Удобный асимметрический синтез С1

Удобный асимметрический синтез С1-С6 фрагмента молекулы сагопилона
Д.Г. Шклярук, Ю.Ю. Козырьков
Белорусский государственный университет, 220030, Республика Беларусь, Минск,
проспект Независимости, 4
E-mail: denis.shklyaruck@gmail.com
Эпотилоны
представляют
собой
макроциклические
лактоны
природного
происхождения с высокой онкотерапевтической активностью [1]. В настоящей работе
представлен новый удобный синтез (см. схему) хирального С1-С6 строительного блока 7
полностью синтетического аналога эпотилонов – сагопилона (ZK-EPO), выбранного
компанией Bayer Schering Pharma AG из более 350 синтетических кандидатов в качестве
структуры-лидера и успешно прошедшего II фазу клинических испытаний [2]. В качестве
хирального предшественника мы выбрали ацетонид (R)-глицеринового альдегида 1,
доступный с высоким выходом в энантиомерно-чистой форме из диацетонида D-маннита [3].
Реагенты и условия: (a) [4]; (b) H2O, HCl, 1,4-диоксан, 20 °С; (с) Br2, NaHCO3, 0 °С (66% на 3 стадии); (d)
(MeO)2CMe2, PPTS, ацетон (89%); (е) LiAlH4, ТГФ (93%); (f) TBSCl, ImH, CH2Cl2, 0 °С (84%); (g) (i) NaH, ТГФ,
затем СS2, затем MeI, 0 °С; (ii) Bu3SnH, AIBN, толуол, 80 °С (94% на 2 стадии); (h) TBAF, ТГФ (89%); (i) [5].
В
предлагаемом
синтезе
использованы
дешевые
реагенты
и
отсутствуют
низкотемпературные (-78 °С) стадии, некоторые стадии проведены в водных растворах, а
суммарный выход целевого строительного блока 7 не уступает описанному в литературе [5].
Литература
[1] K.-H. Altmann, G. Höfle, R. Müller, J.H. Mulzer, and K. Prantz, The Epothilones: An Outstanding Family of AntiTumor Agents. Springer, 2009.
[2] U. Klar and J. Platzek, Synlett. 2012, 23, 1291−1299, и цитируемые там источники.
[3] C. Niu, T. Pettersson, and M.J. Miller, J. Org. Chem. 1996, 61, 1014−1022.
[4] U. Scheffler and R. Mahrwald, J. Org. Chem. 2012, 77, 2310−2330.
[5] U. Klar, B. Röhr, F. Kuczynski, W. Schwede, M. Berger, W. Skuballa and B. Buchmann, Synthesis. 2005,
301−305.