аннотация(Даклатасвир)

Даклатасвир 60 мг.
СОСТАВ
Даклатасвир капсулы: Даклатасвир Дигидрохлорида ИНН
эквивалентно Даклатасвир 60 мг.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Терапевтический класс: Противовирусное средство.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Механизм действия: Даклатасвир является
противовирусным средством прямого действия
(DAA) против вируса гепатита С.
Фармакодинамика
Электрофизиология
сердца:
Максимально
рекомендуемая доза – 3 раза в день, Даклатасвир не
способствует продлению интервала QT в отношении
любых клинически значимых степеней.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства Даклатасвира оценивались
на здоровых взрослых испытуемых и на испытуемых с
хроническим гепатитом С. Испытания таблеток
Даклатасвира на инфицированных гепатитом С
испытуемых показали приблизительную дозу
пропорционального увеличения Cmax, AUC и Cmin до 60 мг
один раз в день. Установившийся режим ожидается
примерно после 4 дней приёма Даклатасвира раз в день.
Воздействие Даклатасвира было аналогичным для здоровых и
инфицированных гепатитом С испытуемых.
Абсорбция и биодоступность: У инфицированных
испытуемых после принятия нескольких доз капсул
Даклатасвира в диапазоне от 1 мг да 100
мг в день, пик концентрации в плазме крови происходил в
пределах 2 часов после принятия дозы. Лабораторные
исследования с человеческой клеткой Caco-2 показало, что
Даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная
биодоступность таблеток препарата составляет 67%.
Влияние Питания на Приём: У здоровых испытуемых приём
капсул Даклатасвира 60 мг после жирной, высококалорийной
пищи (около 951 ккал всего, 492 ккал из жиров, 312 ккал из
углеводов, 144 ккал из белков) снизил максимальную концентрацию
Даклатасвира и AUC (0-inf ) с 28% до 23%, соответственно, в
сравнении с голоданием. Пищевой эффект не наблюдался при
приёме капсул Даклатасвира 60 мг после нежирной,
низкокалорийной пищи (примерно 277ккал всего, 41 ккал из жиров,
190 ккал из углеводов, 44 ккал из белков) в сравнении с голоданием.
Распространение: С несколькими дозировками соединение белков
Даклатасвира у больных гепатитом составило примерно 99% и
независимо от дозы в диапазоне доз испытуемых (1-100 мг). У
испытуемых, принявших капсулы Даклатасвира 60 мг с
последующей внутривенной дозой 100 мкг [13C 15N]Даклатасвира, предполагаемый объем распределения в равновесном
состоянии составил 47 л.
Метаболизм: Даклатасвир является субстратом CYP3A,
будучи изоферметном CYP3A4с основной изоформой,
ответственной за метаболизм. Следующее применение
однократной дозы 25 мг 14C-Даклатасвира у здоровых людей в
большей части радиоактивность в плазме относилась к
исходному лекарственному веществу (97% и выше).
Устранение: После применения однократной дозы 25 мг
14C-Даклатасвира у здоровых людей - 88% общей
радиоактивности было обнаружено в кале (53% дозы в
неизменном виде Даклатасвира) и 6.6% дозы выводилось
мочой (преимущественно в неизменном виде
Даклатасвира). После приема нескольких доз Даклатасвира
у больных гепатитом, при приеме доз в диапазоне от 1 мг до
100 мг один раз в день, заключительное выведение
Даклатасвиира варьировалось примерно от 12 до 15 часов. У
испытуемых, принимающих Даклатасвир в капсулах по 60 мг с
последующим 100 [13C 15N]-Даклатасвиром внутривенной
дозы, общий период очищения составлял 4.2 л/ч.
Конкретные группы населения
Почечная недостаточность: Фармакокинетика
Даклатасфира 60 мг после однократного перорального приема
изучалась у испытуемых, не болевших гепатитом, с почечной
недостаточностью. Используя регрессионный анализ,
прогнозное значение AUC в Даклатасвире составило 26%, 60%
и 80% в большей мере у людей с показателем очищения
креатинина (Clcr) 60, 30, и 15 мл/мин, соответственно; в
отношении испытуемых с нормальной почечной функцией (Clcr
составил 90 мл/мин, определяемый с помощью формулы
Кокрофт-Голта Clcr), а Даклатасвир несвязанный с AUC (0-inf ),
значение которого предполагалось 18%, 39% и 51%, у большей
части испытуемых составило 60, 30 и 15 мл/мин, соответственно,
по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.
Используя данные наблюдений у испытуемых с
терминальной стадией почечной недостаточности,
требующей гемодиализа, выявилось 27%-ное увеличение в
AUC Даклатасвира (0-inf ) и 20%-ное снижение AUC (0-inf ) по
сравнению с испытуемыми с нормальным функционированием
почем, что было определено с помощью формулы КокрофтГолта Clcr. Даклатасвир (0-inf ) значительно насыщает плазму
белками и вряд ли может быть удален с помощью диализа.
Повреждение печени: Фармакокинетика Даклатасвира после
однократного перерорального применения дозы в 30 мг
изучалась на неинфицированных гепатитом испытуемых с
легкой (цирроз печени A), средней (цирроз печени B) и тяжелой
степенью (цирроз печени C) печеночной недостаточности по
сравнению с соответствующей контрольной группой. Суммарный
показатель Cmax и AUC Даклатасвира (свободный и связанный с
белками) был ниже на 46% и 43%, соответственно, у испытуемых
с циррозом печени А; на 45% и 38%, соответственно, у
испытуемых с циррозом печени В; и на 55% и 36%,
соответственно, у испытуемых с циррозом печени С. Показатели
Cmax (0-inf ) и AUC, не связанные с Даклатасвиром, были ниже
на 43% и 40%, соответственно, у испытуемых с циррозом
печени А; на 14% и 2%, соответственно, у испытуемых с
циррозом печени В; и на 33% и 5%, соответственно, у
испытуемых с циррозом печени С.
Пожилые: Фармакокинетические анализы населения у
инфицированных циррозом печени испытуемых показали,
что анализ возрастного диапазона (18-79 лет) не выявил
клинически значимого эффекта на фармакокинетику
Даклатасвира.
Детская и Подростковая: Фармакокинетика Даклатасвира у
детей не была оценена.
Пол Фармакокинетические анализы населения у
инфицированных циррозом печени испытуемых дали оценку,
что испытуемые женского пола имеют на 30% более
высокий показатель AUC Даклатасвира по сравнению с
испытуемыми мужского пола. Эта разница в показателе AUC
Даклатасвира не считается клинически значимой.
Раса: Фармакокинетические анализы населения у
инфицированных циррозом печени испытуемых
показали отсутствие значимого клинического эффекта
от приема Даклатасвира у людей разной расы.
Терапевтические Показания
Даклатасвир является нуклеидным аналогом вируса
гепатита С (HCV) нуклеидного ингибитора NS5A, который
показан к применению для лечения хронического
гепатита С (CHC) как компонент комбинированного
противовирусного лечения.
Дозировка
Рекомендуемая дозировка: Рекомендуемая дозировка
Даклатасвира составляет 60 мг при пероральном приеме один раз
в день в сочетании с Софосбувиром в течение 12 недель.
Даклатасвир можно принимать во время приема пищи и натощак.
Оптимальная продолжительность приема Даклатасвира и
Софосбувира для пациентов с циррозом печени не была
установлена.
Изменение Дозировки При Взаимодействии с
Лекарствами : см. разделы взаимодействия и
противопоказания для других препаратов при приеме с
Отрицательная реакция n (%) n=152
Головная боль
14 % (21)
Усталость
14 % (21)
Тошнота
8% (12)
Диарея
5% (7)
Даклатасвиром
Умеренные индукторы CYP3A: Увеличение дозировки
Даклатасвира до 90 мг при однократном ежедневном применении.
Тяжелые индукторы CYP3A: Даклатасвир противопоказан в сочетании с
тяжелыми индукторами CYP3A.
Сокращение дозировки Даклатасвира при побочных реакциях не
рекомендуется.
Побочные Эффекты
Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже как
Серьезные Симптомы при комбинировании с препаратами
Софосбувир и Амиодарон.
На стадии ALLY-3, 152 начавшие лечение и продолжающие лечение
испытуемые с почечной недостаточностью 3 степени принимали
Даклатасвир 60 мг раз в день в комбинации с Софосбувиром в
течение 12 недель.
.
Наиболее частыми побочными реакциями (частота - 10% и
более) были головная боль и усталость. Все побочные реакции
были легкой или средней степени тяжести. Один испытуемые
пережил неблагоприятное событие, которое считалось не
связанным с Даклатасвиром, и никто из испытуемых не
прекратил терапию из-за побочных эффектов. Побочные
реакции, которые считаются связанными с лечением, и
происходят в 5% и более случаях, представлены в
следующей таблице
Таблица: Побочные реакции, выявленные у 5%,
Даклатасвир + Софосбувир в течение 12 недель
Противопоказания
Даклатасвир противопоказан в сочетании с
препаратами, сильно инициирующими CYP3A,т.к.
могут привести к снижению интенсивности и потере
эффективности Даклатасвира.
Взаимодействие лекарств
Потенциально другие препараты могут влиять на
Даклатасвир: Даклатасвир является субстратом CYP3A.
Таким образом, умеренные или сильные индукторы CYP3A
могут уменьшать уровень плазмы в крови и терапевтический
эффект Даклатасвира.
Сильные ингибиторы CYP3A (например, Кларитомицин,
Итраконазол, Кетоконазол, Ритонавир) могут повышать
уровень плазмы в кровиот Даклатасвира. Потенциально
Даклатасвир может оказывать влияние на другие
препараты: Даклатасвир является ингибитором
транспортером P-гликопротеина (P-gp), органическим
анионом, транспортирующим полипептиды (OATP) 1B1 и 1B3,
а также может оказывать сопротивление белку молочной
железы (BCRP). Прием Даклатасвира может повышать
системное воздействие лекарственных препаратов,
являющихся субстратами Р-гликопротеина, OATP 1B1 или
1B3, а также BCRP, что может увеличить или продлить их
терапевтический эффект или вызвать побочные реакции.
Установленные и Потенциально Важные
Взаимодействия Препаратов: Смотрите
предписывающую информацию для препарата
Софосбувира относительно взаимодействия с другими
препаратами. Наиболее строгие рекомендации, которых
следует придерживаться.
Меры предосторожности
Риск неблагоприятных Реакций или Потеря
Вирусологического Ответа из-за Лекарственного
Взаимодействия: Одновременное применение
Даклатасвира с другими препаратами может привести к
заведомо или потенциально значительному
взаимодействию, при котором возможна утрата
терапевтического эффекта Даклатасвира, возможна
разработка устойчивого регулирования дозировки
сопутствующих препаратов, а также Даклатасвир может
иметь клинически значимые побочные реакции с большей
экспозицией сопутствующих препаратов, или препарат
Даклатасвир может иметь серьезные побочные эффектиы
при одновременном приеме с
Софосбувиром и Амиодароном: известные случаи
побочных реакций и случаев, требующих вмешательства,
происходило с испытуемыми, имеющими кардиостимулятор,
когда Амиодарон находится во взаимодействии с
Софосбувиром в сочетании с другими противовирусными
препаратами прямого действия, включая Даклатасвир.
Роковой сердечный приступ был зарегистрирован у
пациенты, который соблюдал режим, включающий прием
Софосбувира (Ледипасвир/Софосбувир). Брадикардия, как
правило, происходила в пределах от нескольких часов до
нескольких дней, но случая наблюдались до 2-х недель
после начала лечения печеночной недостаточности. Также
пациенты, принимающие бета-блокаторы или имеющие
кардиальную патологию и/или запущенные заболевания
печени, могут подвергаться повышенному риску для
симптоматической брадикардии с одновременным
назначением Амиодарона. Брадикардия, как правило,
проходит после прекращения лечения печеночной
недостаточности. Механизм этого эффекта брадикардии
непонятен. Одновременное применение Амиодарона и
Даклатасвира в сочетании с Софосбувиром не
рекомендуется.
Для пациентов, принимающих Амиодарон, у которых
отсутствуют альтернативные варианты лечения и
которые принимают дополнительно Даклатасвир и
Софосбувир: Пациентам рекомендуется
кардиомониторинг серьезной брадикардии в
стационарном учреждении в течении первых 48 часов
совместного приема, после чего амубулаторно или
самостоятельно необходимо контролировать
сердечный ритм ежедневно, по крайней мере в
течение первых 2 недель лечения пациентов,
принимающих Софосбувирв комбинации с Даклатасвиром,
чтобы при необходимости начать терапию с Амиодароном в
случае отсутствия других альтернативных вариантов лечения
(они также должны проходить аналогичный
кардиомониторинг, как описано выше). Благодаря
длительному периоду выведения Амиодарона пациенты
прекращают прием Амиодарона перед началом приема
Софосбувира в комбинации с Даклатасвиром, им необходимо
пройти подобный кардиомониторинг, как описано выше.
Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы
брадикардии, должны немедленно обратиться за
медицинской оценкой. Симптомы могут включать в себя
обмороки или обморочные состояния, тошноту или
головокружения, недомогание, слабость, чрезмерную
утомляемость, одышку, боль в груди, спутанность
сознания или проблемы с памятью..
Беременность
Отсутствуют доступные данные о риске, связанном с
Даклатасвиром, для беременных женщин. В исследованиях
размножения животных на примере крыс и кроликов
отсутствуют доказательства вреда для плода при пероральном
отравлении Даклатасвиром в период органогенеза при дозах,
превышающих от 6 до 22 раз, соответственно, рекомендуемая
доза для человека (RHD) 60 мг. Однако, отравление эмбриона
наблюдалось у крыс и кроликов при токсических дозах матерей,
превышающих от 33 до 98 раз воздействие на человека,
соответственно, при рекомендуемой дозе для человека в 60 мг.
Рассмотрим преимущества и риски Даклатасвира для
беременной женщины
Кормящие матери
отсутствует информация о наличии Даклатасвира в грудном
молоке, влияние на грудного ребёнка или воздействие на
производство молока не выявлены. Даклатасвир
присутствует в молоке лактирующих крыс. Развитие и
польза для грудного вскармливания следует
рассматривать вместе с клинической необходимостью
матери в Даклатасвире или из базового состояния
матери.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Даклатасвира для детей до 18 лет
не установлена.
Применение для пожилых людей
Безопасность была схожа среди пожлых и молодых
испытуемых, отсутствие уникальных открытий для лиц в
возрасте 65 лет и старше. Устойчивый вирусологический
ответ (SVR) был сопоставим у пожилых и молодых
испытуемых. Коррекция дозы Даклатасвира для пациентов
пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы
Даклатасвира не требуется для пациентов с любой
степенью почечной недостаточности. Печеночная
недостаточность: коррекция дозы Даклатасвира не
требуется для пациентов с лёгкой (цирроз печени A), средней
(цирроз печени B) или тяжёлой степенью (цирроз печени C)
печеночной недостаточности. Безопасность и эффективность
препарата Даклатасвир не установлены у пациентов с
декомпенсировнным циррозом.
Передозировка
Нет никаких известных антидотов для передозировки
Даклатасвиром. Лечение передозировки Даклатасвиром
должно состоять из общих мер поддержки, включая
мониторинг жизненно важных функций и наблюдение
клинического статуса пациента. Так как Даклатасвир
напрямую связан с белком (>99%), гемодиализ вряд ли
способен значительно снизить плазменную концентрацию
препарата.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Условия Хранения:
Хранить в прохладном и сухом месте вдали от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Представление & Упаковка
Даклатасвир в касулах: 1 уп. x 28 капс.