Форма – жидкость – мешочек 62,5 мл
 Вкус – тропические фрукты
 Белок – 10 г/мешочек
 Фенилаланин – 0 мг/мешочек
 Энергия – 58 ккал/мешочек
Полноценная «молочная» смесь для детей с 1 года до 8 лет Максамейд
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный, апельсиновый
 Белок – 25 г/100 г
 Фенилаланин – 0 мг/100 г
 Энергия – 309 ккал/100 г
Полноценная аминокислотная смесь для детей старше 8 лет, для взрослых,
для беременных женщин Максамум
 Форма – порошок (саше)
 Вкус – апельсиновый, нейтральный (700 мл, 500 мл, 200 мл)
 Белок – 39,0 г/саше
 Фенилаланин – 0 мг/саше
 Энергия – 298 ккал/саше
55
Полноценная смесь аминокислот с жирами и углеводами для детей старше
8 лет, для взрослых Изифен
 Форма – жидкость
 Вкус – лесные ягоды
 Белок – 16,8 г/250 мл
 Фенилаланин – 0 мг/250 мл
 Энергия – 163 ккал/250 мл
Comida-PКU С фoрмулa (45 г)
 Возраст – от 1 года до 14 лет
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный, апельсин/лимон
 Белок – 39–45 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Энергия – не более 400 ккал/100 г
 Жиры – 0
 Банка – 500 г
Comida-PКU B формула (31,1 г)
 Возраст – от 1 года до 14 лет
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный, карамель, шоколад, клубника, апельсин/лимон
 Белок – 30–35 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Энергия – более 400 ккал/100 г
 Жиры – более 10 г/100 г
 Банка – 500 г
Comida-PКU A формула + LCP
 Возраст – от 0 до 1 года
 Форма – порошок
56
 Вкус – нейтральный
 Белок – не более 14 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Энергия – 495 ккал/100 г
 Жиры – наличие/100 г
 Банка – 400 г
Comida-PКU С капсулы
 Возраст – от 8 лет, взрослых и беременных с ФКУ
 Форма – капсулы
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Банка – 250 г (500 капсул)
Comida-PКU С (75 г)
 Возраст – от 8 лет, взрослых и беременных с ФКУ
 Форма – порошок
 Вкус – нейтральный
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Банка – 500 г
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания для детей первого года жизни, больных фенилкетонурией
«Афенилак 13»
 Энергетическая ценность – 485 ккал/100 г
 Белок – 13 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 25/100 г
 Углеводы – 52/100 г
 Банка – 500 г
57
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания для детей первого года жизни, больных фенилкетонурией
«Афенилак 15»
 Энергетическая ценность – 474 ккал/100 г
 Белок – 15 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 23/100 г
 Углеводы – 51,7/100 г
 Банка – 500 г
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией
«Афенилак 20»
 Энергетическая ценность – 448 ккал/100 г
 Белок – 20 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 18/100 г
 Углеводы – 51,4 г/100 г
 Банка – 500 г
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией
«Афенилак 40»
 Энергетическая ценность – 413 ккал/100 г
 Белок – 40 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 13,5/100 г
 Углеводы – 32,9 г/100 г
 Банка – 500 г
58
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией
«Нутриген 75», «Тетрафен 75»
 Энергетическая ценность – 305 ккал/100 г
 Белок – 75 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 0/100 г
 Углеводы – 1,3/100 г
 Банка – 500 г
Продукт сухой специализированный для диетического (лечебного)
питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией
«Нутриген 70», «Тетрафен 70»
 Энергетическая ценность – 308 ккал/100 г
 Белок – 70 г/100 г
 Фенилаланин – 0
 Жиры – 0/100 г
 Углеводы – 6,9/100 г
 Банка – 500 г
59
Формат 60×84/16. Бумага офсетная.
Гарнитура «Таймс». Печать оперативная.
Усл. печ. л. 3,48. Уч. изд. л. 4,72. Тираж 16 экз. Заказ 1-874
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Отпечатано в РИЦ Института повышения квалификации
специалистов здравоохранения.
680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9
60