СОДЕРЖАНИЕ - Новгородский государственный университет
advertisement
СОДЕРЖАНИЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ 4 ВВЕДЕНИЕ 5 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ В АССОЦИАЦИИ С БАКТЕРИАЛЬНО / МИКОТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ 7 1 ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИАЛЬНО/МИКОТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 7 2 ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СРАВНИТЬ ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ С КО-ИНФИЦИРОВАННЫМИ БОЛЬНЫМИ (ВИЧ+ТУБЕРКУЛЕЗ) 16 3 ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИАЛЬНО / МИКОТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМЫ 23 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 25 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 29 3 ОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция МБТ - микобактериями туберкулеза ЛУ – лимфатический узел ХВГС – хронический вирусный гепатит С 4 ВВЕДЕНИЕ Согласно данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в России большинство людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, имеют латентную стадию заболевания, а больные на стадии СПИДа составляют менее 0,2% от числа ВИЧ-инфицированных. В то же время с каждым годом число больных ВИЧ-инфекцией, нуждающихся в стационарном лечении, и число летальных исходов, связанных с ВИЧинфекцией, существенно увеличиваются. Позднее выявление ВИЧ-инфекции является актуальной проблемой во всём мире. Пациенты с таким диагнозом представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. Их лечение является более дорогостоящим и не столь эффективным. Это связано со сложностью согласования лечения оппортунистических инфекций с антиретровирусной терапией. Одна из основных причин госпитализации и смерти больных ВИЧинфекцией — поражение органов дыхания. Тяжелая легочная патология у больных ВИЧ-инфекцией может быть обусловлена бактериальными, вирусными и грибковыми пневмониями и, конечно же, туберкулезом. В значительной степени ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу в мире связано со стремительным нарастанием пандемии ВИЧинфекции. Высокая инфицированность населения микобактериями туберкулеза и быстрое распространение в той же среде ВИЧ делают прогноз этой сочетанной патологии крайне неблагоприятным. Учитывая возрастающее число нуждающихся в стационарном лечении больных ВИЧ-инфекцией, имеющих разнообразную легочную патологию и различную степень иммуносупрессии, представляется актуальным определить этиологический спектр, частоту и поражения нижних дыхательных путей у характер ВИЧ-инфицированных в зависимости от глубины иммуносупрессии. 5 Цель работы Изучить клиническую, патогенетическую и иммунологическую роль инфекционного фактора при ВИЧ/СПИД инфекции и усовершенствовать индивидуализированную терапию СПИД-ассоциированных заболеваний. Этапы работы: 1. Подготовительный; 2. Изучение клинико-лабораторных показателей у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с бактериально/микотическими инфекциями; 3. Изучение клинико-лабораторных показателей у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с вирусными инфекциями; 4. Изучение иммунопатологических реакций; 5. Аналитический; 6. Разработка практических рекомендаций ПНИР. Цель этапа - изучить клинико-лабораторные показатели у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с бактериально/микотическими инфекциями. Задачи этапа: 1. Изучить клинико-лабораторные показатели у ВИЧ/СПИД больных с бактериально/микотическими поражениями дыхательной системы; 2. Изучить клинико-лабораторные показатели у больных туберкулезом, сравнить течение заболевания с ко-инфицированными больными (ВИЧ+туберкулез); 3. Изучить клинико-лабораторные показатели у ВИЧ/СПИД больных с бактериально/микотическими поражениями других органов и системы. Место проведения - Новгородский Государственный университет имени Ярослава Мудрого, Новгородская областная инфекционная больница, Новгородский Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями «Хелпер». 6 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ В АССОЦИАЦИИ С БАКТЕРИАЛЬНО/МИКОТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ 1. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИАЛЬНО/МИКОТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ Согласно данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в России большинство людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют латентную стадию заболевания (больные на стадии СПИДа составляют менее 0,2% от числа ВИЧинфицированных [1]. В то же время с каждым годом число больных ВИЧинфекцией, нуждающихся в стационарном лечении, и число летальных исходов, связанных с ВИЧ-инфекцией, существенно увеличиваются [2]. Одна из основных причин госпитализации и смерти больных ВИЧинфекцией — поражение органов дыхания [2, 3]. Тяжелая легочная патология у больных ВИЧ-инфекцией может быть обусловлена бактериальными, вирусными и грибковыми пневмониями и, конечно же, туберкулезом. Учитывая возрастающее число нуждающихся в стационарном лечении больных ВИЧ-инфекцией, имеющих разнообразную легочную патологию и различную степень иммуносупрессии, представляется актуальным определить этиологический спектр, частоту и поражения нижних дыхательных путей у характер ВИЧ-инфицированных в зависимости от глубины иммуносупрессии. За период с 2004 года по 2010 год на стационарном лечении в государственном учреждении здравоохранения «Новгородская областная инфекционная больница» находилось 743 больных ВИЧ-инфекцией. Поражение нижних дыхательных путей выявлено у 498 человек. Средний возраст пациентов составил 26,7 ± 1,2 года. У всех больных были проведены 7 рентгенологическое исследование легких, бактериологическое исследование мокроты и крови для определения микрофлоры, микроскопия мокроты для выявления кислотоустойчивых палочек, исследование количества лимфоцитов CД4 в крови методом проточной цитофлюорометрии и у подавляющего большинства — УЗИ органов брюшной полости. При неэффективности антибактериальной терапии поражения легких, длительной необъяснимой лихорадке и количестве лимфоцитов CД4 менее 200 клеток/мкл проводили диагностическую фибробронхоскопию с исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости и биоптатов бронхов для выявления генетического материала Cytomegalovirus, Candida albicans, Toxoplasma gondii, Herpes simplex 1-го и 2-го типов. В зависимости от содержания лимфоцитов CД4 в крови пациенты с легочной патологией были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошло 75 ВИЧ-инфицированных с количеством клеток CД4 в крови более 500 клеток в 1 мкл, во 2-ю — 284 пациента с уровнем лимфоцитов CД4 от 200 до 500 клеток/мкл, 3-ю группу составили 139 больных с количеством клеток CД4 менее 200 в 1 мкл. Поражение нижних дыхательных путей выявлено у 77,7% больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в специализированное отделение инфекционного стационара. Среди больных на стадии СПИДа легочная патология диагностирована у 78,4%. В группе больных с количеством лимфоцитов CД4 в крови более 500 клеток/мкл поражение нижних дыхательных путей отмечено у 18,7%, с количеством лимфоцитов CД4 от 500 до 200 клеток/мкл — у 39,5% и менее 200 клеток/мкл — у 75,9%. Спектр легочной патологии включал: бактериальные бронхиты и пневмонии — 63,3% случаев, из них 17,5% пневмоний были проявлением сепсиса. Туберкулез — 29,2% генерализованным. случаев, Манифестная который у 16,8% цитомегаловирусная больных инфекция был с поражением легких в 0,78% случаев; пневмоцистная пневмония в 1,55% случаев; пневмония, вызванная С.albicans, была диагностирована у одного 8 больного, хотя кандидозное поражение слизистой оболочки пищевода наблюдали более чем у 90% пациентов. Сочетанная природа легочной патологии была диагностирована у 1,29% ВИЧ-инфицированных в отсутствие выраженных иммунных нарушений, но достоверно чаще при развитии глубокой иммуносупрессии (Р < 0,001). Поражение нижних дыхательных путей у пациентов 1-й группы с незначительными иммунными нарушениями было обусловлено только бактериальными возбудителями (таблица 1). Таблица 1. Спектр легочной патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от количества CД4 лимфоцитов Количество лимфоцитов CД4 в крови Диагноз Острый бронхит Бактериальная пневмония Пневмония при сепсисе Туберкулез легких Генерализованный туберкулез ЦМВИ с поражением легких Пневмоцистная пневмония Токсоплазмоз с поражением Поражение легких кандидозной легких этиологии >500 25,3% 73,3% 1,33% - 200-500 17,1% 69,1% 0,35% 13,1% 0,35% - < 200 36,6% 4,32% 39,5% 13,6% 2,16% 3,60% 1,44% - - 0,72% Большинство случаев легочной патологии (98,6%) было представлено неспецифическими бронхитами или пневмониями. У 1,33% поражение легких было связано с туберкулезом. Легочная патология у пациентов 2-й группы с умеренным снижением в крови количества лимфоцитов CД4 также во многом была связана с развитием бактериальных бронхитов или пневмоний (86,2% случаев), но чаще пневмонии в сочетании с инфекционным эндокардитом были проявлением септического процесса (1,33%). В 13,1% случаев был диагностирован туберкулез, причем в данной группе больных туберкулез 9 имел локализованных характер. Туберкулезное поражение легких у больных 2-й группы имели место достоверно чаще, чем у пациентов 1-й группы. Среди других причин поражения легких в 1 случае, несмотря на количество лимфоцитов CД4 более 200 клеток/мкл, была диагностирована пневмоцистная пневмония, для которой характерно наличие гораздо более глубокой иммуносупрессии, а именно уменьшение количества лимфоцитов CД4 до 100 клеток и менее, а чаще менее 50 клеток/мкл [2]. Самыми сложными для диагностики, выбора тактики лечения и ведения были пациенты 3-й группы с низким количеством лимфоцитов CД4 в крови. Этиологический спектр легочной патологии у больных данной группы был максимально широким, нередко отмечались сочетанная инфекция, тяжелый характер поражения легких, заканчивающееся чаще, чем в других группах, летальным исходом вследствие прогрессирования легочной патологии и генерализации патологического процесса. В 3-й группе больных роль бактериальных бронхитов и пневмоний в развитии легочной патологии значительно более скромная (40,9% случаев), чем в 1-й и 2-й. У данной группы больных достоверно чаще развиваются манифестная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) с поражением легких в виде интерстициальной пневмонии с развитием фиброзирующего бронхиолита и альвеолита (2,16% случаев) и пневмоцистная пневмония с явлениями выраженной дыхательной недостаточности (3,60%). Только в данной группе больных были зафиксированы токсоплазмоз с поражением головного мозга. 53,1% больных с количеством лимфоцитов CД4 в крови менее 200 клеток/ мкл страдали туберкулезом, причем в 13,6% случаев в генерализованной форме. Туберкулез легких у больных 3-й группы был диагностирован достоверно чаще, чем у пациентов 1-й и 2-й групп. Генерализованный туберкулез у больных с глубоким иммунодефицитом развивался достоверно чаще, чем в случаях незначительной или умеренной иммуносупрессии. Следовательно, в настоящее время ведущей причиной тяжелой легочной патологии у ВИЧ-инфицированных с умеренно выраженным и 10 глубоким иммунодефицитом является туберкулез, который у большинства наблюдаемых нами больных в данном и предыдущих исследованиях (особенно при малом количестве лимфоцитов CД4 в крови) имел атипичное течение с локализацией поражения в нижних долях легких, частой диссеминацией патологического процесса, поражением внутригрудных лимфоузлов (ЛУ) или, напротив, с отсутствием выраженных патологических изменений на рентгенограммах органов грудной клетки [4]. Генерализация туберкулезного процесса приводила к поражению не только легких и внутригрудных ЛУ, но и периферических, внутрибрюшных ЛУ, селезенки, печени. При бронхоскопии, являющейся одним из основных инструментальных методов обследования ВИЧ-инфицированных с легочной патологией, выявление косвенных признаков увеличения внутригрудных ЛУ (яркая застойно-полнокровная слизистая оболочка, "сглаженная" и/или "напряженная" картина или область бифуркации бронхов, симптомы сдавления бронхов извне) и изъязвлений слизистой оболочки бронхов позволяло предположить у больных наличие микобактериальной инфекции. При УЗИ органов брюшной полости больных с генерализованным инфекционным процессом ультразвуковыми признаками возможного туберкулезного поражения служили увеличение ЛУ и селезенки, наличие в их паренхиме гипо- и анэхогенных очаговых изменений, слияние ЛУ в конгломераты с признаками распада. У больных 3-й группы туберкулез в 31,9% случаев сочетался с другими заболеваниями: ЦМВИ, висцеральным кандидозом, токсоплазмозом, что приводило к более тяжелой органной патологии и крайне затрудняло своевременное определение природы поражения легких. Таким образом, доля больных с легочной патологией среди госпитализируемых в инфекционный стационар ВИЧ-инфицированных неуклонно возрастает. У 2/3 умерших пациентов имеется тяжелое поражение легких. 11 Частота, этиологический спектр и тяжесть поражения нижних дыхательных путей у больных ВИЧ-инфекцией достоверно увеличиваются по мере усугубления иммунных нарушений. Наиболее часто (98,6%) поражение дыхательной системы у ВИЧинфицированных при незначительном снижении количества лимфоцитов CД4 в крови (до 500 клеток/мкл) обусловлено бактериальными бронхитами и пневмониями, при умеренно выраженной иммуносупрессии — бактериальными пневмониями (69,4%) и туберкулезом легких (13,1%), а при глубоком иммунодефиците, количестве лимфоцитов CД4 в крови менее 200 клеток/мкл — туберкулезом (53,1%), нередко в генерализованной форме (13,6%), ЦМВИ (2,16%) и пневмоцистозом (3,6%), при этом в 31,9% случаев была диагностирована сочетанная этиология легочной патологии. В настоящее время ведущей причиной тяжелой легочной патологии у ВИЧ-инфицированных является туберкулез, протекающий в генерализованной форме, для диагностики которого вследствие частой атипичной клинической и рентгенологической картины необходима бронхоскопия. Наличие косвенных признаков увеличения внутригрудных ЛУ и изъязвлений слизистой оболочки бронхов позволяет предположить у больных микобактериальную инфекцию, а выявление ДНК М. tuberculosis в бронхоальвеолярном лаваже и биоптатах бронхов — ее подтвердить. На следующем этапе работы мы проанализировали все случаи пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных, хотим привести в пример особые случаи пневмоцистоза. За последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают заболевания, вызываемые условно-патогенными организмами. Прежде всего, это связано с улучшением диагностики заболеваний. Условнопатогенные микроорганизмы выявляются при снижении неспецифической резистентности больного, а также при выраженных иммунодефицитных 12 состояниях. В условиях иммунодефицита условно-патогенная флора способна поражать различные органы и ткани человека. Пневмоцистная пневмония (возбудитель Pneumocystis jirovecii) выявляется преимущественно у ослабленных иммунодефицитных больных и недоношенных детей. Заражение Pneumocystis jirovecii происходит воздушно-капельным путем. Возможно носительство среди больных с ВИЧ-инфекцией и медицинского персонала, недоношенных особенно новорожденных, работающих в отделениях онкогематологических, для для ВИЧ- инфицированных больных и туберкулезного профиля [5]. Пневмоцистная пневмония может развиваться, как вследствие первичного инфицирования, так и в результате реактивации латентной инфекции у больного с иммуносупрессией. У ВИЧ-инфицированных с количеством СД4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл в 90% случаев развивается пневмоцистная пневмония. Другим фактором риска является высокий уровень РНК ВИЧ в плазме. По литературным данным известно, что ежегодный риск первого эпизода пневмоцистной пневмонии при CД4 менее 100 кл/мкл в условиях отсутствия химиопрофилактики и ВААРТ составляет 40-50%. Химиопрофилактика снижает риск заболевания в 9 раз. Примерно у 75-85% людей, инфицированных ВИЧ, Pneumocystis jirovecii вызывает тяжелую, витальную пневмонию. Однако из-за нередкого вовлечения в патологический процесс других органов и систем (печени, селезенки, щитовидной железы, лимфатических желез), а также при наблюдении генерализации инфекции оправданное название болезни — пневмоцистоз. Стандартное обследование мало дает для диагностики пневмоцистной пневмонии. До 20% больных имеют невыраженную клинику, и рентгенологическое обследование не выявляет патологии. Примером 13 трудного диагноза пневмоцистоза в современных условиях без биопсии легкого может служить следующее наблюдение. Больная Э. 4лет находилась на стационарном лечении в НОИБ с диагнозом: HBsAg + В24 4В (по кл Покровского, 2001г.) или HBsAg + В24 С3 (по кл. СДС, 1995г.). Пневмоцистная пневмония, тяжелая степень тяжести. Дыхательная недостаточность II-III. Поступила из асоциальной семьи. Из анамнеза жизни известно, что с 2006г у матери ребенка HBsAg + В24. Мать в центре «Хелпер» не наблюдалась. Девочка родилась от I беременности, по поводу которой на учете не состояла, профилактики перинатальной ВИЧ-инфекции (до, во время и после родов) не получала. Роды самостоятельные, в срок. Ребенок вскармливался грудным молоком, на диспансерном учете в центре «Хелпер» не состоял. Девочке в 2009г. в возрасте 3 лет впервые поставлен диагноз HBsAg + В24 III (по кл.Покровского, 2001г.). На момент поступления у ребенка отмечалась высокая лихорадка, малопродуктивный кашель, умеренная одышка. На фоне применения цефалоспроринов 3 поколения + аминогликозидов состояние прогрессивно ухудшалось. Диагноз пневмоцистная пневмония поставлен по результатам ПЦР диагностики (обнаружения геномного материала Pneumocystis jirovecii в мокроте). Дважды проводился рентген органов грудной клетки, который был диагностически не информативен: 1 – усиление бронхососудистого рисунка, 2- отек с обеих сторон. Снижение прозрачности легочной ткани. Корни не дифференцируются. Назначен бисептол парентерально. После кратковременной (10дней) стабилизации состояния наступило ухудшение. Лихорадка до 39о, вялая, отказывалась от еды, беспокоил поверхностный кашель, усиление одышки до 66/мин. Кожа была бледная, с сероватым оттенком, румянец, тени под глазами. Дыхание жесткое. Хрипов нет, перкуторный звук с коробочным оттенком. 14 При лабораторном исследовании выявлена высокая вирусная нагрузка – 315 154 коп/мл, а также выраженный клеточный иммунодефицит: СD4 – 18 кл/мкл (2%), СD8 – 230 кл/мкл (22%), СD3 – 288 кл/мкл (27%). Следовательно, к лечению добавлена высокоактивная антиретровирусная терапия (1 ряда – эпивир + калетра + никавир), которую ребенок переносил хорошо. На фоне сочетанной терапии отмечалась быстрая стабилизация состояния. Через 16 дней от начала сочетанной терапии отмечался положительный вирусологический (вирусная нагрузка снизилась до 5722 коп/мл) и иммунологический (количество СD4 увеличилось до 33 кл/мкл.) ответ. Ребенок выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить ВААРТ и бисептол per os до СД4 более 200 кл/мкл. Таким образом, пневмоцистная пневмония во всем мире остается ведущей причиной заболеваемости и смертности детей с иммунодефицитом. В Новгородской области, как и в других регионах РФ все чаще выявляются ВИЧ-инфицированные на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, с низким содержанием количества СД4-лимфоцитов преимущественно менее 200 кл/мкл, что влечет оказание реанимационной помощи таким больным в связи с тяжелым состоянием с выраженной дыхательной недостаточностью. 15 2. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СРАВНИТЬ ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ С КО-ИНФИЦИРОВАННЫМИ БОЛЬНЫМИ (ВИЧ+ТУБЕРКУЛЕЗ) В значительной степени ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу в мире связано со стремительным нарастанием пандемии ВИЧинфекции. Высокая инфицированность населения микобактериями туберкулеза (МБТ) и быстрое распространение в той же среде ВИЧ делают прогноз этой сочетанной патологии крайне неблагоприятным [7]. Туберкулез является одним из наиболее распространенных оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией и занимает третье место (после Pneumocyslis carinii и цитомсгаловируса) среди инфекционных осложнений СПИДа. Обычно туберкулез диагностируется у 5—15% больных СПИДом [8]. В России 70—90% больных ВИЧ-инфекцией имеют наркозависимость. Как известно, больные наркоманией независимо от ВИЧ-инфекции являются самостоятельной группой высокого риска заболевания туберкулезом. Таким образом, группа высокого риска заболевания по туберкулезу сразу по двум факторам систематически на туберкулез не всегда обследуется [9]. При организации раннего выявления туберкулеза у больных ВИЧинфекцией нельзя ограничиваться только традиционным обследованием на туберкулез, так как на поздних стадиях ВИЧ-инфекции за счет снижения эксcудативно-пролиферативных процессов верификация диагноза нередко вызывает затруднения. При этом анализ контингента больных ВИЧинфекцией и туберкулезом в России, показал, что неэффективность лечения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции связана в первую очередь со сложностью его распознавания в этот период и, следовательно, несвоевременным началом лечения [10]. Отсутствие надежных и доступных средств в профилактике и лечении сочетанной инфекции туберкулеза и ВИЧ позволяет отнести эту проблему к одной из самых актуальных на современном этапе. Тяжелые проявления ВИЧ 16 и туберкулеза обусловлены наличием аутоиммунного компонента у обоих заболеваний, способствующего развитию оппортунистических инфекций, значительно сокращающих продолжительность жизни больных. В последнее десятилетие отмечается увеличение числа больных ВИЧинфекцией, сочетающейся с туберкулезом. В связи с этим является актуальным изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ- инфекции, сочетанной с туберкулезом. С целью изучения течения микст-инфекции (ВИЧ + туберкулез), а также определения закономерностей клинического течения и прогрессирования обоих заболеваний нами было обследовано 23 больных. Из них было 91,3% мужчин и 8,7% женщин в возрасте от 23 до 42 лет. ВИЧ-инфекция диагностировалась на основании эпидемиологических, клинических данных и подтверждалась обнаружением специфических антител к ВИЧ методами иммуноферментного анализа и иммунного блоттинга к белкам ВИЧ I типа. Туберкулез диагностировался на основании клинико-рентгенологических и бактериологических данных. Наличие МБТ в мокроте определялось методами люминесцентной микроскопии и посева. Больные наблюдались в течение 1—5 лет. Из 23 больных на половой как единственный путь заражения указали 17,4% человек, во всех остальных случаях 82,6% возникновение ВИЧ-инфекции было связано с парентеральным употреблением наркотиков. В зависимости от времени инфицирования ВИЧ и развития туберкулеза больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили больные, у которых до выявления ВИЧинфекции в анамнезе был активный туберкулез — 8,71%, 2-ю — больные, у которых ВИЧ-инфекция и туберкулез были выявлены одновременно в течение года, — 26,1%, 3-ю — больные, у которых туберкулез развился на фоне ВИЧ-инфекции — 65,2%. В соответствии с клинической классификацией Покровского В. И., 2001 у больных были установлены: ВИЧ-инфекция, IVA стадия— в 4,35%, IVБ стадия— в 13,1%, IVB стадия — у 39,1%, V стадия — у 43,5%. 17 В таблице 2 представлены данные, свидетельствующие о том, что наиболее часто туберкулез выявлялся в 3-й группе наблюдаемых больных в IVВ и V стадиях ВИЧ-инфекции. Таблица 2. Частота выявления туберкулеза в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции группа ВСЕГО 1 группа 2 группа 3 группа стадия АБС ОТН IVA 4,35% - - 1 4,35% IVБ 4,35% 8,71% - 3 13,1% IVB - 4,35% 34,8% 9 39,1% V - 13,1% 30,4% 10 43,5% Основным сопутствующим заболеванием во всех группах больных был хронический вирусный гепатит С (ХВГС) 91,3% на втором месте по частоте — наркомания и хронический алкоголизм 82,6%, на третьем — заболевания желудочно-кишечного тракта 30,4%. Оппортунистические инфекции чаще наблюдались в 3-й группе на стадиях IVB и V в виде кандидоза ротовой полости, herpes zoster. Среди клинических проявлений в 1-й группе больных отмечался астено-вегетативный синдром (в виде слабости, недомогания, головокружения, повышенной утомляемости, нарушений сна) — у 50% больных. Инфекционно-токсический синдром (в виде повышения температуры, артралгии, озноба, головной боли) — у 50%, бронхолегочный синдром — у 100%, кожные проявления в виде кожно-слизистого герпеса и грибкового поражения — у 50%, увеличение печени было зафиксировано у 50% больных. Среди клинических проявлений у больных 2-й группы в этой группе отмечалось увеличение частоты инфекционно-токсического синдрома (66,7%), увеличение лимфатических узлов (33,3%) и печени (83,6%). Грибковое поражение кожи выявлялось чаще, чем в 1-й группе, и составило 18 66,7% (р < 0,05). Реже, чем в 1-й группе, наблюдались бронхолегочный синдром (33,3%), проявление кандидоза слизистой оболочки рта (66,7%). Из 15 больных 3-й группы 11 (73,3%) заболели туберкулезом в первые 2 года после выявления ВИЧ-инфекции, что свидетельствует о позднем выявлении ВИЧ-инфекции. Понятие «поздно выявленные случаи ВИЧинфекции» включает в себя пациентов с впервые установленным диагнозом при клинической картине СПИДа (наличии оппортунистических инфекций) и/или при уровне СД4-лимфоцитов менее 350 кл/мкл. Позднее выявление ВИЧ-инфекции является актуальной проблемой во всём мире. Пациенты с таким диагнозом представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. Их лечение является более дорогостоящим и не столь эффективным. Это связано со сложностью согласования лечения оппортунистических инфекций с антиретровирусной терапией. Среди клинических проявлений чаще, чем в 1-й и 2-й группах, отмечались бронхолегочный синдром (86,7%), увеличение лимфатических узлов (80%), снижение массы тела (60%), реже, чем во 2-й группе, отмечались инфекционно-токсический синдром, увеличение печени, грибковое поражение кожи и/или слизистой отмечалось в 93,3% случаев. Часто наблюдались бактериальные поражения кожи. Таким образом, при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза (2-я группа) клиника течения заболевания была максимально острой и проявлялась более выраженным инфекционно-токсическим, астеновегетативным синдромами, а при присоединении туберкулеза как вторичного заболевания на фоне ВИЧ-инфекции (3-я группа) — максимально выраженным бронхолегочным синдромом, снижением массы тела, лимфаденопатией и поражением кожи. Анализируя клинические формы туберкулеза в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции по группам, установлено, что тяжелее всего туберкулез протекал в 3-й группе в стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции (IVВ и V), где наблюдались генерализованные формы (13,3%), туберкулез 19 внутригрудных лимфатических узлов (13,3%), казеозные пневмонии (6,67%) и диссеминированный туберкулез легких (20%). Инфильтративный туберкулез легких чаще встречался во 2-й группе (80%), а очаговый и фиброзно-кавернозный — в 1-й группе (50 и 50% соответственно). Во 2-й группе при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза у 2 больных ретроспективно IVБ стадии был выявлен диссеминированный туберкулез легких с последующим переходом процесса у одного больного в IVB стадию, и у второго — вV стадию. Наибольшее число осложнений в виде распадов, обсеменений и плевритов отмечалось во 2-й группе. Иммунный статус был изучен у 92 больных. В 1-й группе уровень СД4лимфоцитов более 500 в 1 мм3 (что соответствует нормальным величинам) наблюдался наиболее часто у больных во IVA стадии — 50%, снижение СД4лимфоцитов от 500 до 200 в 1 мм3 (умеренный иммунодефицит) — во IVБ стадии у 2 (50%). Во 2-й группе 50% больных во IVБ и IVВ стадиях имели уровень СД4-лимфоцитов 500 и более в 1 мм3. В 3-й группе 73,3% больных имели уровень СД4-лимфоцитов менее 200 в 1 мм, что свидетельствует о выраженном иммунодефиците. Таким образом, развитие туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции происходит при умеренном и выраженном иммунодефиците, а при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза иммунный статус в большинстве случаев сохраняется в пределах нормы. Частота регистрации отрицательных туберкулиновых проб у наблюдаемых больных зависела от стадии ВИЧ-инфекции. Так, в стадии IVA и IVБ более чему 75% больных имелась положительная туберкулиновая проба, а при прогрессировании ВИЧ-инфекции, на стадии вторичных заболеваний, более чем у 60% больных были отмечены отрицательные туберкулиновые пробы. Нами также установлено, что частота регистрации отрицательных туберкулиновых проб у наблюдаемых больных зависела от уровня СД4-лимфоцитов. При количестве СД4-лимфоцитов более 500 в 1 мм3 20 частота отрицательных проб составила 20%, а при уровне СД4-лимфоцитов менее 200 в 1 мм3 — возросла до 80%. Во всех группах наблюдалось увеличение содержания аланинаминотрансферазы выше 3 норм (в 22—70% случаев), что создавало дополнительные трудности при назначении комбинированной терапии туберкулеза и ВИЧ-инфекции. Установлено, что серологическое исследование крови на наличие антител к туберкулезу малоиформативно в плане диагностики и прогноза заболевания, хотя наибольший выраженный положительный иммунный ответ — 50% наблюдался в 1-й группе, а наименее — 13,3% — в 3-й группе, что лишний раз свидетельствует о развитии туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции как оппортунистического заболевания на фоне иммунодефицита. Таким образом, среди больных с микст-инфекцией — ВИЧ и туберкулез — превалируют лица молодого возраста мужского пола. Наиболее часто встречаются больные, у которых на фоне ВИЧ-инфекции развивается туберкулез. В группе при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза максимальное число больных имеют IVA и IVБ стадии ВИЧинфекции. При одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза стадии IVБ-IVВ и V распределились равномерно, что свидетельствует о позднем выявлении ВИЧ-инфекции. При выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции максимальное число больных имело IVB и V стадии ВИЧинфекции. Тяжелее всего туберкулез протекал в 3-й группе в стадии вторичных проявлений ВИЧ-инфекции, где наблюдались генерализованные формы, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, казеозные пневмонии и диссеминированный туберкулез. Иифильтративный туберкулез легких чаще встречался во 2-й группе, а очаговый и фиброзно-каверноэный — в 1-й группе. 21 Наличие сопутствующего хронического вирусного гепатита С приводит к нарушению функции печени, что осложняет течение туберкулеза и ВИЧ-инфекции и создаст определенные трудности в лечении больных. Выраженность туберкулиновых проб зависит от стадии ВИЧ-инфекции и уровня СД4-лимфоцитов. Снижение чувствительности к туберкулиновой пробе у больных туберкулиновыми ВИЧ-инфекцией пробами с ранее положительными является прогностически неблагоприятным признаком течения, как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции. 22 3. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИАЛЬНО/МИКОТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМЫ Микозы являются важнейшими из вторичных и оппортунических заболеваний при ВИЧ-инфекции [11]. Среди десятков различных микозов, зарегистрированных у ВИЧ-инфицированных больных, кандидозный эзофагит, криотококкоз, кокцидиамикоз и гистоплазмоз относят к СПИДнндикаторным. Определенные клинические формы этих микозов считаются значимыми для определения стадии ВИЧ-инфекции. Каидидоз является наиболее частой вторичной инфекцией. Почти вес пациенты колонизированы Candida, при этом почти у половины миконоситслей выявляются формы гриба без каких-либо клинических проявлений. Чрезвычайно редки случаи, когда больные проходят через все стадии ВИЧ-инфекции до смерти без единого эпизода орального кандидоза [12]. Более 90% больных СПИДом имеют, по крайней мере, один эпизод орофарингеального кандидоза. Орофарингеальный и вагинальный кандидоз могут развиваться у бессимптомных носителей ВИЧ, однако чаще эти заболевания появляются при снижении количества CД4 в крови. Риск развития кандидоза и его резистентность к терапии нарастает по мере прогрессирования иммунодефицита [13,14]. Нами наблюдались 743 больных с ВИЧ инфекцией на разных стадиях заболевания. У всех больных диагноз был установлен по результатам ИФА и иммуноблота. Кандидоз наблюдался 56,9% больных. Большинство больных не предъявляли локальных жалоб, обусловленных орофарингеальным кандидозом. Только 7 человек отмечали боль в горле, 2 - першение в горле, 1 - затрудненное глотание, 17 - жжение во рту, 19 - сухость во рту. Поражение локализовалось: на щеках, на твердом небе, на мягком небе, на языке, на глотке, в углах рта. У 71,1% признаки кандидоза слизистых оболочек рта и глотки обнаруживались в нескольких местах одновременно. Орофарингеальный кандидоз проявлялся 23 гиперемированной слизистой, налетами на слизистых, точечными кровоизлияниями, эрозиями, обложенностью языка. По клиническим формам кандидоза больные распределились следующим образом: эритематозная - 46, псевдомембранозная - 305, ангулярный хейлит - 17, атрофическия оральный кандидоз - 32, кандидозный глоссит - 23. При определении клинической формы учитывалось одно из проявлений орофарингеального кандидоза, хотя на самом деле почти всегда выявлялось одновременно несколько признаков. Кроме того, макроскопическая картина слизистых отличалась лабильностью. К примеру, на фоне гиперемированной слизистой или энантем появлялись белые налеты и, наоборот, после очищения слизистой от налетов обнажалась отечная гиперемированная слизистая. Поэтому деление орофарингеального кандидоза на клинические формы представляется весьма условным. Гиперемированная, сочная, рыхлая слизистая оболочка полости рта и глотки встречались с наибольшей частотой и, по-видимому, эритематозная форма являлась начальным проявлением орофарингеального кандидоза, потому что у 25 больных в процессе наблюдения это было первое проявлении кандидоза. При псевдомембранозном варианте кандидоза обнаруживались творожистые и пятнистые налеты различной степени выраженности и распространенности - от едва заметных очагов до почти тотальных. Налеты были белого, реже кремового цвета. Порой характер налетов изменялся, временами представляя собой белые пластинчатые наложения, а иногда становясь творожистыми. Массивные налеты сопровождались выраженной гиперемией и отеком слизистой. Кандидозный глоссит начинался с налета на спинке языка, со временем развивалась отечность языка с пропечатыванием контура зубов, с боковым поверхностям, зональной или тотальной атрофией языка с образованием либо полян "облысения", либо лакированного, "резинового" языка. При этом язык приобретал ярко-красный или малиновый с синюшным оттенком цвет, 24 был блестящим, полированным. У 3 больных сформировались глубокие борозды и язык приобрел вид "географического". Одной из частых форм, сопутствующих кандидозу слизистых ротовой полости, был ангулярный хейлит, характеризовавшийся гиперемией, мацерацией и образованием эрозий или трещин в одном или обоих углах рта. Микотическим заедам всегда сопутствовал оральный кандидоз. Важной особенностью течения кандидоза ротовой полости и глотки было рецидивирующее течение заболевания. После прекращения антимикотического лечения симптомы кандидоза возобновлялись через 0,5 года и даже через несколько дней после прекращения лечения, когда кандидоз приобретал характер постоянно рецидивирующего заболевания и требовал постоянного применения противогрибковых препаратов (у больных СД4-лимфоцитами). Терапия орофарингеального кандидоза проводилась 368 больным. Для этого применялись нистатин, леворин, кетоконазол, флюконазол, итраконазол. При этом нужно отметить, что в 29 случаях антимикотические препараты назначались по поводу системного микоза. В подавляющем большинстве случаев лечение было эффективным. У 8 человек лечения нистатином и леворином было недостаточно, поэтому им были назначены кетоконазол, флюконазол и итраконазол. Таким образом, орофарингеальный каидидоз имел разнообразные и динамичные визуальные проявления, легко диагностировался, как правило, не вызывал ухудшения состояния больных, не создавал проблем в подборе антимикотического лечения. 25 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Одна из основных причин госпитализации и смерти больных ВИЧинфекцией — поражение органов дыхания. Тяжелая легочная патология у больных ВИЧ-инфекцией может быть обусловлена бактериальными, вирусными и грибковыми пневмониями и, конечно же, туберкулезом. Учитывая возрастающее число нуждающихся в стационарном лечении больных ВИЧ-инфекцией, имеющих разнообразную легочную патологию и различную степень иммуносупрессии, в работе проанализирован этиологический спектр, частота и характер поражения нижних дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных в зависимости от глубины иммуносупрессии. Выявлено, что частота, этиологический спектр и тяжесть поражения нижних дыхательных путей у больных ВИЧ-инфекцией достоверно увеличиваются по мере усугубления иммунных нарушений. Наиболее часто (98,6%) поражение дыхательной системы у ВИЧинфицированных при незначительном снижении количества лимфоцитов CД4 в крови (до 500 клеток/мкл) обусловлено бактериальными бронхитами и пневмониями, при умеренно выраженной иммуносупрессии — бактериальными пневмониями (69,4%) и туберкулезом легких (13,1%), а при глубоком иммунодефиците, количестве лимфоцитов CД4 в крови менее 200 клеток/мкл — туберкулезом (53,1%), нередко в генерализованной форме (13,6%), ЦМВИ (2,16%) и пневмоцистозом (3,6%), при этом в 31,9% случаев была диагностирована сочетанная этиология легочной патологии. В настоящее время ведущей причиной тяжелой легочной патологии у ВИЧ-инфицированных является туберкулез, протекающий в генерализованной форме, для диагностики которого вследствие частой атипичной клинической и рентгенологической картины необходима бронхоскопия. Наличие косвенных признаков увеличения внутригрудных ЛУ и изъязвлений слизистой оболочки бронхов позволяет предположить у больных микобактериальную инфекцию, а выявление ДНК М. tuberculosis в бронхоальвеолярном лаваже и биоптатах бронхов — ее подтвердить. 26 Среди больных с микст-инфекцией — ВИЧ и туберкулез — превалируют лица молодого возраста мужского пола. Наиболее часто встречаются больные, у которых на фоне ВИЧ-инфекции развивается туберкулез. В группе при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза максимальное число больных имеют IVA и IVБ стадии ВИЧинфекции. При одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза стадии IVБ-IVВ и V распределились равномерно, что свидетельствует о позднем выявлении ВИЧ-инфекции. При выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции максимальное число больных имело IVB и V стадии ВИЧинфекции. Тяжелее всего туберкулез протекал в группе туберкулез на фоне ВИЧинфекции (стадия вторичных проявлений), где наблюдались генерализованные формы, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, казеозные пневмонии и диссеминированный туберкулез. Иифильтративный туберкулез легких чаще встречался во 2-й группе (где ВИЧ и туберкулез выявлены одновременно), а очаговый и фиброзно-каверноэный — в 1-й группе (туберкулез предшествовал ВИЧ-инфекции). Наличие сопутствующего хронического вирусного гепатита С приводит к нарушению функции печени, что осложняет течение туберкулеза и ВИЧ-инфекции и создаст определенные трудности в лечении больных. Выраженность туберкулиновых проб зависит от стадии ВИЧ-инфекции и уровня СД4-лимфоцитов. Снижение чувствительности к туберкулиновой пробе у больных туберкулиновыми ВИЧ-инфекцией пробами с ранее положительными является прогностически неблагоприятным признаком течения, как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции. Пневмоцистная пневмония во всем мире остается ведущей причиной заболеваемости и смертности детей и взрослых с иммунодефицитом. В Новгородской области, как и в других регионах РФ все чаще выявляются ВИЧ-инфицированные на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, с низким 27 содержанием количества СД4-лимфоцитов преимущественно менее 200 кл/мкл, что влечет оказание реанимационной помощи таким больным в связи с тяжелым состоянием с выраженной дыхательной недостаточностью. Микозы являются важнейшими из вторичных и оппортунических заболеваний при ВИЧ-инфекции. Определенные клинические формы микозов считаются значимыми для определения стадии ВИЧ-инфекции. Кандидоз является особенностью наиболее частой течения рецидивирующее кандидоза течение вторичной ротовой заболевания. инфекцией. полости и После Важной глотки было прекращения антимикотического лечения симптомы кандидоза возобновлялись через 0,5 года и даже через несколько дней после прекращения лечения, когда кандидоз приобретал характер постоянно рецидивирующего заболевания и требовал постоянного применения противогрибковых препаратов. Позднее выявление ВИЧ-инфекции является актуальной проблемой во всём мире. Пациенты с таким диагнозом представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. Их лечение является более дорогостоящим и не столь эффективным. Это связано со сложностью согласования лечения оппортунистических инфекций с антиретровирусной терапией. 28 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. ВИЧ-инфекция: Информ. бюл. № 27 ФНМЦ ПБ СПИД / Покровский В. В., Ладная Н. Н., Соколова Е. В., Бурав-цова Е. В. М.; 2005. 2. Ермак Т. Н., Перегудова А. Б., Груздев Б. М. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных: чудес не бывает. Тер. арх. 2006; 11: 80-81. 3. Шахгильдян В. И. Цитомегаловирусная пневмония. В кн. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. (ред.). Пневмония. М.: ООО "Мед. информ. агентство"; 2006. 360-385. 4. Литвинова Н. Г., Кравченко А. В., Шахгильдян В. И. и др. Поражения нижних дыхательных путей у больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004; 4: 24—27. 5. Инфекционные болезни у детей /Э.Н. – Симованьян и др. под ред. Э.Н. Симованьян – Ростов Н/Д: Феникс, 2007. – с. 669-675. 6. 2. Белозеров Е.С., Змушко Е.И. ВИЧ-инфекция, 2-е изд. – СПб: Питер, 2003. -с.247-257. 7. Организация фтизиатрической помощи больным ВИЧ-ин-фекцией / Покровский В. В., Фролова О. П., Кравченко Л. В. и др. - М., 2002. 8. Кравченко А. В., Юрии О. Г., Лмксеева Л. П. и др, // Терапевтический архив - 1996. - № 4. - С. 69-71. 9. Фролова О. П. Проблемы туберкулеза - 2001. - № 5. - С. 31-34. 10. Батыров Ф. А., Фролова О. П., Жукова Г. Я.// Проблемы туберкулеза. 2003. - Nb 5, - С. 6-8. 11. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция. -СПб. -2000. -367 с.-С. 130-141. 12. Coleman D. С, Bcnnct M. A., Sullivan D. J. et al. Oral Candida in IHVinfection and AIDS: New perspectives/ new approaches. Crit. Rev. Microbiol, 1993, v. 19, P. 61-82. 29 13. Fichtenbaum C.J., Kolctar S., Yiannoutsos C. et all. Refractory Mucosal Candidiasis in Advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. Clin.Inf. Dis, 2000, v. 30, № 5, 749-756. 14. Graybill J.R., Sobcl J., Sang M. et all. Diagnosis and Management of Increased Intracranial Pressure in Patients with AIDS and Cryptococcal Meningitis. Clin.Inf. Dis., 2000, v. 30. № 4, 47-54. 30
