АНЕМИЯ • Начнем сначала • Лечение препаратами железа

АНЕМИЯ
Начнем сначала
Лечение препаратами железа
Приговор декстрану железа
Оценка запасов железа по номограмме Van Wick
Эритропоэтин
Теперь вся сила в гемоглобине.
И. Ильф, Е. Петров. "12 стульев".
Начнем сначала
Основой лечения гемодиализной анемии является неукоснительное соблюдение принципов технологии гемодиализа,
эффективность гемодиализной дозы, чистота, лечение интеркуррентных заболеваний, устранение факторов бессмысленной
анемизации и коррекция дефицита железа. Уровень гемоглобина у диализного больного является одним из интегральных
показателей всей нашей работы абсолютно во всех отношениях. Поэтому зададим себе ряд вопросов.
Есть ли уверенность, что система обратного осмоса работает безупречно и вода для гемодиализа не превышает предельно
допустимых значений по химической и бактериальной контаминации?
Каков концентрат? Все ли соли соответствуют фармакопейной квалификации?
Выверен ли состав диализата?
Какова доза гемодиализа? Каков Kt/V? Если мы на что-то рассчитываем, то требуется Kt/V >1,2. Здесь не все просто. Надо
оценить и эффективность диализатора, и то, позволяет ли сосудистый доступ обеспечить скорость перфузии крови 300
мл/мин и более.
Достаточно ли время гемодиализа?
Отмывается ли диализатор необходимым количеством физиологического раствора перед подключением?
Адекватно ли питание больного по калорийности?
Не худо бы взглянуть на гемодиализатор после отключения. Не чрезмерна ли резидуальная кровопотеря? Может быть, надо
увеличить дозу гепарина?
Не слишком ли долго кровоточат после гемодиализа места пункции фистулы? Может быть, надо уменьшить дозу гепарина?
Не анемизируете ли вы больного чрезмерным сэмплингом (взятием крови для анализов)?
Не происходит ли травма крови во время экстракорпоральной циркуляции?
Бережно ли относится персонал к каждой капле крови больного при подключении/отключении?
Нет ли у больного каких-либо интеркуррентных заболеваний? Может быть, надо сделать гастроскопию? А хроническая
инфекция? Очень серьезным фактором анемизации может быть обильное менструальное кровотечение.
Достаточно ли больной бывает на свежем воздухе?
Не является ли злоупотребление лекарствами причиной малокровия вследствие их кумуляции?
Итак, лечение анемии начинается с устранения факторов анемизации: технологических, резидуальной кровопотери,
чрезмерного сэмплинга, обеспечения достаточной гемодиализной дозы и т.д.
Профессор Г.Д. Шостка справедливо считает, что таким образом можно безо всякого эритропоэтина обеспечить у
большинства больных уровень гемоглобина 80-100 г/л или гематокрита 25-30%. И верно: по данным Ifudu (1997), имеется
умеренная корреляция между уровнем гематокрита и степенью снижения уровня мочевины во время гемодиализа (рис. 141).
Рис. 14-1. Корреляция уровня гематокрита со степенью снижения уровня мочевины во время гемодиализа (URR).
В самом деле, гемодиализная анемия вовсе не обусловлена одним лишь дефицитом эритропоэтина. В этом нас убеждает
исследование Schmiedler и соавт. (1997), в котором показано, что уровень гематокрита у диализных больных очень слабо
коррелирует с уровнем эндогенного эритропоэтина (рис. 14-2).
Рис. 14-2. Отсутствие корреляции между уровнем гемоглобина и эндогенным эритропоэтином.
До недавнего времени оптимальным уровнем гематокрита считали 30-36%. При гематокрите ниже 30% риск для больного
начинает существенно возрастать. Относительно нормального гематокрита и его полезности для гемодиализных больных
пока сведений недостаточно (рис. 14-3).
Рис. 14-3. Оптимальный уровень гематокрита.
Самые последние исследования показали, что даже гематокрит 30% не является оптимальным для больного. По данным
проф. A. Collins (1997), риск для гемодиализного больного минимален при гематокрите 35% (рис.14-4).
Рис. 14-4. Зависимость относительного риска смерти от гематокрита.
Мировой опыт показывает, что даже при достаточной диализной дозе и хорошем уровне питания у 25% больных не удается
без эритропоэтина получить приемлемый уровень гематокрита. Поэтому эритропоэтин у значительной части больных
является одним из главных факторов длительного выживания.
Лечение препаратами железа
Теперь обсудим непосредственно проблемы анемии. Для этого необходимо исследовать запасы железа в организме (табл.141).
Таблица 14-1. Запасы железа в организме
Метаболит
Содержание железа, %
Гемоглобин
65
Ферритин
30
Прочее
5
Итак, все очень просто! В организме железо содержится практически только в гемоглобине и ферритине. Содержание железа
в миоглобине и некоторых ферментах незначительно и составляет всего 5%. Очевидно, что для оценки запасов железа
вполне достаточно определить уровень гемоглобина и ферритина. Всеми остальными мудреными показателями обмена
железа в практической работе можно пренебречь.
Небольшой дефицит железа не опасен, но его избыток (сюрплюс) приводит к гиперсидеремии и гемосидерозу, что оказывает
отрицательное влияние на сердце и печень, делает больного восприимчивым к инфекции. При избытке железа в первую
очередь следует отменить препараты железа, особенно их парентеральное введение.
Для лечения гемосидероза в настоящее время применяют десферал. Терапия этим препаратом требует специального
рассмотрения. Очень эффективным способом лечения гиперсидеремии является эпрекс. При анемии и гиперсидеремии
эпрекс быстро снижает перегрузку железом за счет его утилизации для синтеза гемоглобина.
Назначая больному эпрекс, мы должны обеспечить, кроме диализной дозы и питания, адекватное поступление железа.
Многие ошибочно считают, что возможно диетическое возмещение дефицита железа. Никакие продукты, даже с самым
высоким содержанием железа, не могут восполнить его дефицит. Действительно: половина поступившего с пищей железа
находится в нерастворимом состоянии и совершенно не влияет на его баланс; около половины растворенного железа
задерживается слизистой кишечника и едва 10% пищевого железа всасывается (рис. 14-5).
Рис. 14-5. Всасывание железа при энтеральном поступлении
Итак, возмещение дефицита железа орально для больного относительно безопасно, так как барьер слизистой препятствует
развитию гиперсидеремии и гемосидероза. Обратите внимание: назначение внутрь препаратов железа больным, у которых
оно в избытке, практически не приводит к повышению его концентрации в крови (рис. 14-6).
Рис. 14-6. Кинетика уровня сывороточного железа при назначении 100 мг хлорида железа внутрь в норме, при дефиците
железа и перегрузке железом.
Но, с другой стороны, оральное возмещение железа практически непрогнозируемо. Наилучшим образом усваивается железо,
содержащееся в мясе и в печени.
Среди энтеральных препаратов железа наиболее эффективен Ферро-Градумет (Ferro-Gradumet), который всасывается только
в кишечнике и не раздражает слизистую желудка, а также Ферроплекс (Ferroplex).
Парентеральное введение препаратов железа (например, Феррум-Лек) требует очень тщательного мониторинга. Без
квалифицированного мониторинга парентеральное введение железа может быстро привести к гиперсидеремии и
гемосидерозу.
Одновременно с препаратами железа рекомендуется назначение витаминов группы В и фолиевой кислоты. Преимущества
назначения больших доз витамина С пока не доказаны.
Таблица 14-2. Пероральная витаминная добавка при лечении анемии
Витамин
Суточная добавка
Тиамин (B1)
3 мг
Фолиевая кислота
3 мг
Рибофлавин (B2)
3 мг
Пиридоксин (B6)
10 мг
Цианкобаламин (B12)
3 мкг
Аскорбиновая кислота (С)
100 мг
Кстати, если у больного - угрожающая анемия, не грех ввести ему эритромассу. Ведь мероприятия по коррекции анемии
дают эффект не сразу, а постепенно.
Принципы оральной терапии препаратами железа (сообщают Fishbane S. Maesaka J.K. // Am. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol.
29. - P. 319-333):
таблетку принимать на пустой желудок или по крайней мере не ранее чем через 2 ч после последнего приема пищи;
если используются препараты для снижения желудочной секреции, оральное назначение железа бесполезно; исключение
составляет только небольшая доза гистамин-блокаторов перед сном;
суточная доза должна обеспечивать 200 мг элементарного железа (не многовато ли? - курсив мой);
доза витамина С в качестве добавки к железу не должна превышать 100 мг/сут;
препараты enteric-coated iron не назначать.
Внутривенная терапия препаратами железа. Внутривенно препараты железа вводят в виде декстрана железа,
глюконата железа и сахарата железа.
Преимущества внутривенного назначения препаратов железа:
отсутствие проблем с желудочно-кишечными расстройствами, которые возникают при оральном назначении железа;
при тяжелом дефиците железа его внутривенное введение позволяет существенно снизить дозу дорогостоящего ЕРО;
показано, что внутривенное введение сахарата железа в дозе 10-20 мг в конце каждого сеанса гемодиализа позволяло в
течение длительного времени удерживать дозу ЕРО на уровне примерно 60 ЕД/кг/нед.
При внутривенном возмещении дефицита железа потребность в эритропоэтине почти в 2 раза меньше, чем при
использовании оральных препаратов (рис. 14-7).
Рис. 14-7. Потребность в эритропоэтине при оральном и внутривенном введении препаратов железа.
Недостатки:
анафилактические реакции имеют место в 1% случаев при лечении декстраном железа;
сообщали о гипотензии и болях в эпигастрии при внутривенном введении глюконата железа;
при введении сахарата железа описаны случаи болей в груди, бронхоспазм;
абсолютно все соглашаются, что внутривенно препараты железа следует вводить очень медленно.
Например, J. Silva и соавт. (1998) вводил внутривенно сахарат железа (Venofer) по 20 мг в конце каждого гемодиализа в
течение 10 мин.
Есть данные литературы о великолепной переносимости внутривенного введения гидросахарата железа в дозе 10, 20 и 40
мг. Более чем 200 больным сделали 80 000 инъекций этого препарата без побочных эффектов.
A.R. Nissenson (Am. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol. 30, No. 6. - P. 907-911) приводит такую схему лечения железом диализных
больных:
1. Цель лечения - получить желаемый гематокрит без избыточной дозы ЕРО для стимуляции эритропоэза.
2. Восполняйте запасы железа, если сатурация трансферрина (TSAT) меньше 20% или содержание ферритина меньше 100
нг/мл, путем назначения парентерально 1000 мг железа. По 100 мг на каждом гемодиализе.
Здесь мы прервем рекомендации проф. A.R. Nissenson и сообщим, что, согласно последним данным, возмещение железа не
должно превышать 20-100 мг в неделю. Напомним, что широко распространенный у нас препарат Феррум-Лек для
внутривенного введения содержит 100 мг железа в виде сахарата в 5 мл раствора. И вводить Феррум-Лек лучше путем
медленной инфузии в течение всего гемодиализа. Оценка запасов железа только по содержанию Fe++ ненадежна.
Например, при лечении эритропоэтином содержание железа может быстро и сильно снижаться и возникает так называемый
относительный дефицит. Запомните, что в практической работе показателем запасов железа в организме является ферритин
- ведь гемоглобин можно исследовать везде (табл. 14-3).
Таблица 14-3. Оценка запасов железа в организме.
Показатель
Норма
Относительный дефицит
Абсолютный дефицит
железа
железа
Железо плазмы, мкг%
40-160
Общая железо-связывающая
250-450
способность, мкг%
Сатурация трансферрина, %
20-40
< 20
< 16
Ферритин плазмы, нг/мл
Мужчины 13-220
< 100
< 30
Женщины 13-125
3. Повторите тесты на содержание железа через 2 нед после последней инфузии и повторите курс лечения, если TSAT 20%
или уровень ферритина 100 нг/мл.
4. Когда TSAT 20% или уровень ферритина 100 нг/мл, начинайте поддерживающую терапию по 50 мг железа парентерально
1 раз в неделю. Подбирайте далее дозу так, чтобы эти показатели составили: 20% TSAT 50% или 100 нг/мл ферритин 800
нг/мл.
5. Если TSAT 50% или ферритин 800 нг/мл, сделайте перерыв на 3 мес.
6. Мониторинг оценки запасов железа делайте 1 раз в квартал и только через 2 мес после последней инфузии железа.
Полагают, что суточная потребность больного в железе составляет 7-15 мг/сут. 25% больных могут принимать препараты
железа орально. Есть мнение, что при дефиците железа не надо форсировать его парентеральное введение. Максимальная
доза составляет 200 мг в неделю. Большее количество больной все равно не усвоит. И еще раз повторим: внутривенное
железо следует вводить путем медленной инфузии.
Приговор декстрану железа
На этой теме хотелось бы остановиться особо. Уж очень решительно и конкретно критикуют этот препарат весьма серьезные
организации по контролю за лекарствами (Faich G.,Strobos J. // Am. J. Kidney Dis. - 1999. - Vol. 33, No. 3. - P. 464-470). При
использовании декстрана железа наблюдали тяжелейшие анафилактические реакции, иногда со смертельным исходом (табл.
14-4).
Таблица 14-4. Анафилактические реакции на введение декстрана железа в США (1993-1996 гг.)
Год
Число реакций
Число смертель-ных случаев
1993
16
2
1994
26
2
1995
26
7
1996
16
4
Общую частоту аллергий и анафилаксий от декстрана железа сравнили с частотой аллергий на натриевый комплекс
глюконата железа в сукрозе (Ferrlicit). Оказалось, что на Ferrlicit побочные реакции практически отсутствуют (табл.14-5).
Таблица 14-5. Общая частота аллергических реакций на декстран железа и на натриевый комплекс глюконата железа в
сукрозе (Ferrlicit)
Препарат
Число сообщений
Число смертей
Исход
Частота
неизвестен
летальности, %
Декстран железа
196
31
129
15,8
Ferrlicit
74
0
3
0
В настоящее время DOQI рекомендует для терапии железом Ferrlicit по причине его большей безопасности.
В США, по данным USRDS за 1996 г., почти половина больных принимают препараты железа только орально (рис. 14-8).
Рис. 14-8. Способы лечения препаратами железа в США по данным USRDS за 1996 г.
Оценка запасов железа по номограмме Van Wick
Показано, что уровень сывороточного трансферрина имеет практически функциональную связь с процентом насыщения
(сатурации) трансферрина железом (в практической работе острой необходимости определять эти показатели нет) (рис. 149).
Рис. 14-9. Зависимость уровня сывороточного трансферрина от сатурации трансферрина железом.
На основании того, что оценить запасы железа можно всего лишь по содержанию железа и ферритина Van Wick и соавт.
(Kidney Int. - 1989. - Vol. 35. - P. 712-716) разработали очень простую номограмму для оценки запасов железа (рис. 14-10).
Рис. 14-10. Номограмма Van Wick для оценки запасов железа в организме.
Например, исходный гемоглобин составляет 8,5 г%, а уровень ферритина 40 мкг/л. Из указанных точек восставим
перпендикуляры до пересечения с номограммой. Из точки пересечения проведем прямую, параллельную наклонным линиям,
до пересечения с нижней горизонтальной осью. Полученная точка показывает, что примерный дефицит железа на данное
время составляет около 300 мг (рис. 14-11).
Рис. 14-11. Пример определения дефицита железа по номограмме Van Wick.
Для определения приблизительной потребности в железе существует также простенькая формула:
Потребность в железе (в мг) = 150 (желаемый Hb г% - фактический Hb г%).
Возвращаясь к вышеуказанному примеру, попробуем определить примерную потребность железа по формуле, если за
уровень желаемого гемоглобина принять 11 г%:
Потребность в железе (в мг) = 150(11-8,5) = 150 2,5 = 375 мг.
Результат сходный. Но значение номограммы Van Wick еще и в том, что она позволяет определить весьма опасное состояние,
которое обусловлено избытком железа и называется гиперсидеремией, или гемосидерозом (рис. 14-12).
Рис. 14-12. Пример определения перенасыщения железом по номограмме Van Wick.
Предположим, что у больного гемоглобин 7,5 г%, а ферритин 2000 мкг/л. На номограмме Van Wick точка пересечения этих
показателей находится в области перенасыщения (сюрплюса) выше наклонной линии нулевого дефицита. Стало быть,
никакого железа больному не надо.
Наконец, после того, как все вышеперечисленные мероприятия выполнены, а уровень гемоглобина упорно не повышается,
можно подумать о лечении эритропоэтином.
Эритропоэтин
Даже при безупречном гемодиализе у 25% больных не удается поддерживать уровень гемоглобина на приемлемом уровне,
нижний предел которого равен 90 г/л. В таких случаях показано лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином (rHuEPO).
По данным United States Renal Data System (USRDS) за 1996 г., в США очень многие больные получают эритропоэтин (рис.
14-13).
Рис. 14-13. Распределение диализных больных, получавших лечение эритропоэтином в США, по возрасту (данные USRDS за
1996 г.).
Сколь оправдана такая высокая частота использования эритропоэтина, сказать трудно. Тем не менее, средний уровень
гематокрита у диализной популяции США составляет около 30% (рис. 14-14).
Рис. 14-14. Распределение уровня гематокрита у гемодиализных больных США по данным USRDS за 1996 г.
Рекомбинантным препарат эритропоэтин называют потому, что он получен с помощью генной инженерии. В яйцеклетки
китайского хомяка включен ген, который кодирует синтез эритропоэтина человека. Эти клетки начинают вырабатывать
эритропоэтин, не отличимый от натурального человеческого эритропоэтина. Молекулярная масса эритропоэтина составляет
32 000-40 000 Д.
Эритропоэтин стимулирует образование эритроцитов из предшественников стволовых клеток костного мозга.
Начнем, естественно, с противопоказаний. Их всего 2:
1) неконтролируемая гипертензия (?);
2) повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.
Неконтролируемая гипертензия в практике гемодиализа является казуистикой. В последние годы мы таких больных не
встречали. Поэтому данное противопоказание существенно не ограничивает применение эпрекса.
Что касается повышенной чувствительности, то сам эритропоэтин аллергии не вызывает, так как полностью идентичен
человеческому эритропоэтину. Аллергию могут вызывать неактивные ингредиенты эритропоэтина.
Дозировка
В лечении эритропоэтином выделяют 2 фазы:
1. Фаза коррекции уровня гемоглобина
Препарат вводят подкожно или внутривенно З раза в неделю. Начальная разовая доза составляет 30-50 ЕД на 1 кг веса.
Например, для больного весом 60 кг начальная разовая доза равна 3000 ЕД, если мы начинаем с 50 ЕД/кг:
50 х 60 = 3000 (ЕД).
При внутривенном введении средняя разовая доза составляет 2000-4000 ЕД, а при подкожном введении 2000-3000 ЕД. Через
месяц проверяем уровень гемоглобина и в зависимости от результата изменяем дозу (рис. 14-15).
Рис. 14-15. Изменение дозы эпрекса в фазе коррекции.
Если месячное увеличение уровня гемоглобина не превысило 10 г/л, разовую дозу следует увеличить на 20-25 ЕД/кг, что
эквивалентно увеличению недельной дозы на 60-75 ЕД/кг. При месячном увеличении уровня гемоглобина от 10 до 20 г/л
разовую и недельную дозу оставляем прежней. Месячный прирост концентрации гемоглобина от 20 до 25 г/л позволяет
уменьшить разовую дозу на 20-25 ЕД/кг и соответственно недельную дозу на 60-75 ЕД/кг.
Прирост гемоглобина в течение месяца свыше 25 г/л требует приостановки введения эритропоэтина.
2. Поддерживающая фаза
Целью лечения эритропоэтина является поддержание гемоглобина на уровне 100-120 г/л.
Средняя поддерживающая недельная доза варьирует в зависимости от способа введения от 30 до 100 ЕД/кг. Это означает,
что приемлемый уровень гемоглобина может быть обеспечен введением подкожно лишь 30 ЕД/кг 1 раз в неделю.
Максимальная недельная доза не должна превышать 200 ЕД/кг. Если уровень гемоглобина - более 130 г/л, введение
эритропоэтина следует приостановить, пока гемоглобин не снизится до 120 г/л. Возобновить лечение эритропоэтином
следует, уменьшив дозу на 25%. Без эритропоэтина гемоглобин снижается в среднем на 5 г/л в неделю.
Способы введения эритропоэтина
По мнению многих специалистов, при подкожном введении эпрекса удается поддерживать стабильный уровень гемоглобина
меньшими дозами, чем при внутривенном введении.
Правила подкожного введения эпрекса представлены на рис. 14-16.
Рис. 14-16. Правила подкожного введения эпрекса в готовых шприцах.
Делайте инъекции в места, указанные на рисунке.
Важно: альтернативные места инъекций располагаются слева направо.
Продезинфицируйте выбранную область тампоном, смоченным в антисептике.
Создайте кожную складку, используя большой и указательный пальцы.
Введите иглу на полную длину перпендикулярно в кожную складку.
Медленно вводите раствор, надавливая на поршни, продолжая удерживать складку.
Осторожно удалите иглу.
Прижмите место инъекции на нескольких секунд, используя кусочек сухой ваты.
Вводить эритропоэтин внутривенно во время гемодиализа не рекомендуется. Дело в том, что препарат может фиксироваться
на диализной мембране вместе с белковыми отложениями. Особенно сильно этот эффект проявляется во время гемодиализа
с мембраной полиакрилонитрил (AN69). Широко разрекламированная мембрана, "шедевр" биосовместимости, связывает
эритропоэтин в 30 раз больше, чем обруганный всеми старый добрый купрофан (рис. 14-17).
Рис. 14-17. Связывание эритропоэтина различными диализными мембранами
Надо полагать, что мембрана AN69 столь же эффективно связывает и эндогенный эритропоэтин. Возникает вопрос: может ли
материал диализной мембраны быть причиной анемизации больного и неэффективности эритропоэтина?
Внутривенно эпрекс можно вводить двумя способами:
после гемодиализа в периферическую вену медленно в течение 1-2 мин;
в фистульную иглу после окончания гемодиализа; в этом случае вслед за эпрексом следует ввести 10 мл крови, чтобы
убедиться, что весь эпрекс ушел в циркуляцию; кровь для этого можно взять из другой фистульной иглы; кровь из игольных
трубок в циркуляцию можно вытеснить физиологическим раствором.
Препарат нельзя смешивать ни с какими другими лекарствами и нельзя вводить в виде инфузии.
Побочные эффекты
Гриппоподобныесимптомы - головная боль, ломота в суставах, чувство слабости, головокружение, утомляемость - возможны
особенно в начале лечения.
Предосторожности
Особенно внимательно при лечении эритропоэтином надо наблюдать за больными с ишемическими сосудистыми
заболеваниями и лицами с судорожным синдромом.
При лечении эритропоэтином происходит интенсивная утилизация железа, поэтому во время лечения при снижении
ферритина до уровня ниже 100 нг/мл или сатурации трансферрина ниже 20% рекомендуется назначать препараты железа.
Коррекция гемодиализной прескрипции
По мере нарастания уровня гемоглобина наверняка нормализуется и свертываемость крови, поэтому может потребоваться
некоторое увеличение дозы гепарина. Проверьте лишний раз профиль антикоагуляции.
Совершенно естественно, что при нарастании гематокрита объемная скорость плазмотока через гемодиализатор становится
несколько меньше. Уточните гемодиализную прескрипцию, чтобы не снизилась эффективность гемодиализа.
Короче говоря, эритропоэтин эффективно работает только при обеспечении безопасности гемодиализа, адекватной
диализной дозы и питания (рис. 14-18).
Рис. 14-18. Основы эффективного применения эпрекса.
Другие возможные причины недостаточной эффективности эпрекса:
гиперпаратиреоидизм;
интоксикация алюминием (рис. 14-19);
Рис. 14-19. Зависимость уровня гемоглобина от содержания алюминия в костной ткани, которое определяют по проценту
покрытых алюминием костных трабекул.
инфекция;
гемолиз;
дефицит витамина B12, фолиевой кислоты, витамина С;
иммуносупрессия;
гипотиреоидизм.
В настоящее время эритропоэтин входит в число важнейших факторов выживания гемодиализных больных.