Ветрова Е.В. - институт педиатрии и детской хирургии

На правах рукописи
Ветрова Екатерина Витальевна
НАРУШЕНИЯ МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
И ИХ КОРРЕКЦИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
С РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС–СИНДРОМОМ
14.00.09 - Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007 год
2
Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт
педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной
медицинской помощи»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна
доктор медицинских наук Кушнарева Мария Васильевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава
доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
Ведущая организация:
ГУ Научный центр здоровья детей Российской АМН
Защита состоится «
2007 г на заседании
»
диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий (125412 г.Москва, улица Талдомская, дом 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
ФГУ МНИИ педиатрии и
детской хирургии Росмедтехнологий.
Автореферат разослан «
»
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
2007 г.
Землянская З.К.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Эффективное
лечение
тяжелых
инфекционно-воспалительных
заболеваний
у
недоношенных новорожденных детей является актуальной проблемой современной неонатологии.
Несмотря на снижение младенческой смертности за последние 5 лет с 14,6 до 11,2 на 1000
родившихся живыми детей, этот показатель продолжает оставаться высоким (Володин Н.Н., 2006).
В структуре причин неонатальной смертности тяжелая инфекция составляет около 36% (Кешишян
Е.С.,1996; Bodmann K.F. et.al., 2003; Gruson D. et.al., 2003). В последние 10 лет среди тяжелых
бактериальных инфекций у недоношенных новорожденных увеличился удельный вес пневмонии,
развившейся у детей, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в
отделениях реанимации. Эти пневмонии получили определение «ИВЛ-ассоциированные»
пневмонии (Белобородов В.Б., 2000; Руднов В.А., 2001; Kollef M.,1993; Rello J., 1997; Lune C.,
1997) и характеризуются в большинстве случаев тяжелым течением и высокой летальностью
(Кешишян Е.С., 1996; Фадеева Г.Б., 2001; Мельне И.О., 2001; Edward A.M. et. al., 2002;
Apisarnthanarak A.,2003;
Branson
R.D.,2005).
Широкое
внедрение
в
неонатологию
высокотехнологичных методов обследования и лечения, в том числе аппаратной искусственной
вентиляции легких, обеспечивает возможность успешного выхаживания новорожденных с морфофункциональной незрелостью и глубокими нарушениями функции дыхания. Однако в условиях
незавершенности становления иммунной системы и
развития механизмов
местной
неспецифической противоинфекционной защиты, у недоношенных новорожденных возможна
повышенная микробная колонизация организма ребенка и развитие таких пневмоний.
Совершенствование методов антибактериальной терапии тяжелых форм инфекционновоспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей за счет использования новых
поколений антибиотиков не всегда дает ожидаемый положительный результат по причине
быстрого развития поливалентной устойчивости нозокомиальной микрофлоры и внутриклеточных
возбудителей
инфекции
к
антибактериальным
препаратам,
а
также
значительной
распространенности грибковых патогенов. Это диктует необходимость поиска новых подходов к
лечению таких больных. В последние годы одним из перспективных методов фармакотерапии
является применение стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения.
Несмотря на накопленный большой материал по применению иммуноглобулинов у
недоношенных детей, их назначение при тяжелой инфекции новорожденных, находящихся на
ИВЛ, считается не обязательным, а мнения исследователей по их эффективности в раннем
неонатальном периоде расходятся: от положительной оценки (Hill H.R., 1993; Haque, 1995; Коваль
Г.С., 1999; Дементьева Г.М. с соавт., 2000; Коровина Н.А. с соавт., 2000; и др.) до категорического
утверждения отсутствия эффекта при их применении (Baker C.G., 1992; Weisman L.E. et al., 1993;
Fanaroff A.A., 1994, Hirata C.H., 1999). Положительный клинический опыт использования
иммуноглобулинов у недоношенных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями не
4
подтвержден научной оценкой их эффективности, в частности на основании исследований
локального иммунитета в очаге воспаления. Четко обоснованных показаний к их применению в
специальной литературе не приводится. Низкая масса тела при рождении, недоношенность и
тяжелые вирусно-бактериальные инфекции у новорожденных рассматриваются только как
относительные показания к применению стандартных препаратов иммуноглобулинов для
внутривенного введения (ИГВВ), которые при этих состояниях не являются препаратами выбора и
назначаются по усмотрению лечащего врача (Коровина Н.А. с соавт., 2000; Заплатников А.Л.,
2001; Формуляр по использованию препаратов ИГВВ в неонатологии, 2006).
В настоящее время имеются лишь единичные исследования по обоснованию назначения
препаратов иммуноглобулинов при бактериальной инфекции у недоношенных детей с учетом
периода заболевания, а также особенностей иммунного статуса больного ребенка при рождении
(Sandberg K. et. al.. 2000; Евтеева. Н.В., 1997; Коваль Г.С., 1999).
Отсутствуют
также
объективные
лабораторные
критерии
оценки
эффективности
иммунотерапии, определяющие кратность и продолжительность лечения иммуноглобулинами.
Не проводилось изучение влияния стандартных препаратов ИГВВ на состояние местного
иммунитета и патологическую колонизацию микроорганизмами дыхательных путей при
пневмониях у недоношенных новорожденных на искусственной вентиляции легких. Особенно
важным представляется проведение исследований в этом направлении для предложения
патогенетически
обоснованного выбора и рационального применения иммуноглобулинов,
обеспечивающих эффективное лечение. Не разработаны показания к применению и оптимальные
сроки назначения ИГВВ у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом,
находящихся на ИВЛ, учитывая высокий риск развития у таких детей бактериальной инфекции.
Учитывая
актуальность вопроса
профилактики
и
лечения
ИВЛ-ассоциированной
пневмонии у недоношенных новорожденных и возможные подходы его решения с применением
стандартных препаратов ИГВВ, определены цель и задачи диссертационной работы.
Цель исследования: Снизить риск возникновения пневмонии, тяжесть ее течения и
летальность у недоношенных новорожденных детей с респрираторным дистесс-синдромом,
находящихся на искусственной вентиляции легких, на основе применения внутривенных
иммуноглобулинов с учетом особенностей состояния местного иммунитета дыхательных путей.
Задачи:
1. Выявить особенности
местного иммунитета дыхательных путей у недоношенных
новорожденных с неосложненным респиратрорным дистесс-синдромом и при
развитии ИВЛ-ассоциированной пневмонии с учетом периода заболевания.
2. Исследовать динамику состояния местного иммунитета дыхательных путей при
использовании иммуноглобулинов для внутривенного введения в зависимости от
периода заболевания у недоношенных новорожденных с респираторным дистресссиндромом, находящихся на искусственной вентиляции легких.
5
3. Определить фагоцитарную активность нейтрофилов крови у детей с респираторным
дистресс-синдромом, осложненном
пневмонией,
в динамике инфекционно-
воспалительного процесса при применении препаратов иммуноглобулинов для
внутривенного введения.
4. Провести анализ клинической и микробиологической эффективности комплексного
лечения,
включающего
иммуноглобулины
для
внутривенного
введения,
у
недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, осложненным
ИВЛ-ассоциированной пневмонией и трахеобронхитом при разных сроках начала
иммунокорригирующей терапии и предложить рекомендации по их использованию.
Научная новизна.
В остром периоде РДС у недоношенных детей
до развития ИВЛ-ассоциированной
пневмонии и трахеобронхита выявлен дефицит иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA как в плазме
крови, так и в трахеобронхиальном аспирате. Установлено достоверное снижение активности
нейтрофилов в НСТ-тесте и щелочной фосфатазы, соотношения лимфоцитов CD4/CD8, тенденция
к увеличению процента макрофагов и снижению доли нейтрофилов в дыхательных путях по
сравнению с детьми с неосложненным течением РДС. В динамике развития пневмонии также
отмечалась сниженная активность щелочной фосфатазы и НСТ-теста нейтрофилов дыхательных
путей в начале и в периоде развернутых клинических проявлений заболевания. Концентрация
лизоцима увеличивалась в остром периоде трахеобронхита как показатель хорошего реактивного
ответа организма новорожденного на колонизацию респираторного тракта микроорганизмами.
Выявлена тесная прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией IgG и IgM
плазмы крови с одной стороны и показателями фагоцитоза нейтрофилов крови с другой стороны у
недоношенных новорожденных детей в остром периоде РДС. Фагоцитарная активность
нейтрофилов крови у детей с пневмонией, обусловленной ассоциациями бактерий-возбудителей и
микоплазм-контаминантов, была существенно ниже, чем у детей с бактериальной пневмонией, что
может быть связано с взаимодействием микоплазм с фагоцитами и их угнетающим влиянием на
функцию последних. Показана однонаправленность фагоцитарной функции нейтрофилов крови в
отношении стандартного штамма S.aureus 209 и штаммов - бактериальных возбудителей ИВЛассоциированной пневмонии.
Назначение стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения
способствует улучшению состояния местного иммунитета дыхательных путей: стимулирует
активность ферментов нейтрофилов, повышает содержание иммуноглобулинов и лимфоцитов
субпопуляции CD4 в трахеобронхиальном аспирате (ТБА). Выявлено усиление функции
фагоцитоза нейтрофилов крови. Показан выраженный санирующий эффект препаратов ИГВВ в
отношении возбудителей пневмонии бактериальной, грибковой этиологии, а также при
контаминации респираторного тракта микоплазмами и хламидиями. Выявлена прямая тесная
корреляционная взаимосвязь между уровнем IgG и IgM в плазме крови и дыхательных путях у
6
новорожденных детей с пневмонией, что указывает на хорошую их проницаемость из системного
кровотока в очаг воспаления.
Определена высокая клиническая эффективность препаратов иммуноглобулинов для
внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей в остром периоде РДС. Показано
достоверное снижение риска развития, тяжести течения и продолжительности пневмонии,
распространенности инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях, летальности и
частоты осложнений.
Практическая значимость.
На основании оценки микробиоценоза и местного иммунитета дыхательных путей, а также
фагоцитарной активности нейтрофилов крови у недоношенных новорожденных детей в остром
периоде РДС, выявлены факторы риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний
дыхательных путей.
На основании клинических, микробиологических и иммунологических исследований
доказана необходимость и определены показания для назначения иммунотерапии препаратами
иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с РДС,
находящихся на ИВЛ.
Предложены
клинико-лабораторные
критерии
эффективности
препаратов
иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛассоциированной пневмонией, включающие снижение титра возбудителей в дыхательных путях,
повышение уровня иммуноглобулинов IgG и IgM в крови и ТБА, стимуляцию фагоцитоза
нейтрофилов крови.
Работа
выполнена
в
ФГУ
Московский
НИИ
педиатрии
и
детской
хирургии
Росмедтехнологий (директор института – д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев, главный врач –
д.м.н. Г.Г. Осокина) в отделении физиологии и патологии новорожденных (руководитель
отделения – д.м.н., профессор Г.М. Дементьева). Клинические наблюдения проведены в отделении
реанимации и интенсивной терапии родильного дома городской клинической больницы № 70 г
Москвы (главный врач – д.м.н. В.Н. Галкин, заместитель главного врача по акушерству и
гинекологии - к.м.н. В.О. Лопухин) и отделениях для недоношенных детей городской клинической
больницы № 13 (главный врач - Л.С. Аронов, заместитель главного врача по педиатрии - М.И.
Фролова).
Апробация и внедрение результатов работы.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения реанимации и
интенсивной терапии новорожденных и отделения физиологии и интенсивной терапии
новорожденных родильного дома городской клинической больницы № 70 г. Москвы, отделении
реанимации и отделениях для недоношенных детей городской клинической больницы № 13
г.Москвы.
7
Материалы диссертации представлены на IV Всероссийском Конгрессе «Современные
технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), на XIII Российском Национальном
Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006).
Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке. Изложена
на___
страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав
собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии,
включающей ___ работ, из них ___ отечественных и ___зарубежных авторов. Работа
иллюстрирована____ таблицами и ____рисунками.
ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика обследованных детей
Под наблюдением находилось 132
недоношенных
новорожденных
ребенка
с
гестационным возрастом от 26 до 36 недель (в среднем 31,8+2,2 недель) и массой тела при
рождении от 940 до 2750 г (в среднем 1618+488,3 г), длиной тела от 32 до 49 см (в среднем
41,5+3,6 см).
Критериями включения ребенка в исследование были:
1. гестационный возраст менее 37 недель;
2. масса тела менее 2750 г;
3. респираторный дистресс-синдром с первых часов жизни;
4. ИВЛ с первых часов жизни;
5. пневмония и трахеобронхит у детей с респираторным дистресс-синдромом,
находящихся на ИВЛ, развививающиеся на 4-8 сутки жизни;
Исключались новорожденные с:
1. врожденными пороками развития плода;
2. гемолитической болезнью новорожденного по Rh-фактору и АВО-системе.
3. тяжелой черепно-мозговой травмой, церебральной ишемией 3 степени;
4. с внутриутробной инфекцией, в том числе с врожденной пневмонией.
Большинство обследованных недоношенных детей родились у женщин с отягощенным
соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при осложненном течении беременности
и родов. Хроническая соматическая и инфекционная патология (гипертоническая болезнь,
пиелонефрит, заболевания ЛОР-органов, частые ОРВИ) наблюдалась у
68 женщин (55%), а
хронические гинекологические заболевания (эрозия шейки матки, сальингооофорит, вагинит) – в
50% случаев. Часто отмечались
медицинские аборты (38%) и самопроизвольные выкидыши
(19%). Из осложнений течения данной беременности наиболее часто регистрировались токсикозы
в первой половине (35%), гестозы (40%), неоднократные угрозы прерывания (38%). Обращает на
себя внимание наличие факторов риска по развитию
инфекции у новорожденного:
инфекционные заболевания в третьем триметре (пиелонефрит, вагиноз, ОРВИ – у 20 матерей
8
(16%)), у 17 женщин (14%) отмечался преждевременный разрыв плодных оболочек, безводный
промежуток более 8 часов был в 6% случаев. В 23% случаев имело место родоразрешение путем
операции кесарева сечения. Указанная патология матерей способствовала нарушению развития
плода, морфо-функциональной незрелости его органов и тканей, приводила к тяжелой гипоксии и
асфиксии при рождении.
Состояние новорожденных при рождении оценивалось как тяжелое в связи с наличием
асфиксии (в том числе тяжелой у 36 детей (27,3%)) и дыхательной недостаточности,
обусловленной респираторным дистресс-синдромом. Всем детям проводились реанимационные
мероприятия, включающие ИВЛ с рождения.
20 детей в динамике не имели инфекционно-
воспалительных заболеваний органов дыхания. У 14 новорожденных на 4-8 сутки жизни был
выявлен трахеобронхит, у остальных 98 (74%) новорожденных на 4-8 день жизни была
диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония. Диагностика, оценка тяжести и течения
пневмонии осуществляли с использованием классификации, разработанной К.А. Сотниковой
(1985). У 112 детей (85%) была тяжелая форма заболевания, острое течение, у остальных 20 (15%)
– среднетяжелая, 11 из них имели острое течение пневмонии, 9 - подострое. У 32 новорожденных
(24,2%) отмечалась хронизация патологического процесса с формированием бронхолегочной
дисплазии.
В
этиологии
ИВЛ-ассоциированной
пневмонии
преобладали
грамотрицательные
возбудители – представителей энтеробактерий (E.coli (32%), Klebsiella spp. (26%)) и Ps.aeruginosa 12%. Среди грамположительных микроорганизмов чаще других встречались S.epidermidis с
гемолизирующими свойствами (17%) и энтерококки (14%), значительно реже – стрептококки (8%)
и золотистый стафилококк (5%). Все выделенные штаммы-возбудители продуцировали факторы
патогенности в зависимости от вида микроорганизма (гемолизины, ДНК-азу, протеолитичекие
ферменты, лецитиназу, уреазу). У 23 новорожденных (18%) наряду с бактериями из дыхательных
путей высевались грибы рода Сandida. Помимо возбудителей у 77 (58%) были обнаружены
внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, уреаплазмы и хламидии) в этиологически не
значимом количестве (lg1). Моноинфекция была выявлена у 40% детей с пневмонией, а микстинфекция у 60%. Среди последних у 32% детей отмечалось сочетание бактерий, а у 28% бактерий с грибами рода Candida. Этиология трахеобронхита была обусловлена тем же спектром
возбудителей, что и пневмония. На вторые сутки жизни у 79 детей (81%) еще до развития
пневмонии
отмечалась
массивная
колонизация
дыхательных
путей
условно-патогенной
бактериальной микрофлорой (от lg3 до lg6). В противоположность этому у 20 детей с РДС,
находящихся на ИВЛ
без развития инфекционно-воспалительных осложнений, количество
выделенных микроорганизмов из ТБА составило lg1-lg2 КОЕ/мл. В основном они были
представлены
сапрофитной
микрофлорой
(непатогенные
коринебактерии
и
нейссерии,
сапрофитный стафилококк, зеленящий стафилококк), а представители условно патогенных
возбудителей (эпидермальный стафилококк, энтерококк, кишечная палочка) не продуцировали
факторы патогенности. Таким образом, высокая микробная контаминация ТБА условно-
9
патогенной микрофлорой, равная общему микробному числу lg3 КОЕ/мл и выше является
неблагоприятным прогностическим признаком по развитию ИВЛ-ассоциированной пневмонии.
У 120 детей имели место сопутствующие заболевания, в частности, поражения
центральной нервной системы в виде внутрижелудочковых кровоизлияний (преимущественно 1-2
степени) у 28 (21%) детей, перивентрикулярной лейкомаляции в 7,5% случаев. В отдаленном
периоде формирование тяжелой неврологической патологии отмечено у 3 новорожденных.
Из сопутствующей инфекционной патологии наиболее часто встречались: омфалит у 4
новорожденных, флебит пупочной вены у 4 детей, флебит периферических вен у 5
новорожденных, язвенно-некротический энтероколит у 6 детей, менингит у 2 детей, сепсис – у 7
новорожденных.
Осложненное течение пневмонии с развитием
пневмоторакса наблюдалось у 15
новорожденных (11,4%).
Всем детям проводилась базовая терапия, включающая антибактериальную, в том числе
противогрибковую, а также антигеморрагическую, инфузионную терапию и парентеральное
питание. По показаниям новорожденным назначали кардиотоники, кофеин, детям с неонатальной
желтухой проводилась фототерапия.
Летальность составила 11,4%.
Все обследованные дети были подразделены на группы в соответствии с задачами
исследования:
в
зависимости
от
наличия
инфекционно-воспалительных
осложнений
респираторного дистресс-синдрома в дыхательных путях, использования в схеме лечения ИГВВ и
сроков их назначения. Все новорожденные находились на ИВЛ по поводу РДС.
Первая группа включала 20 недоношенных новорожденных, находившихся с рождения
на ИВЛ по поводу РДС
без развития инфекционно-воспалительной патологии в динамике
заболевания. В комплексе лечения они не получали иммуноглобулины для внутривенного
введения. Масса тела при рождении составила 1716+284г, длина 43,6+3,4см, гестационный возраст
31,9+1,6 недель.
Вторая группа состояла из 14 недоношенных новорожденных, у которых на фоне ИВЛ,
проводимой по поводу РДС, наблюдалось развитие трахеобронхита на 4-8 день жизни. Эти
пациенты получали иммуноглобулины для внутривенного введения начиная со второго дня
жизни. Масса тела при рождении составляла 1901+505 г, длина 41,8+2,3 см, гестационный возраст
33,2+2,7 недель.
Третью
группу
составили
16
недоношенных
детей
с
РДС,
которым
иммунокорригирующая терапия проводилась, начиная со вторых суток жизни, в связи с наличием
факторов риска по развитию постнатальной инфекции: недоношенность, масса тела при рождении
менее 1500 г, отягощенный инфекционный анамнез матери, особенно в третьем триместре (ОРВИ,
пиелонефрит, бактериальный и грибковый вагиноз в течение последнего месяца беременности),
осложненное течение родов со стороны матери (преждевременный разрыв плодных оболочек,
длительный безводный промежуток более 8 часов, повышение температуры в родах) и со стороны
10
ребенка (тяжелая асфиксия при рождении – оценка по шкале Апгар менее 3 баллов на первой
минуте жизни), ИВЛ, ухудшение в состоянии ребенка в течение первых двух суток жизни,
требующая аппаратной вентиляции легких в «жестких» режимах и ужесточения параметров ИВЛ,
необходимость проведения длительной инотропной поддержки при наличие адекватно
проводимой посиндромной терапии, критически низкое содержание Ig G в крови (менее 3 г/л).
У детей этой группы наблюдалось развитие пневмонии на 4-8 сутки жизни. Масса тела при
рождении детей данной группы: 1836+390 г, длина 42,2+2,9 см, гестационный возраст 32,4+1,7
недель.
Четвертая группа была представлена
47 недоношенными новорожденными с ИВЛ-
ассоциированной пневмонией, развившейся на фоне РДС, которым, наряду с базисной терапией,
проводилось лечение иммуглобулинами для внутривенного введения в остром периоде
заболевания. Масса тела при рождении составила 1585+192 г, длина 40,5+1,7 см, гестационный
возраст 31,5+1,2 недель,
Пятую группу составили 35 больных с РДС, осложнившимся ИВЛ-ассоциированной
пневмонией, которым лечение иммуноглобулинами не проводилось. Массой тела при рождении
новорожденных этой группы была 1574+145 г, длина 39,9+1,4 см, гестационный возраст 30,4+0,9
недель,
Показатели физического развития новорожденных, гестационного возраста, особенности
анамнеза матерей,
состояние детей при рождении в выделенных группах достоверно не
различались, что указывает на их репрезентативность по этим критериям.
Методы исследования
А. Общеклинические методы обследования пациентов
- Анализ общего и акушерско-гинекологического анамнеза матерей новорожденных. При
обследовании обращали
внимание на состояние здоровья матери до и во время данной
беременности, течение родов и послеродового периода, состоние ребенка при рождении.
- Клиническое
обследование новорожденных детей проводилось с использованием
лабораторных и функциональных методов в динамике заболевания: общих анализов крови и мочи,
биохимических анализов крови, исследования водно-электролитного и кислотно-основного
состава крови, рентгенографии, ультразвуковой диагностики. На этапе нахождения ребенка в
реанимационном
отделении
осуществлялся
мониторинг
частоты
дыхания
и
сердечных
сокращений, артериального давления, насыщения крови кислородом.
Клиническая оценка эффективности препаратов иммуноглобулинов для внутривенного
введения осуществлялась посредством анализа следующих критериев: продолжительности
пневмонии, длительности и агрессивности искусственной вентиляции легких, количества
инвазивных
санационных
процедур,
продолжительности
антибактериальной
терапии,
длительности пребывания ребенка в тяжелом состоянии, количества внелегочных инфекционных
осложнений, симптомов токсикоза, распространенности инфекционно-воспалительного процесса в
11
легких. Учитывались также такие показатели, как
частота формирования бронхолегочной
дисплазии и летальность.
Б. Специальные методы исследования
I. Микробиологические методы.
1) Посев биологических жидкостей осуществлялся стандартным количественным методом
на
широком
наборе
питательных
сред
для
выявления
аэробных
и
факультативных
микроорганизмов. Все бактериальные и грибковые культуры, полученные в аэробных и
микроаэрофильных условиях идентифицировали до рода и вида общепринятыми методами.
Количество
микроорганизмов
выражали
в
следующих
единицах:
а)
количество
колониеобразующих единиц в 1 мл биожидкости при микробной обсемененности до 1000 клеток;
б) десятичный логарифм (lg) при микробной обсемененности 1000 и более микробных клеток в 1
мл биожидкости. Для ТБА считали этиологически значимым количество микробных клеток lg
4/мл и выше.
2) Микоплазмы, уреаплазмы, хламидии выявляли методами прямой иммунофюоресценции
и полимеразной цепной реакции.
3) Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам осуществляли
методом диффузии в агар с помощью стандартных наборов дисков и методом серийных
разведений в жидкой питательной среде.
4) Содержание лизоцима в ТБА определяли с использованием супернатанта ТБА с
последующим учетом разведения. Использовали метод радиальной иммунодиффузии в агаре по
лизису ацетонового порошка клеточных стенок Micrococcus lisodeiktikus, штамм 2665.
II. Цитохимические методы
1) Определяли в мазках, окрашенных по Романовскому с подсчетом % лимфоцитов,
макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов.
2) Цитохимическое исследование нейтрофилов трахеобронхиальных аспиратов включало в
себя определение активности щелочной фосфатазы, кислой фосфатазы, миелопероксидазы, а
также НАДФ-оксидазы (по НСТ-тесту). Методы определения основаны на расщеплении
специфических субстратов этими ферментами с образованием окрашенных продуктов реакции,
которые выявляются в нейтрофилах с помощью световой микроскопии.
III. Иммунологические методы
1) Исследование содержания иммуноглобулинов в плазме крови и ТБА проводили методом
радиальной иммунодиффузии ( Manchini G. et. al., 1965, в ТБА - в модификации Чернохвостовой
Е.В., 1987).
3) Определение количества Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров (NK) в мазках
трахео-бронхиальных аспиратов определяли по фенотипической принадлежности субпопуляций
лимфоцитов в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител типа «CD» в
реакции флюоресценции ( Landry A., 1983; Барышников А.Ю., 1990).
12
4). Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов крови включало определение
фагоцитарного число (ФЧ), фагоцитарного индекса (ФИ) и индекса завершенности фагоцитоза
(ИЗФ) при инкубации цельной крови с взвесью Staphilococcus aureus P 209 через 30 и 90 минут и
аутоштаммами через 30 и 90 минут методом Серебрийского И.Я. в модификации Кост Е.С.(1976).
В. Методы статистической обработки полученных данных.
Полученные
данные
обрабатывались
параметрическими
методами:
вариационной
статистики путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартного отклонения,
средней ошибки средней арифметической (m), с определением критерия Стьюдента (t) и
достоверности различия (р), а также определения частоты встречаемости (Р), коэффициента
корреляции (r) и непараметрическим методом Пирсена (х2 ). Вычисления производились с
использованием программ «Exel» и «Biostat».
Дизайн исследования
Из 132 детей 77 новорожденным иммунокорригирующая терапия ИГВВ проводилась в
разные периоды заболевания. 30 детям в комплексное лечение респираторного дистресс-синдрома
включали ИГВВ на вторые сутки жизни в связи с наличием у них нескольких факторов риска по
развитию инфекционно-воспалительных заболеваний (недоношенность, масса тела при рождении
менее 1500 г, отягощенный инфекционный анамнез матери, особенно в третьем триместре,
осложненное течение родов, длительный безводный промежуток, тяжелая асфиксия, перенесенная
в процессе родоразрешения, ИВЛ, ухудшение в состоянии ребенка в течение первых двух суток
жизни при наличие адекватно проводимой посиндромной терапии, высокое общее микробное
число (ОМЧ) – lg 3 КОЕ/мл и выше в ТБА. Из них у 16 детей развилась ИВЛ-ассоциированная
пневмония, у 14 детей – трахеобронхит на 4 – 8 сутки жизни. 47 пациентам препараты
иммуноглобулинов вводили в остром периоде
пневмонии на 5-8 день заболевания. 55
новорожденных не получали иммуноглобулины, в том числе 20 - без инфекционной патологии, 35
– с ИВЛ-ассоциированной пневмонией.
Все ИГВВ вводились путем медленных внутривенных инфузий, три дня подряд, один раз в
сутки. Использовались дозы, рекомендованные для применения у новорожденных (Формуляр по
использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии,
2006): «Октагам» - 500 мг/кг/сут , «Пентаглобин»-250 мг/кг (5 мл/кг), «Интраглобин» - 6-8 мл/кг,
ИГВВ « ИМБИО» - 400 мг/кг/сутки.
Специальные исследования проводили всем детям в остром периоде РДС на 1-2 сутки
жизни. Новорожденные, получавшие иммуноглобулины, обследовались до введении препаратов
ИГВВ, через сутки после их первой инфузии и через 3 дня после окончания курса иммунотерапии.
В 1 группе (детям без инфекционно-воспалительных заболеваний) микробиологические посевы и
исследование местного иммунитета дыхательных путей проводили на 1-2 и 3-5 сутки жизни.
Дальнейшее получение ТБА у них было невозможно вследствие окончания проведения
искусственной вентиляции легких. В 5 группе состояние местного иммунитета определяли в
13
сроки, приближенные к временным интервалам обследования новорожденных других групп, в
динамике заболевания.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
I. Показатели местного иммунитета дыхательных путей у обследованных новорожденных.
В результате проведенных исследований были выявлены следующие особенности
состояния местного иммунитета дыхательных путей у недоношенных новорожденных с
респираторным дистресс-синдромом, находящихся ИВЛ.
В возрасте первых двух дней жизни, на фоне проводимой с рождения ИВЛ, у всех 132
новорожденных отсутствовали иммуноглобулины A, M и G в трахеобронхиальных аспиратах.
Клеточный состав трахебронхиальных аспиратов был представлен
нейтрофилами (36+5,54%),
лимфоцитами (28+3,21%), макрофагами (35+4,41%) примерно в одинаковом соотношении.
Количество эозинофилов было низким (1+0,49%).
Анализ спектра лимфоцитов по CD - маркерам показал наличие всех основных
иммунофенотипов субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3 – 50+3,3%, CD4 – 25,3+2,0%, CD8 –
21,7+1,67%, cоотношение CD4/ CD8 – 1,17+0,16, В-лимфоцитов (CD16) – 14,2+1,26% и
натуральных киллеров (CD22) – 17+2,36%, CD25 - 6,75+0,74%, содержание которых достоверно не
отличалось по сравнению с результатами исследования периферической крови у аналогичной
группы новорожденных, обследованных ранее в нашей клинике (Коваль Г.С., 1998). Проведенные
исследования трахеобронхиального аспирата показали достаточно высокую активность ферментов
нейтрофилов: кислой фосфатазы (186+13.2 у.е.), щелочной фосфатазы (180+14,8 у.е.),
миелопероксидазы (170+15,9 у.е.). Концентрация лизоцима составляла в среднем 1,65+0,23 мг/мл.
У детей с РДС, не осложненном инфекционно-воспалительными заболеваниями, на 3-5
сутки в ТБА появлялись IgG в количестве 0,61+0,176 мг/мг альбумина, IgM - 1,17+ 0,57 мг/мг
альбумина, IgA не обнаруживался. Содержание лизоцима не изменилось по сравнению с 1-2
сутками и составило 1,2+0,33 мг/мл. Активность ферментов нейтрофилов также не менялась к 3-5
дню жизни.
Сравнительный анализ полученных данных в выделенных группах, представленный в
таблице 1, показал отсутствие достоверных различий по всем параметрам, за исключением
активности нейтрофилов в НСТ-тесте, которая была снижена у детей, заболевших пневмонией в
последующие дни жизни (3 группа) и трахеобронхитом (2 группа) по сравнению с детьми без
инфекции (1 группа) (31.3+3.69%, 28.0+2.59% против 49.0+2.5%, р<0.05) и свидетельствовала о
слабой способности нейтрофилов продуцировать активные формы кислорода и выполнять
киллерную функцию в отношении возбудителей. Отмечена тенденция к снижению содержания
лимфоцитов CD 4, соотношения CD4/CD8, процентного содержания нейтрофилов и к возрастанию
доли макрофагов в клеточном составе ТБА у детей 2-5 групп, то есть, у новорожденных с
развившейся пневмонией и трахеобронхитом по сравнению с первой группой. Концентрация
лизоцима у детей второй группы с трахеобронхитом была выше по сравнению с первой группой в
14
два раза (3,10,42 мг/мл и 1,550,36 мг/мл, соответственно, р<0,05), а у детей с последующим
развитием пневмонии уровень лизоцима (1,670,20 мг/мл) не отличался от такового у детей без
инфекции.
Изменения местной противоинфекционной защиты у обследованных детей сочетались с
дефицитом иммуноглобулинов плазмы крови.
Исследование концентрации иммуноглобулинов в плазме крови у 14 недоношенных детей
с трахеобронхитом и у 16 детей с пневмонией на вторые сутки жизни в остром периоде РДС
выявило дефицит гуморального звена иммунитета, что является особенностью недоношенных
новорожденных детей. Так, у половины обследованных новорожденных 2 и3 групп определялся
IgA в следовых количествах (0,0110,0008 г/л и 0,0150,008 г/л, соответственно). Только у 5 и 7
детей этих групп определялся IgM в средних концентрациях 0,0260,0021 г/л и 0,0320,001 г/л,
соответственно. Наличие IgG обнаружено у всех новорожденных, но его концентрация была
существенно ниже нормы и соответствовала критически низкому уровню (менее 3 г/л).
Таблица 1
Показатели местного иммунитета у новорожденных с РДС в возрасте 1-2 дней жизни
(M+ m)
Группа больных 1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
5 группа
(n=20)
(n=14)
(n=16)
(n=47)
(n=35)
Показатель
Нейтрофилы (%)
44,9+8,51
33,1+3,44
33,3+3,39
35,8+7,58
31,4+4,8
Лимфоциты (%)
25,4+5,3
32,6+0,95
30,9+3,43
23,6+3,86
28,6+2,5
Макрофаги (%)
29,7+5,2
32,9+4,27
33,4+2,46
40,5+5,94
39,4+4.2
Эозинофилы (%)
0
2,0+0,67
2,3+0,72
1,5+0,28
1,3+0,8
CD3 (%)
50,6+6,0
51,4+2,2
51,2+2,58
45,7+2,63
51,0+3,4
CD4 (%)
29,8+4,2
23,6+1,41
21,6+1,19
24,5+1.20
27,0+2,0
CD8 (%)
21,4+3,32
20,4+0,97
22,9+1,21
20,3+1,24
23,6+1,6
CD4/CD8
1,4+0,23
1,15+0,14
0,94+0,097
1,2+0,11
1,14+0,22
CD16 (%)
14,1+2,01
13,6+0,99
13,6+0,76
15,1+1,06
14,4+1,5
CD22 (%)
17,6+3,39
18,0+0,73
16,2+3,4
19,2+2,16
14,0+2,1
CD25 (%)
6,8+1,32
5,9+0,26
6,25+0,5
7,8+0,9
7,0+0,7
Кислая
фосфатаза 204+17,0
186,2+8,7
179+7,99
161,6+14,3 200,1+18,0
(у.е.)
Щелочная фозфатаза 205+30,0
179,1+8,7
181,4+7,9
173,7+13,5 159+14,0
(у.е.)
Миелопероксидаза
183+37
144,6+9,19
156,8+8,4
185,9+14,5 181+10,4
(у.е.)
НСТ (%)
49,0+2,5
28,0+2,59
26,4+2,0
32,9+3,41 34+5,6

Лизоцим (мг/мл)
1,55+0,36
2,1+0,18
1,7±0,12
1,5+0,18
3,1+0,42

Примечание. « » - отличия достоверны по сравнению с 1 группой (р<0,05 – 0,001).
У новорожденных 5 группы, как в начале заболевания, так и в остром периоде, имела
место сниженная активность щелочной фосфатазы и НСТ-теста нейтрофилов дыхательных путей.
Постепенное нарастание этих показателей и приближение их к норме наблюдалось только перед
экстубацией при наличии положительной клинической динамики.
Наряду с этим, у половины обследованных детей с последующим развитием ИВЛассоциированной пневмонии на вторые сутки жизни отмечалась низкая фагоцитарная активность
15
нейтрофилов крови по 1 – 3 показателям, но почти во всех случаях
уменьшался процент
нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе. У 7% детей фагоцитоз был незавершенный. Эти
изменения сохранялись и в остром периоде пневмонии в отношении аутоштаммов-возбудителей,
что указывало на недостаточную реактивность организма недоношенных новорожденных.
II. Изменения местного иммунитета и микробиоценоза дыхательных путей и фагоцитоза
нейтрофилов крови в динамике лечения препаратами ИГВВ
Принимая во внимание полученные нами результаты исследования иммунной системы 30
недоношенных новорожденных детей с РДС, находящихся на ИВЛ, мы сочли целесообразным
включить в комплексное лечение детей 2 и 3 групп инфузии одного из стандартных препаратов
ИГВВ. В дальнейшем на 4-8 сутки жизни у 16 новорожденных развилась пневмония, у 14 –
трахеобронхит. Изменения показателей местного иммунитета дыхательных путей мы сопоставили
с данными, полученными при обследовании детей 4 группы, получавших иммунотерапию в
остром периоде пневмонии и 5 группы, которым проводилась базисная терапия (таблицы 2-4).
Таблица 2
Содержание
иммуноглобулинов
(мг/мг
альбумина)
и
лизоцима
(мг/мл)
в
трахеобронхиальном аспирате у недоношенных новорожденных 2 и 3 групп (Mm)
№
Показатель
До введения ИГВВ
п/п
Через 24 часа после Через 3 суток после
первого введения ИГВВ
курса ИГВВ
2 группа (n=14)
1
IgА
0
0,10,099
0,940,28
2
IgM
0
1,290,14
0,380,15
3
IgG
0
1,730,44
1,60,45
4
Лизоцим
3,10,42
3,90,81
4,00,9
3 группа (n=16)
5
IgА
0
0,240,069
0,240,09
6
IgM
0
0,390,08
0,520,12
7
IgG
0
3,20,13
2,10,77
8
Лизоцим
2,10,18
3,00,58
3,10,47
Примечания_- «»- отличия достоверны по сравнению с детьми 1 группы (р<0,05).
16
Таблица 3
Содержание иммуноглобулинов (мг/мг альбумина) и лизоцима (мг/мл) в трахеобронхиальном аспирате у недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной
пневмонией в динамике лечения иммуноглобулинами (4 группа, n=47, Mm)
№
Показатель
1-2
сутки До
введения Через 24 часа Через 3 суток
п/п
жизни
ИГВВ
после
1-го после
курса
введения ИГВВ
ИГВВ
1
IgА
0
0,060,002
0,40,026*
0,200,09
2
IgM
0
0,0780,019
0,490,12*
0,360,08*
3
IgG
0
0,0520,012
1,320,50*
1,10,11*
4
Лизоцим
1,70,12
1,400,50
1,540,40
1,60,34
Примечание. “*” – отличия достоверны по сравнению с исследованием до введения ИГВВ
(р<0,05 - 0,001). «»- отличия достоверны по сравнению с детьми 1 группы (р<0,05).
Таблица 4
Динамика содержания иммуноглобулинов (мг/мг альбумина) и лизоцима (мл/мл аспирата) в
трахеобронхиальном аспирате у недоношенных новорожденных с ИВЛ - ассоциированной
пневмонией, получавших базисную терапию (5 группа, n=35, Mm)
№ Показат 1–2
сутки 3 – 4 сутки жизни 7-8 сутки жизни
13
–17
сутки
ель
жизни
жизни
1
IgА
0
0
0,080,031
0,0930,028
2
IgM
0
0,0930,026
0,150,029
0,1410,059


3
IgG
0
0,0510,012
0,1730,042*
0,2170,075*
4
Лизо1,50,18
1,50,16
1,90,125
1,930,25
цим
Примечания. 1. «*» - достоверное увеличение показателя по сравнению с исходной
величиной (р<0,05). 2. «» - отличия достоверны по сравнению с 1 группой (р<0,05 – 0,001).
Во 2 и 3 группах в ТБА через сутки от начала иммунотерапии появлялись IgG, IgA, а при
лечении пентаглобином и IgM, причем уровень IgG и IgA был выше, чем у детей с
неосложненным течением РДС (1 группа). После окончания курса иммунотерапии в течение 3
дней концентрация этих иммуноглобулинов была высокой. Назначение ИГВВ сопровождалось
увеличением титра IgG в плазме крови как у детей с последующим развитием трахеобронхита, так
и у детей с пневмонией. IgM в плазме крови появлялся у всех новорожденных, леченных
пентаглобином. Увеличивались частота обнаружения и титр IgA. Эффект был стабильным в
течение трех дней после курса ИГВВ. Концентрация иммуноглобулинов всех исследуемых
классов в крови на фоне лечения препаратами ИГВВ и после курса лечения была значительно
выше, чем исходная. При сопоставлении уровня иммуноглобулинов в плазме крови и ТБА была
выявлена тесная прямая корреляционная взаимосвязь для IgG (r=+0,78) и IgM (r=+0,9) у детей с
пневмонией при раннем назначении препарата как через сутки после введения первой дозы ИГВВ,
так и после окончания курса лечения – для IgG - r=+0,7, для IgM – r=0,91. Однако у детей с
трахеобронхитом тесная прямая корреляционная взаимосвязь была установлена только между IgG
в крови и ТБА через сутки после введения первой дозы иммуноглобулина (r=+0,9). Эти данные
позволяет предположить, что у детей с пневмонией при наличии воспалительного процесса в
легких более высокая проницаемость IgG и IgM из кровяного русла в дыхательные пути в начале и
остром периоде заболевания, чем у детей с трахеобронхитом, что согласуется с данными других
17
авторов, полученные при исследовании местного иммунитета дыхательных путей у более старших
детей (Цветкова Е.И. с соавт.,1982).
У детей 4 группы в остром периоде пневмонии до назначения ИГВВ были обнаружены
иммуноглобулины всех исследуемых классов в следовых количествах, что свидетельствовал об их
незначительном проникновении в дыхательные пути из плазмы крови. Через сутки после введения
первой дозы ИГВВ их концентрации увеличивались многократно, достигала показателей или
превышала таковые у детей 1 группы. Однако уровень IgG был достоверно ниже, чем у
новорожденных 3 группы, что возможно было связано с его активным использованием в остром
периоде пневмонии. Через 3 суток после окончания курса ИГВВ показатели иммуноглобулинов
сохранялись на том же высоком уровне, но концентрация IgG была ниже, чем в 3 группе. У детей
5 группы на фоне развития пневмонии в ТБА появлялись иммуноглобулины всех классов, но их
величины в начале и в остром периоде заболевания были существенно ниже (в 3-8 раза)
показателей у детей с неосложненным течением РДС (Р<0,001). В 5 группе концентрация IgG
была в 19 и 12 раз ниже, чем в 3 и 4 группах после однократного введения ИГВВ; в 5 и 6 раз ниже
после окончания курса лечения, соответственно. Также в этой группе IgМ был в 2,5-3,5 раза ниже,
а IgА в 3-5 раз ниже, чем в 3 и 4 группах на всех этапах обследования. Таким образом, применение
препаратов иммуноглобулинов у детей с РДС, осложненном ИВЛ-ассоциированной пневмонией
на разных этапах заболевания, особенно при раннем их назначении, обеспечивало существенно
более высокую антибактериальную защиту респираторного тракта, чем у новорожденных детей с
пневмонией на базисной терапии.
Особенностью клеточного иммунитета дыхательных путей по нашим данным являлось то,
что спектр лимфоцитов по CD – маркерам практически не менялся в динамике лечения, за
исключением увеличения показателя CD4 – лимфоцитов при применении ИГВВ, но без
превышения
нормы.
Это,
по-видимому,
является
сигналом
для
синтеза
собственных
иммуноглобулинов. До лечения у детей с пневмонией, в 1-4 сутки жизни, отмечено преобладание
супрессорной функции лимфоцитов (низкий индекс CD4/CD8), показатели которого не менялись
в динамике иммунотерапии.
Динамика изменения активности ферментов нейтрофилов в ТБА у детей с трахеобронитом
и пневмонией в процессе иммунотерапии представлена в таблицах 5-6.
18
Таблица 5
Активность ферментов нейтрофилов трахеобронхиальных аспиратов у недоношенных
новорожденных детей с трахеобронхитом и ИВЛ-ассоциированной пневмонией в динамике
лечения иммуноглобулинами ( Mm)
№
Активность
фермента До
введения Через 24 часа Через 3 суток
п/п
нейтрофилов
ИГВВ
после
1-го после
курса
введения ИГВВ
ИГВВ
2 группа (n=14)
1
Кислая фосфатаза (у.е.)
186,28,7
210,88,0*
210,47,0*
2
Щелочная фосфатаза (у.е.)
179,18,7
209,96,31*
211,56,45*
3
Миелопероксидаза (у.е.)
144,69,19
207,911,6*
206,212,3*

4
НСТ – тест (%)
28,02,59
44,13,27*
49,43,53*
5
6
7
8
9
10
11
12
3 группа (n=16)
Кислая фосфатаза (у.е.)
179,97,99
Щелочная фосфатаза (у.е.)
181,47,9
Миелопероксидаза (у.е.)
156,88,35
НСТ – тест (%)
26,42,07
4 группа (n=47)
Кислая фосфатаза (у.е.)
185,518,0
Щелочная фосфатаза (у.е.)
169,525,0
Миелопероксидаза (у.е.)
191,526,0
НСТ – тест (%)
40,06,7
209,07,5*
210,97,1*
226,310,0*
45,32,87*
222,06,46*
215,17,57*
225,29,12*
42,53,81*
194,017,0
204,015,1
214,026,2
61,05,7*
199,09,1*
210,514,0**
201,014,4
52,15,1*
Примечания. 1. «» - отличия достоверны по сравнению с 1 группой (р<0,05).
2. «*» - отличия достоверны по сравнению с исходными показателями до лечения
препаратами ИГВВ (р<0,05).
3. «**» - тенденция к повышению показателя по сравнению с исходным значением.
Таблица 6
Динамика активности ферментов нейтрофилов трахео-бронхиальных аспиратов у
недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших
базисную терапию (5 группа, n=35, Mm)
№ Активность
1–2
сутки 3 – 4 сутки 7-8 сутки жизни 13 – 17 сутки
п/п фермента
жизни
жизни
жизни
нейтрофилов
1
Кислая
200,118,0
1846,3
198,57,93
196,88,87
фосфатаза (у.е.)
2
Щелочная
159,04,0
163,36,7
169,613,45
177,410,91
фосфатаза (у.е.)
3
Миелопероксида 181,010,4
170,311,11
194,510,85
185,69,97
за (у.е.)
4
НСТ – тест (%)
34,05,6
31,32,31
34,92,22
49,82,16*
2. * - отличия достоверны по сравнению с показателем в начале пневмонии. 3.  - отличия
достоверны по сравнению с показателем на 7 – 8 сутки жизни. 4. «»- отличия достоверны по
сравнению с 1 группой.
Лечение препаратами ИГВВ стимулировало активность ферментов нейтрофилов в
дыхательных путях при разных сроках их назначения. Но лучший эффект имел место при раннем
применении иммунотерапии (2 и 3 группа) с увеличением активности всех изучаемых ферментов
уже через сутки от начала лечения и с сохранением эффекта в течение трех суток после окончания
курса. Введение ИГВВ в остром периоде ИВЛ-ассоциированной пневмонии сразу увеличивало
активность нейтрофилов в НСТ-тесте и имело стойкий эффект. Активность кислой и щелочной
19
фосфатазы повышалась только после проведения всего курса иммуноглобулинов, а активность
миелопероксидазы не менялась. Однако эти показатели были достаточно высокими в течение
острого периода пневмонии, по-видимому, за счет активации нейтрофилов микрофлорой
дыхательных путей. У детей на базисной терапии в динамике острого периода активность
ферментов нейтрофилов также была высокой, кроме показателя НСТ-теста, который достигал
нормы только перед экстубацией.
Применение ИГВВ у детей 3 группы стимулировало фагоцитарную активность крови уже
через сутки. Наблюдалась положительная динамика в активности фагоцитоза: увеличивался пул
активированных нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе у 13 из 16 детей. Возрастала
фагоцитарная активность каждого активированного нейтрофила, а именно, их способность
адгезировать и поглощать микроорганизмы у 15 детей. У всех новорожденных этот показатель
соответствовал норме. Возрастание ИЗФ отмечалось у 15 детей, и фагоцитоз был завершенным у
всех новорожденных этой группы. Через трое суток после курса ИГВВ фагоцитарная активность
стабилизировалась у 11 из 16 детей и все показатели были в пределах нормы. Однако у 5
новорожденных в динамике наблюдения в разгар заболевания отмечалось снижение фагоцитоза по
одному из трех показателей, но они оставались в пределах номы и были выше, чем их исходные
величины. Поэтому, для этих же детей можно отметить положительную динамику фагоцитоза по
сравнению с первоначальным состоянием, но с недостаточным фармакологическим эффектом
иммуноглобулина. У детей с пневмонией, развившейся на ИВЛ, и не получавшим в комплексном
лечении внутривенные иммуноглобулины, в разгар заболевания уже через неделю от его начала
происходило снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. Это, по-видимому, связано с
уменьшением опсонизирующей способности плазмы крови из-за расходования IgG, что
сопровождалось угнетением захватывающей и переваривающей способности нейтрофилов. При
сопоставлении фагоцитарной активности нейтрофилов с клиническим состоянием детей в этой
группе, установлено, что у 7 новорожденных с исходно низкими показателями фагоцитоза течение
заболевания было очень тяжелым. В том числе у 3 детей развилась бронхолегочная дисплазия, два
ребенка умерли.
Проведение корреляционного анализа у детей 3 группы показало, что через сутки после
введения ИГВВ отмечалась тесная положительная корреляционная взаимосвязь между IgG и ФЧ30
(r=+0,79), умеренная взаимосвязь между IgG и ФИ30 (r=+0,51), а также между IgG и ИЗФ (r=+0,37).
Через трое суток после курса ИГВВ существенная взаимосвязь отмечена только между IgG и ИЗФ
(r=+0,79). По-видимому, нейтрофилы на этом этапе обследования максимально активированы,
чему способствовали вводимые IgG.
Была выявлена взаимосвязь особенностей фагоцитарной активности нейтрофилов крови с
микробным спектром при пневмонии у детей, получавших иммуноглобулины. Так, при выделении
из ТБА ассоциаций бактерий-взбудителей и внутриклеточных микроорганизмов-контаминантов
(M.hominis, U.urealiticum, Chlamidia spp.), обнаруженных в этиологически не значимом
количестве, у 7 детей показатель ФЧ30 был достоверно ниже до введения ИГВВ и через сутки
20
после введения первой дозы препарата и составил в среднем 32,32,77% и 45,43,06%,
соответственно, против показателей у 6 детей с бактериальными возбудителями пневмонии
(41,02,5% и 55,32,61%, соответственно; p<0,05). Можно предположить, что внутриклеточная
локализация микоплазм и уреаплазм у новорожденных детей была возможна вследствие
изначально нарушенной киллерной и переваривающей способности нейтрофилов. Вместе с тем,
проникновение указанных микроорганизмов в клетку и выработка ею токсинов могли нарушить
первоначально нормальную функцию фагоцита. Нельзя исключить и тот вариант, когда
микроорганизм, способный внутриклеточно вегитировать, проникнув в нейтрофил с низкой
фагоцитарной активностью, включается в клеточный метаболизм (использование химических
компонентов фагоцита в качестве питательных субстратов, встраивание генома микоплазм в
генетический аппарат фагоцита) приводит к усугублению имеющихся нарушений. Применение
ИГВВ позволило повысить фагоцитарную активность нейтрофилов до нормы у детей,
дыхательные пути которых были контаминированы микоплазмами, уреаплазмами и хламидиями.
Применение внутривенных иммуноглобулинов у детей на ИВЛ, осложненной пневмонией
и трахеобронхитом, характеризуется высокой микробиологической эффективностью, которая
наступает быстро и регистрируется у большинства пациентов уже через сутки от начала лечения.
Наибольшее подавление роста (в 8 – 50 раз) отмечается в отношении грамположительной и
грамотрицательной бактериальной микрофлоры, а внутриклеточные контаминанты – микоплазы,
уроаплазмы и хламидии - полностью элиминировались из дыхательных путей. В меньшей степени
эффект проявляется в отношении грибов рода Candida (в 1,5 – 2 раза). При раннем назначении
иммуноглобулинов в начале воспалительного процесса санация дыхательных путей была более
эффективной, чем у детей с пневмонией, леченных этими препаратами в разгар заболевания. Так,
через сутки после введения ИГВВ снижение количества микрофлоры имело место у 75% и у 58%
детей, соответственно. Через 3 суток после окончания курса иммунотерапии положительный
микробиологический эффект был у всех новорожденных с ранним назначением ИГВВ, но
отсутствовал у 11% детей с лечением ИГВВ в остром периоде заболевания, что объясняется
значительно большей распространенностью инфекционного очага в легких более высокой
колонизацией возбудителей у последних. Частота развития вторичной инфекции была примерно
одинаковой при разных сроках назначения ИГВВ – у 12,5% и 15% детей с пневмонией,
соответственно. Кроме того, у 14 детей с ранним назначением иммунотерапии удалось
предотвратить распространение воспалительного процесса в бронхах и развитие пневмонии. У
этих новорожденных с трахеобронхитом санирующий эффект дыхательных путей был
аналогичным таковому у детей с пневмонией и ранним назначением ИГВВ. У детей, получавших
базисную терапию без назначения иммуноглобулинов, в соответствующие сроки наблюдения
эффект от лечения был значительно меньше. Так, к концу первой недели заболевания снижение
количества микроорганизмов в очаге воспаления наблюдалось только у 51% детей, а на 2-й и 3-й
неделе развитие вторичной инфекции, обусловленной госпитальными возбудителями, было у 40%
новорожденных, что сопровождалось дестабилизацией клинического состояния и затяжным
21
течением пневмонии. Немаловажным является тот факт, что у всех детей штаммы-возбудители
высевались повторно при появлении клинической и рентгенологической картины пневмонии,
причем у 78 детей из 4 и 5 групп, титр микроорганизмов возрастал или был на прежнем высоком
уровне.
Положительный клинико-микробиологический эффект при применении препаратов
иммуноглобулинов можно связать с увеличением содержания иммуноглобулинов в просвете
дыхательных путей, где они оказывают противомикробное действие и стимулируют фагоцитоз в
очаге воспаления и в системном кровотоке.
III. Клиническая эффективность препаратов иммуноглобулинов для внутривенного
введения у детей с РДС, осложненным ИВЛ-ассоциированной пневмонией
Нами был проведен анализ клинической эффективности применения препаратов
иммуноглобулинов для внутривенного введения у детей с ИВЛ-ассоциированной
пневмонией, получавших иммунокоррекцию со 2 дня жизни (3 группа), в остром периоде
заболевания (4 группа) и у новорожденных, не получавших ИГВВ (5 группа). По нашим
данным, включение препаратов иммуноглобулинов в комплексное лечение РДС позволяет
у половины детей предотвратить развитие пневмонии. Использованные нами критерии и
результаты анализа представлены в таблице 7.
Таблица 7
Клиническая эффективность применения иммуноглобулинов для внутривенного введения у
недоношенных новорожденных с пневмонией и у детей на базисной терапии.
Группы больных 3 группа
4 группа
5 группа
(n=16)
(n=47)
(n=35)
Показатель
Продолжительность респираторной поддержки (дни, 6,80,7*
15,8 0,99
13,6 2,11
M m)
Продолжительность ИВЛ в «жестких» режимах (дни, 3,7+0,4*
7,9+0,55
6,3+0,44
M m)
Частота применения инотропной поддержки (%)
18,8
37,1
36,2
Тяжелая форма заболевания (%)
25
40
38
Воспалительные изменения периферической крови 37,5
51,4
46,8
(%)
Распространенные поражения легких по данным 19*
51,0
50,4
рентгенографии (%)
Частота развития инфекционных осложнений (%)
12,5
29,8
31,5
В том числе с исходом в сепсис (%)
0
6,4
11,4
Частота развития ателектазов(%)
31,3
53,2
62,9
Частота развития отека легкого (%)
31,3*
70,0
74,0
18.6+_1,12*
Длительность заболевания (дни, M m)
24,51,30
28,70,80
39.2+_0,85
Длительность антибактериальной терапии (дни, M 26.31.90*
36.20,70
m)
Летальность (%)
10.6
22,8
12.5
Частота формирования бронхо-легочной дисплазии 18,8**
27,6
45,6
(%)
Примечания. 1. «*» - отличия достоверны по сравнению с 4 и 5 группой. (р<0,05).
2. «**» - отличия достоверны по сравнению с 5 группой. (р<0,05).
3. «»
- все летальные исходы в данной группе были обусловлены массивными
внутрижелудочковыми кровоизлияниями.
22
Как
следует
из
представленных
данных,
применение
иммуноглобулинов
для
внутривенного введение в остром периоде РДС привело к уменьшению распространенности
воспалительного поражения органов дыхания. Также у детей 3 группы отмечены достоверные
различия в длительности искусственной вентиляции легких, в том числе в критических режимах,
антибактериальной терапии, частоте развития отека легких, ателектазов и бронхолегочной
дисплазии, по сравнению с детьми 4 и 5 групп.
У детей 3 группы имело место более быстрое, чем в сравниваемых группах, купирование
инфекционно-воспалительного процесса: клинических признаков тяжелого токсикоза в виде
нарушения
микроциркуляции,
отеков,
желтухи,
изменения
цвета
кожных
покровов,
гепатоспленомегалии, патологических изменений в периферической крови. Отмечено также
снижение частоты исхода в сепсис и острой сердечной недостаточности.
Пневмония не стала причиной смерти ни одно ребенка из этой группы (оба летальных
исхода наступили в результате прогрессирования обтурационной гидроцефалии, развившейся на
фоне массивных внутрижелудочковых кровоизлияний), в то время как у детей с пневмонией в
остальных группах именно инфекционные поражения в большинстве случаев являлись причиной
неблагоприятного исхода.
Внедрение препаратов ИГВВ в комплексное лечение
недоношенных новорожденных
детей с РДС на ИВЛ и высокой степенью риска развития инфекционно-воспалительных
заболеваний, привело к улучшению статистических показателей отделения реанимации и
интенсивной терапии новорожденных родильного дома г.Москвы. Сравнение статистических
показателей за 2000 год, когда иммунотерапия не проводилась, за 2003 год, когда препараты
иммуноглобулинов назначались в остром периоде пневмонии и за 2005 год, в течение которого
ИГВВ применялись
со 2 суток жизни в комплексном лечении РДС, показало, что раннее
применение иммуноглобулинов позволило уменьшить летальность среди детей, находящихся на
ИВЛ с 12,2% до 7,9%, то есть в 1,5 раза по сравнению с годами, когда иммуноглобулины
назначали в разгар пневмонии и с 21,4% до 7,9% (в 2,7 раза) по сравнению с периодом, когда
иммунокорригирующее лечение не проводилось. Летальность на первой неделе жизни также
снижалась с 3,7% в 2000 г. до 2,6% в 2005г. (в 1,4 раза) и с 3,7% в 2000г. до 3 % в 2003 г. (в 1,2
раза). Кроме того, было отмечено увеличение оборота койки в отделении реанимации в 1,8 раза,
снижение частоты развития сепсиса в 3 раза, легочных кровотечений – в 1,8 раз, по сравнению с
периодом, когда иммунотерапия не применялась.
Таким образом, клиническая эффективность назначения ИГВВ у недоношенных
новорожденных детей с РДС была очевидной и значительно превышала таковую у детей,
получавших
лечением иммуноглобулинами в остром периоде пневмонии и у новорожденных с
той же патологией на базисной терапии. Вышеперечисленное позволяет считать наиболее
целесообразным раннее назначение иммуноглобулинов в комплексном лечении РДС у детей с
высоким риском развития пневмонии.
23
На основании проведенных нами исследований были предложены дополнительные
факторы риска развития пневмонии у недоношенных новорожденных с РДС, находящихся на
ИВЛ. У этих детей в 1-2 сутки жизни отмечалась массивная микробная колонизация дыхательных
путей (ОМЧ=lg3 КОЕ/мл и выше), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов крови (ФЧ
менее 30%, ФИ менее 2,0); процента нейтрофилов, активных в НСТ-тесте менее 40% и
соотношения лимфоцитов CD4/CD8 менее 1,5. Перечисленные факторы риска сочетались с
неблагоприятными анамнестическими данными (течение беременности и родов, тяжелая асфиксия
ребенка при рождении), тяжелым состоянием новорожденного в раннем неонатальном периоде,
критически низким уровнем IgG в крови (менее 3 г/л).
клинических и лабораторных
Наличие у ребенка двух и более
факторов риска развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии
является показанием для раннего (со 2 суток жизни) назначения ИГВВ.
Таким образом, в настоящем исследовании установлен выраженный иммунологический
дефицит у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом,
находящихся на ИВЛ, как осложненной, так и не осложненной пневмонией и трахеобронхитом.
Отсутствие или критическое снижение иммуноглобулинов в плазме крови и дыхательных путях,
нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов крови и низкая активность ферментов
нейтрофилов в трахеобронхиальных аспиратах способствуют массивной и быстрой колонизации
дыхательных путей условно патогенными микроорганизмами, вырабатывающими факторы
патогенности, и развитию инфекционно-воспалительного процесса в бронхах и легких. Включение
в комплекс лечебных мероприятий стандартных препаратов ИГВВ существенно снижает риск
развития пневмонии и повышает эффективность лечения, снижает летальность и частоту развития
таких
тяжелых
осложнений,
как
сепсис
и
бронхолегочная
дисплазия.
Уменьшается
продолжительность пневмонии, сокращается пребывание детей в отделениях реанимации
новорожденных и, в конечном итоге, достигается хороший социальный и экономический эффект.
Наилучшие результаты лечения отмечаются при раннем назначении иммунотерапии препаратами
ИГВВ у недоношенных новорожденных с РДС на ИВЛ.
ВЫВОДЫ
1. У
недоношенных
детей
с
неосложненным
респираторным
дистресс-синдромом,
находящихся на искусственной вентиляции легких, отмечается глубокая недостаточность
местного
иммунитета
дыхательных
путей,
которая
характеризуется
отсутствием
иммуноглобулинов классов А, М и G в трахеобронхиальных аспиратах в первые двое
суток жизни с последующим появлением к 3-5 дню жизни IgM и IgG при отсутствии IgА
на фоне первичной активации
фагоцитарного звена нейтрофилов, выражающейся в
высокой активности ферментов. Спектр лимфоцитов в трахеобронхиальных аспиратах
характеризуется наличием всех основных субпопуляций по CD-фенотипам.
2. У
недоношенных
респираторного
детей,
не
получающих
дистесс-синдрома,
иммунотерапию
прогностически
в
остром
неблагоприятными
периоде
факторами,
24
предшествующими развитию
ИВЛ-ассоциированной пневмонии, являются, наряду с
отсутствием IgА, IgM, и IgG в дыхательных путях, снижение активности нейтрофилов в
НСТ-тесте (менее 40%), соотношения лимфоцитов
пневмонии у большинства детей
CD4/CD8 (менее 1,5). Развитие
сопровождается появлением иммуноглобулинов в
трахеобронхиальных аспиратах в следовых количествах. Наряду с этим, усугубляются
изменения клеточного звена местного иммунитета дыхательных путей: снижается
активность щелочной фосфатазы, НСТ-теста нейтрофилов, соотношение лимфоцитов
CD4/CD8 в трахеобронхиальном аспирате по сравнению с детьми с неосложненным
респираторным дистесс-синдромом, как в начале пневмонии, так и в остром периоде
заболевания. Возрастание вышеуказанных показателей происходи только к моменту
экстубации.
3. Применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у недоношенных
детей с респираторным дистесс-синдромом и высоким риском развития пневмонии
сопровождается увеличением содержания IgG, IgА, IgМ в крови и их появлением в
трахеобронхиальных аспиратах в количестве в 10 раз превышающем содержание
иммуноглобулинов у новорожденных, не получающих иммунотерапию. Выявлена также
стимуляция фагоцитоза нейтрофилов крови в отношении аутоштаммов - бактериальных
возбудителей пневмонии и стандартного штамма Staphylococcus aureus Р209, повышение
активности ферментов нейтрофилов и содержания лимфоцитов субпопуляции CD4 в
дыхательных путях через сутки от начала лечения с сохранением иммунокорригирующего
эффекта в течение трех дней после окончания курса иммунотерапии. Увеличение уровня
IgМ в крови и трахеобронхиальном аспирате отмечается только у детей, леченных
пентаглобином.
4. У недоношенных новорожденных с ИВЛ-ассоциированной пневмонией установлена
тесная прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией Ig M и Ig G в плазме
крови и трахеобронхиальном аспирате как через сутки после назначения первой дозы
иммуноглобулинов для внутривенного введения, так и после окончания курса лечения.
5. Установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем IgG и
фагоцитарным числом, индексом фагоцитоза и индексом завершенности фагоцитоза
нейтрофилов крови через сутки после применения иммуноглобулинов для внутривенного
введения у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистесс-синдромом,
осложнившимся ИВЛ-ассоциированной пневмонией. Через трое суток после курса
иммуноглобулинов для внутривенного введения взаимосвязь сохраняется только между
уровнем IgG и индексом завершенности фагоцитоза. Выявлена взаимосвязь между
фагоцитарной активностью нейтрофилов крови и микробным спектром дыхательных
путей. Наличие ассоциаций бактерий-возбудителей и внутриклеточных микроорганизмовконтаминантов (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Chlamidia spp.)
в
трахеобронхиальных аспиратах приводит к снижению фагоцитарного числа по сравнению
25
с новорожденными без внутриклеточной микрофлоры (32,32,77% и
41,02,5%,
соответственно).
6. Назначение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения приводит к
снижению количества возбудителей пневмонии в 2-10 раз по сравнению с исходными
показателями уже через сутки после первой инфузии, часто до этиологически не значимых
цифр. Санирующий эффект в большинстве случаев сохраняется после окончания курса
лечения.
7.
Включение иммуноглобулинов для внутривенного введения в комплекс лечения детей с
респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких,
на
2
сутки жизни
позволяет
значительно снизить
риск
развития
пневмонии,
продолжительность и тяжесть заболевания, в том числе с исходом в сепсис, летальность в
2 раза и частоту формирования бронхолегочной дисплазии
по сравнению с
новорожденными, получавшими иммуноглобулины в остром периоде пневмонии и с
детьми, которым иммунотерапия не проводилась.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Всем недоношенным новорожденным детям с РДС, находящимся на ИВЛ, целесообразно
проведение
исследования трахеобронхиальных аспиратов для установления степени
микробной колонизации респираторного тракта, определение активности нейтрофилов в
НСТ-тесте и соотношения субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8 в дыхательных путях, а
также исследование фагоцитарной активности нейтрофилов и уровня IgG в крови с целью
определения факторов риска развития пневмонии.
2. Наличие массивной микробной колонизации дыхательных путей (ОМЧ=lg3 КОЕ/мл и
выше), критическое содержание Ig G в крови (менее 3 г/л), снижение фагоцитарной
активности нейтрофилов крови (ФЧ менее 30%, ФИ менее 2,0), снижение процента
нейтрофилов, активных в НСТ-тесте (менее 40%) и соотношение субпопуляций
лимфоцитов CD4/CD8 менее 1,5 в ТБА, указывает на высокий риск развития пневмонии на
фоне ИВЛ и является показанием к раннему применению ИГВВ до развития клинических
проявлений пневмонии.
3. Клиническими критериями для профилактического назначения ИГВВ являются отсутствие
в течение 1-2 суток жизни
положительной клинической динамики или
ухудшение
состояния (дыхательная недостаточность, требующая респираторной поддержки в
«жестких» режимах и ужесточения параметров ИВЛ, необходимость проведения
длительной инотропной поддержки) при адекватно проводимой посиндромной терапии.
26
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Профилактика и лечение бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с высокой
степенью незрелости// Пособие для врачей.- Москва, 2000. (соавт. Дементьева Г.М.,
Кушнарева М.В., Рюмина И.И., Житова Е.П..).
2. Этиология, клиника и современные методы лечения госпитальных пневмоний у
новорожденных детей. // Пособие для врачей.- Москва, 2005. (соавт. Дементьева Г.М.,
Кушнарева М.В., Мархулия Х.М., Мартынова Е.Н.. Веселова А.Н., Фролова М.И.,
Герасимов А.Ю., Саакянц Э.А.).
3. Клиническая и микробиологическая эффективность внутривенных иммуноглобулинов у
недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом,
осложненным пневмонией. // Тезисы докладов. Материалы IV Российского конгресса
«Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2005.- С. 137.
(соавт. М.В.Кушнарева, Г.М. Дементьева, А.В. Кубрин, Н.М.Карахан).
4. Клиническая и микробиологическая эффективность Октагама в комплексном лечении
респираторного дистресс-синдрома, осложненного пневмонией, у недоношенных
новорожденных детей. // Аллергология и иммунология, 2005.-том 6, № 3.- С.400. Тезисы
Х международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации.Афины, Греция.-19-25 октября 2005. (соавт. М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, И.Н.
Черноног, Н.М. Карахан, Т.А.Бобровская, А.В. Кубрин, Е.П. Житова, Т.Н. Реброва).
5. Клинико-микробиологическая и иммунологическая эффективность внутривенных
иммуноглобулинов у недоношенных новорожденных с респираторным дистресссиндромом, осложненным пневмонией. //Пульмонология.
Тезисы Российского
респираторного общества, 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания,
1-го Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. – Москва, 29
ноября- 2 декабря 2005.-с.319. (соавт. М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Е.П.Житова).
6. Влияние внутривенных ммуноглобулинов на
фагоцитоз нейтрофилов крови у
недоношенных
новорожденных
с
«ИВЛ-ассоциированной»
пневмонией
и
трахеобронхитом.// Тезисы докладов V Российского конгресса «Современные технологии
в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2006. – С.225-226. (соавт. М.В. Кушнарева,
Г.М. Дементьева, Е.П. Житова, Н.М Карахан).
7. Внутривенные иммуноглобулины в комплексном лечении вентилятор-ассоциированных
пневмоний у недоношенных новорожденных детей. // Тезисы докладов ХIII
Национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2006. – С.408-409. (соавт.
Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Кубрин А.В.).
8. Антибактериальное лечение госпитальной пневмонии у недоношенных новорожденных
детей. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006, том 3, № 5. С.38-42. (соавт.Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И., Мархулия Х.М.,
Чурсина Е.С.).
9. Эффективность препаратов внутривенных иммуноглобулинов у недоношенных
новорожденных в «вентилятор-ассоциированной» пневмонией в зависимости от сроков
проведения терапии. // Тезисы докладов VI Российского конгресса «Современные
технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2007. – С.
. (соавт. М.В.
Кушнарева, А.В. Кубрин).
27
10. Влияние стандартных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения на
фагоцитарную активность нейтрофилов крови у недоношенных новорожденных детей с
ИВЛ-ассоциированной пневмонией. // Вестник педиатрической фармакологии и
нутрициологии. 2007, том 4 , № 3, стр.51-57. (соавт. Кушнарева М.В., Кубрин А.В.).
11. Местный иммунитет дыхательных путей и коррекция нарушений иммуноглобулинами для
внутривенного введения у недоношенных новорожденных детей с ИВЛ-ассоциированной
пневмонией. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2007, том ,№
, стр.
. (соавт. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Житова Е.П.).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БЛД – бронхолегочная дисплазия
ВЖК – внутрижелудочковые кровоизлияния
ИВЗ – инфекционно-воспалительные заболевания
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ИГВВ - иммуноглобулины для внутривенного введения
ИЗФ – индекс завершенности фагоцитоза
КОЕ – колониеобразующее единицы
КОС – кислотно-основное состояние крови
КФ – кислая фосфатаза
ОМЧ - общее микробное число
МП – миелопероксидаза
НСТ-тест – тест нейтрализации нитросинего тетразолия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РДС – респираторный дистесс-синдром
СДР – синдром дыхательных расстройств
ТБ - трахеобронхит
ТБА – трахео-бронхиальный аспират
у.е. – условная единица
ФИ – фагоцитарный индекс
ФЧ –фагоцитарное число
ЩФ – щелочная фосфатаза
B.fragilis - Bacteroides fragilis
C.albicans - Candida albicans
CD3 – зрелые Т-лимфоциты
CD4 – Т-хелперы/индукторы
CD8 – Т-цитотоксичекие/ с супрессорным потенциалом (киллеры)
CD16 – натуральные киллеры
CD22 – В-лимфоциты
CD25 – рецептор интерлейкина 2 на активированных Т-лимфоцитах
Е.coli – Escherichia coli
Ig – иммуноглобулины
K.pneumoniae - Klebsiella pneumoniae
K.ozenae - Klebsiella ozenae
M.hominis –Mycoplasma hominis
M. pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae
Ps.aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa
S.aureus – Staphylococcus aureus
S.epidermidis (h+) - Staphylococcus epidermidis (c гемолитическими свойствами)
St. – Streptococcus sp.
U.urealyticum - Ureaplasma urealyticum