Document 4180502
advertisement
ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 А.Л. ПРОСКУРА, И.А. МАЛАХИН, Т.А. ЗАПАРА, А.С. РАТУШНЯК Конструкторско-технологический институт вычислительной техники СО РАН, Новосибирск Ratushniak.Alex@gmail.com МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ КАК ОСНОВА КОГНИТИВНЫХ РЕАКЦИЙ НЕЙРОНА В работе на основе литературных и экспериментальных данных проведен теоретико-экспериментальный анализ молекулярных функциональных систем базового элемента когнитивности – нейрона. Предложена концептуальная модель нервной клетки. Применение такой модели при разработке информационных систем, возможно, позволит приблизить их функциональные возможности к характеристикам биологических прототипов. Ключевые слова: нейрональные функциональные системы, модели нейрона, обучение, память, когнитивность Введение Анализ и моделирование когнитивных систем требует разработки функциональной модели их базового элемента – нейрона. Достаточно большое количество таких моделей не привело пока к значительным успехам в этой области. Это связано, прежде всего, в чрезмерном упрощении функций нервной клетки. Большинство таких моделей строится на знаниях о нейроне, существовавших в середины прошлого века и даже более ранних. При сравнении результатов функционирования таких имитационных моделей с параметрами биологических нейронов в редких случаях учитывается, то, что в основе их функционирования, как и у всех живых организмов, лежат мотивационные программы. Не учитывается один из самых важных аспектов – взаимодействие нейронов с внешней средой, обладающей элементами псевдонепредсказуемости. А именно в предсказании в таких условиях и стабилизации своего гомеостаза на основе такого предсказания и заключено основное свойство и функция клевероятно, может быть мерой когнитивности системы. ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 В последнее время накоплен значительный материал, позволяющий формировать представления о структурно-функциональных свойствах нейронов и объединений их в функциональные системы (ФС) разных уровней сложности [1]. ФС – комплекс регуляторных контуров, выполняющих и регулирующих определенную функцию нервной клетки. Основная проблема, при этом, заключена в выборе базового уровня организации клеток, начиная с которого детализация модели должна быть достаточно полной. Существующий уровень знаний не позволяет четко провести такую границу, однако (оставив вне рассмотрения неразработанный пока квантовый уровень) с большой долей убедительности можно предположить, что уже на молекулярном уровне в границах одной клетки существуют функциональные системы. Объединение, иерархия этих систем в многокомпонентных межмолекулярных взаимодействиях приводит к созданию новых интегративных качеств, не свойственных отдельным компонентам, производных, так называемых эмерджентных - системных качеств и функций. Благодаря этим свойствам нервные клетки функционируют как сложные молекулярные информационные системы, обладающие множеством свойств, лежащих в основе когнитивности. Проследить переход от молекулярных регуляторных контуров к функциональным системам, автономным агентам, представляется необходимым и возможным, проводя анализ работы удаленного от сомы компартмента клетки – дендритного шипика. Методы Данные, полученные методами посттетанической потенциации, использованы для анализа системы совместно и скоординировано работающих молекулярных комплексов, контролирующих раннюю фазу процесса изменения эффективности синаптической передачи. На основе экспериментальных исследований, анализа литературных экспериментальных данных, технологии GeneNet [2] строились сети физически взаимодействующих белков, работающих как функциональные системы в шипиках нейронов гиппокампа. Интерактивное графическое представление комплекса имеющихся данных в значительной мере облегчает задачу анализа экспериментального материала. Логический разбор белок-белковых сетей использован для создания концептуальной модели нейрона. Результаты ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 Дендритные ответвления (шипики) можно рассматривать как автономную функциональную систему нейрона, отвечающую за его взаимодействие с окружающей средой. Шипик воспринимает сигнал, обрабатывает и передает его, а также поддерживает свое гомеостатическое равновесие и приспосабливается к своему окружению. Анализ работы шипиков, возможно, позволит проследить переход от молекулярных регуляторных контуров к функциональным системам, автономным агентам нейрона. Функциональная система дендритного шипика может рассматриваться как комплекс блоков приема и первичной обработки сигнала и обладает набором макромолекулярных функциональных контуров, взаимодействие между которыми обеспечивает восприятие сигнала из внешней среды, его обработку, передачу и адаптацию к текущим условиям. Она тесно интегрирована с молекулярными системами везикулярного транспорта и локального синтеза. Функциональные системы в дендритных шипиках Синапс и позиционированные с ним белки постсинаптического уплотнения (ПСУ) являются местом основной рецепции внешнего сигнала. Приходящий сигнал распознается рецепторно-канальными комплексами, расположенными в зонах синаптической мембране. Рецепторы шипика нельзя рассматривать в отрыве от мембранного окружения. Именно динамичная организация данной подсистемы шипика обеспечивает прием сигнала, его первичную обработку и проведение. Такой прием и обработка сигнала осуществляется за счет уже существующих в момент прихода сигнала рецепторно-канальных комплексов мембраны. Эти комплексы в зависимости от природы приходящего сигнала изменяют свою ионную проводимость. Помимо рецепторов, расположенных в синаптической зоне, на плазматической мембране (ПМ) шипика существует динамичное депо, которые в ответ на стимуляцию могут быстро перемещаться в активную зону. Перемещение и заякоривание осуществляется путем латеральной диффузии, образования кластеров рецепторов и фосфорилирования их карбоксильных цитоплазматических групп, облегчающих взаимодействие со вспомогательными белками. Ответ же выражается в изменении, как состава, так и числа воспринимающих сигналы рецепторов. В зависимости от интенсивности и природы сигнала может изменяться состав и плотность рецепторов в зоне синапса, что напрямую связано с размером синаптической зоны, а, следовательно, с уровнем нейротрансмиссии. Заякоривание рецепторов в синаптической мембране и их проводимость тесно связаны с белками ПСУ и активностью киназ/фосфатаз. ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 Структурные, так называемые скаффолдные, белки, которые являются мультимерными белками, формируют остов ПСУ. Часть рецепторов может через свои цитоплазматические карбоксильные группы напрямую связываться с белками ПСУ, но основная их масса закрепляется через так называемые адаптерные белки. Они также являются структурными белками, но в отличие от скаффолдов, способны формировать временные функциональные объединения между белками. Адаптерные белки способствуют закреплению на ПСУ рецепторов мембраны, белков клеточной адгезии, нитей цитоскелета, а также разнообразных типов киназ и фосфатаз. Именно адаптерные белки собирают макромолекулярные функциональные комплексы, чем обеспечивают как точное позиционирование между функциональными доменами белков, так и привязку комплексов к активной зоне шипика. Именно физическая тесная связь в макромолекулярных комплексах обеспечивает быстрое (микросекунды-туннелирование электрона и конформация молекул) реагирование на приходящий сигнал и его передачу на внутриклеточные сигнальные каскады. Молекулярная система шипика способна не только принять сигнал, но и обработать его. Обработка выражается в усилении или ослаблении сигнала в путях сигнальных каскадов разнообразных киназ/фосфатаз. Усиление сигнала приведет к увеличению, а ослабление — к снижению нейротрансмиссии. Считается, что одним из механизмов увеличения уровня нейротрансмиссии является увеличение плотности АМПА рецепторов в синаптической зоне [3]. Особенность работа молекулярных путей, ответственных за усиление возбуждения, происходит в миллисекундном интервале. Так, зависимая от входящего кальция активность САМК2 ограничена шипиком и затухает в интервале 10 с. (механизм автоингибирования САМК2). Активность РКС, которая играет одну из основных ролей в выведении из активной синаптической зоны АМПА2/3 рецепторов, имеет более продолжительный интервал. Это может быть механизмом, защищающим систему от перевозбуждения. Таким образом, рассмотренная функциональная система синапса (шипика) может авторегулироваться за счет обратных связей и адекватно реагировать на сигнал. Пришедшая информация может передаваться как по мембране, так и внутрь нейрона через сигнальные каскады. Функциональная система синтеза и доставки структурных элементов ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 Основными компонентами системы синтеза можно считать транспортные везикулы, сортировочный компартмент, а также каскады регуляторных белков (семейства малых ГТФаз). Приходящий сигнал включает синтез белков и липидов, которые запускают процессы формирования транспортных везикул, как на плазматической мембране (в эндоцитозной зоне), так и в сортировочном компартменте, обеспечивая выход рецепторов АМПА типа из запасника в дендрите и их доставку к ПМ. Сигнал в вакуолярной системе регулирует процесс сортировки везикул. Результатом могут быть три ситуации: выход сформированных и заполненных АМПА рецепторами везикул и их уход на ПМ; удерживание АМПА рецепторов в сортировочном компартменте; вывод из сортировки везикул, которые далее уйдут в сому, где будут подвергнуты лизосомальной деградации. Сортировка обеспечивает не только контроль качества рецепторов (выведение поврежденных рецепторов), но также является инструментов поддержания функционального гомеостаза в синапсе, приспособительной реакцией шипика на пришедший сигнал. Так, если уровень возбуждения слишком высок, то происходит усиление процессов эндоцитоза (отрицательная обратная связь) и удержание АМПА рецепторов в вакуолярном депо. Возбуждение также активирует процессы экзоцитоза к ПМ везикул с определенным субъединичным составом. Так, известно, что поддержание нового уровня передачи осуществляется заменой рецепторов АМПА1/2 на АМПА2/3 подтипа [4]. Сигналы в результате активирования синапса передаются в систему локального синтеза. Она представляет собой автономный от сомы нейрона компартмент по производству наиболее востребованных в шипиках после активирования синапсов белков. В него входит полирибосома и добавочный аппарат гольджи (АГ). Полирибонуклеиновые комплексы обеспечивают депо мРНК, предназначенной для локальной трансляции. Сигнал о запуске трансляции приходит из шипиков. Система локального синтеза сложно регулируется фосфорилированием. Трансляция мРНК может быть не только усилена, но и подавлена. Таким образом, можно сделать вывод о присутствии автономного от сомы блока функциональных систем дендритных шипиков. Эти функциональные системы представляет собой интеграцию и иерархичное взаимодействие регуляторных контуров шипика и дендрита. Они принимает сигнал, обрабатывает его, формируют ответ и адаптируются. Прием сигнала и быстрый ответ реализуется за счет уже сформированных макромолекулярных комплексов шипика, рециклинга рецепторов и их встраивания в синаптическую мембрану. ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 Поддержание нового уровня нейропередачи требует интеграции всех клеточных процессов шипика. При этом происходит тесное взаимодействие между функциональной и структурной пластичностью. Новый уровень проводимости синапса подстраивается не только под конкретный сигнал, но также согласуется с возбуждением в близкорасположенной сети шипиков. Предполагается, что регуляция соотношения типов АМПА рецепторов на этапе поддержания проводимости является механизмом гомеостатической пластичности в дендритной сети [5]. Формируются новые макромолекулярные комплексы белков и перестройка цитоархитектуры шипика. Долгосрочное поддержание состояния шипиков обеспечивается белками, синтезируемыми в соме. Их синтез, также, запускается сигналами, приходящими на синапс. Доставка белков из сомы осуществляется через вакуолярную систему нейрона. Вновь синтезированные АМПА рецепторы поступают в систему рециркуляции рецепторов между сортировочным компартментом и ПМ. В дендритных шипиках может происходить интеграция нового опыта с информацией, записанной в геноме. Сборка кодируемых в геноме гетеросубъединичных белков необходимых для поддержания работы шипика происходит, чаще, в биосинтетическом пути. А формирование белковых сетей – микродоменов, необходимых для осуществления конкретной реакции, происходит непосредственно в шипике. Можно предполагать, что образование структурно-функциональных микродоменов является механизмом хранения приобретенного опыта (рис. 1). Возбуждение шипика может передаваться в соседние шипики через Ras-ERK сигнальный путь. Так, показано, что сигнальные молекулы Ras, активируемые вслед за индукцией потенциации, распространяются вдоль по дендриту на 10 μm и вторгается в 5-10 соседних шипиков [6]. Этот механизм, вероятно, может лежать в основе возможности ассоциации сигналов приходящих из нейронной сети на близкорасположенные дендриты. ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 Рис. 1. Молекулярные функциональные элементы нейрона http://wwwmgs.bionet.nsc.ru/mgs/gnw/genenet/viewer/Early long-term potentiation.html (расшифровка сокращений, использованных в тексте на сайте) В составе нейрона, кроме дендритного шипика, можно выделить и другие функциональные системы. Однако по многим из них литературных данных недостаточно для построения подробной молекулярной сигнальной сети. В целом иерархия молекулярных функциональных систем, автономных регуляторных контуров и агентов составляет надмолекулярную ФС – нейрон. Актуальной задачей представляется создание структурно-функциональной схемы нейрона, учитывающей современные данные. Показано, что изолированные нейроны in vitro способны к осуществлению достаточно сложного когнитивноподобного “поведения” – запоминанию и распознаванию образов сигналов, предсказанию возможных изменений внешних условий и выбору реакции, предотвращающей их последствия [7,8]. При этом нервная клетка проявляет свойства, подобные свойствам как многоклеточных биологических систем, так и одноклеточных. Ее “поведение” в достаточной степени автономно, и организм для нейрона выступает в качестве внешней среды. “Поведение” нейрона, формируемое на основе генетических программ, подстраивается под свойства этой среды обучением в процессе жизнедеятельности. Главной генетически предопределенной программой является поддержание функционального со- ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 стояния клетки, ее гомеостаза. Реализация программы поддержания гомеостаза нейрона осуществляется на основе мотивационных подпрограмм. У нейрона, как и аналогичных программ других организмов, основными подпрограммами могут являться: создание новых информационных входов, создание алгоритмов реакций на основе ассоциаций сигналов и предсказание будущих сигналов (познавательная мотивация); оценка и поддержание энерго-материальных ресурсов (пищевая); избегание неблагоприятных условий, сигналов (оборонительная); сохранения, восстановления целостности, репарация повреждений. Сравнение сигналов формируемых такой внутриклеточной молекулярной информационной системой с данными из памяти (разноуровневой, распределенной в каждой из этих систем и в геноме) с сигналами, поступающими из внешней (для клетки) среды приводят к классификации, определению степени новизны этих сигналов. В случае опознания сигнала подключается система предсказания последствий и реагирования на основе генетически предопределенных и возникших при обучении алгоритмов. Анализ (сравнение с образами в памяти) приводит к включению различных программ ответа как целостного поведенческого акта, определяемых результатами сравнения. Молекулярной основой такой ФС, вероятно, являются внутриклеточные молекулярные ансамбли, цитоскелет, действующие как ассоциативная память. Показано что дипольная система цитоскелета [9] может осуществлять распознавание образов и на основе этого реализовывать управление эффекторами. Если в памяти системы хранятся прототипы образов, а системе предъявляется образ, описываемый начальным вектором, то происходит превращение начального образа в ближайший к нему прототип. Осуществляться такая процедура, вероятно, может благодаря определяемой структурно-функциональной матрицей динамике волны распространения сигнала от одного к другому элементу клетки. Активизация в результате распознавания вектора включенных в него эффекторных элементов клетки может приводить к формированию ответа, позволяющего избежать или минимизировать внешние воздействия, как за счет изменения внутриклеточных систем, так и за счет изменения внешней среды, вызванные нейрональной реакцией. Рост отростков образование и актуализация межклеточных связей для конкретного нейрона в нейрональной сети так же меняет его внешнюю среду. Для приближения к созданию функциональной схемы когнитивных систем представляется целесообразным интегрировать предпринимавшиеся ранее попытки создания подобных схем. Наиболее интересные и близкие к существующим экспериментальным данным на наш взгляд си- ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 стемы предлагались при создании функциональных систем [1], когнитивного модуля [9-13], автономных адаптивных агентов [14, 15]. На основе таких теоретико-экспериментальных работ, включая наши, предпринята попытка создания функциональной схемы нейрона как системы обладающей элементами когнитивности. Один из вариантов такой схемы представлен на рис. 2. Рис. 2. Функциональная схема нейрона Заключение Таким образом, в системе многокомпонентных межмолекулярных взаимодействий может происходить возникновение новых интегративных ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 свойств, не свойственных отдельным компонентам, производных эмерджентных системных качеств и функций. Анализ работы клетки как молекулярной функциональной информационной системы, элементы которой взаимодействуют в широком временном и пространственном диапазоне дает представление о процессах, возникновении интегративных качеств на уровне нервной клетки ассоциированных с понятиями когнитивности. Использование концептуальной модели нейрона, учитывающей его основные свойства при разработке имитационных систем, возможно, позволит приблизить функциональные возможности таких систем к их биологическим прототипам, а с другой стороны создаст возможность целенаправленно решать задачи медицинской коррекции патологических состояний при когнитивных расстройствах. Высказанные предположения естественно нуждаются в дальнейшем теоретико-экспериментальном анализе и требуют развития концептуальных моделей биологических информационных систем. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке базового проекта фундаментальных исследований РАН, РФФИ 12-01-00639-а и междисциплинарного проекта президиума СО РАН №136. Список литературы 1. Анохин П.К. Функциональная система и ее роль в формировании поведения нейрона. В кн. Вопросы кибернетики. От нейрофизиологии к нейрокибернетике: (Проблемы нейрокибернетики). М., 1976. С.180. 2. Ananko E.A. et al. GeneNet in 2005 // Nucleic Acids Res. 2005. 33. P. 425427. 3. Shepherd J.D., Huganir R.L. The cell biology of synaptic plasticity: AMPA receptor trafficking. //Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2007. 23. P. 613-643. 4. Newpher T.M., Ehlers M.D. Glutamate receptor dynamics in dendritic microdomains. // Neuron. 2008. 58. P. 472-497. 5. Shepherd J.D., et al. Arc/Arg3.1 mediates homeostatic synaptic scaling of AMPA receptors. // Neuron. 2006. 52. P. 475-484. 6. Harvey C.D., et al., The spread of Ras activity triggered by activation of a single dendritic spine. // Science. 2008. 321. P.136-140. 7. Ратушняк А.С. и др. О следовых электрических реакциях нейронов гиппокампа в культуре ткани // Докл. АН СССР. 1976. Т. 228. С. 1479-1481. 8. Ratushnyak A.S. et al. Principles and cellular-molecular mechanisms underlying neuron functions // J. Integr. Neurosci. 2009. V. 8. P. 453-469. ISBN 978-5-7262-1782-6 НЕЙРОИНФОРМАТИКА-2013. Часть 3 9. Слядников Е.Е. Физическая модель и ассоциативная память информационной биомакромолекулы // Жур. Тех. Физ. 2007. Т. 32. С.52-59. 10.Яхно В.Г. Проблемы на пути конструирования симулятора живых систем // Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях-2011: Труды конференции. Вып. 2/ Под ред. И.А. Кокорина, Н.Н. Кралина. Н. Новгород: Издво Института прикладной физики РАН, 2011. С. 246-249. 11. Александров Ю.А. Научение и память: традиционный и системный подходы // Журн. высш. нерв. деят. 2005. 55, с. 842-860. 12. Tsitolovsky L. E. Protection from neuronal damage evoked by a motivational excitation is a driving force of intentional actions // Brain Res. Rev. 2005. 49. P 566– 594. 13.Витяев Е.Е. Извлечение знаний из данных. Компьютерное познание. Моделирование когнитивных процессов. Новосибирск, НГУ, 2006. 293. С.29. 14.Коваль А.Г., Редько В.Г. Поведение модельных организмов, обладающих естественными потребностями и мотивациями // Математическая биология и биоинформатика. 2012. Т. 7. С. 266–273. 15. Редько В. Г., Бесхлебнова Г.А. Моделирование адаптивного поведения автономных агентов. // Нейрокомпьютеры: разработка, применение, 2010. № 3. С.33–38.
