Медицинская химия тетразола

МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ ТЕТРАЗОЛА
Профессор, д-р хим. наук Островский В.А.
Санкт-Петербургский государственный технологический институт
(технический университет), e-mail: va_ostrovskii@mail.ru
Тетразол принадлежит к ряду пятичленных гетероциклических соединений –
азолов. Ниже приведены формулы простейших представителей ряда азолов:
пиразола (1), имидазола (2), 1,2,3-триазола (3), 1,2,4-триазола (4), тетразола (5) и
пентазола (6).
N
N
H
1
N
N
N
N
H
N
H
2
3
N N
N
N
H
N
N
N
H
5
4
N N
N
N
N
H
6
Отметим, что крайний член ряда – пентазол синтезировать не удалось из-за его
низкой стабильности. Тетразол, впервые полученный Бладином в 1985 г., весьма
стабилен и, вместе с тем, обладает уникальными свойствами. В молекуле тетразола
содержится 80% связанного азота. Это соединение отличается высоким значением
запасенной химической энергии – значение энтальпии образования ΔHf = 3370 кДж/кг.
Тетразол – сильная NH-кислота (pKa = 4.9) и слабое основание (pKвн+ = −2.7).
Ближайшим ациклическим аналогом тетразола является азид водорода. Тетразол по
содержанию азота и значению энтальпии образования уступает азиду водорода, но в
отличие от последнего является стабильным, малотоксичным и безопасным в
обращении веществом.
N N
N
N
H
H
H
N N N
M.p., 157oC
B.p., 37oC
N, 80%
N, 98%
o
H f = 237 kJ/mol
o
H f = 3370 kJ/kg
o
H f = 293 kJ/mol
o
H f =6704 kJ/kg
low sensitive
highly sensitive
low toxic
highly toxic
Анализ научных публикаций, патентных документов в области химии, биохимии
медицинской химии тетразолов выявил интенсивный рост числа библиографических
источников. Темпы роста числа публикаций в области медицинской химии тетразола
выше, чем для других представителей ряда азолов. Этот факт указывает на интерес к
тетразолам как к потенциальным объектам современного фармацевтического рынка [1].
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены десятки
высокоэффективных лекарственных средств, активные фармацевтические ингредиенты
(субстанции) которых, содержат тетразольный цикл. Наряду с давно известными
препаратами, такими как антибиотики ряда цефалоспорина (Cefazolin, Ceftezol), нашли
применение тетразолсодержащие лекарственные средства нового поколения,
обладающие высокой эффективностью и селективностью действия. Среди них
гипотензивные препараты (Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan), препараты с
2
антиаллергенным действием (Pranlucast, Tazanoplast,
(Azosemid), ингибиторы тромбообразования (Cilostazol).
HN
H
N
O
N N
N
H3C
O
Pemiroplast),
диуретики
Cl
N
OH
N
O
N
O
N N
N _
K+
N
N
N N
N N
N
N
O
HN
S
O
N
O
S
S
NaOOC
N
N
Cl
O
H2N S
O
NH
H
N
S
O
N
N
HN
N
Ведется
дискуссия
о
природе
биологической
активности
данной
гетероциклической фармакофорной группы. Конструктивным является представление
об N1-тетразолильном фрагменте как изостерическом аналоге цис-амидной группы [2].
Именно это свойство, по-видимому, обуславливает метаболическую активность
тетразолсодержащих субстратов.
O
NH
O
HN
R1
R2 R3
O
N
HN R4
1
R
H
N
O
cis-amide 1
N
N
N
R2 R3
O
HN R4
tetrazole isostere 2
R1, R2 ,R3, R4 _ amino acid side chains
Важным фактором также является способность эндоциклических атомов азота
тетразолов образовывать водородные связи, участвующие в образовании устойчивых
фермент-субстратных комплексов [3]. Наконец, следует принять во внимание
относительно низкую токсичность и взрывоопасность тетразолов, по сравнению с
линейными аналогами – азидами.
Необходимость удовлетворения растущих потребностей фармацевтического
рынка является мощным стимулом для совершенствования методов синтеза тетразолов.
В этом направлении научной школой Санкт-Петербургского технологического
института достигнуты большие успехи. Выполнены фундаментальные исследований
всех основных процессов, приводящих к образованию и функциолизации
тетразольного кольца [1,4].
Это процессы 1.3-диполярного циклоприсоединения, электролитические
циклизации, азосочетание, окислительная деградация заместителей у атома углерода
3
цикла, электофильные реакции у эндоциклических атомов углерода и азота, окисление
формазанов до солей тетразолия.
NH
NHNHR'
O
NR'
R
;
O
R
R
N
OEt ;
R
NHR'
;
R
R
;
R'
R
R'
N
N
N
R'
N
N
N
N
N
R
C N
N
N
N
R
R
R'
C N
N
N
N
R
R'
C N
N
N
N
R'
+
R'''
C N
+
N
N
N
R
N
C
+
N
N
R'''
R'
Результаты этих исследований легли в основу создания гибкой производственной
системы «Тетразолы», введенной в эксплуатацию в опытном производстве
технологического института (СКТБ «Технолог») [5]. Опыт, накопленный в ходе
фундаментальных и прикладных исследований в области химии тетразола, учтен при
создании первого в России гибкого производства фармацевтических субстанций,
соответствующего международным нормам GMP [6].
В заключение отметим, что приоритет научной школы технологического
института и ее достижения в области химии тетразола признаны как в России, так и за
ее пределами. Об этом свидетельствуют высокие индексы цитируемости трудов ученых
института и факт участия его профессоров в издании международной энциклопедии по
химии гетероциклических соединений [1].
Литература
1. V.A. Ostrovskii, G.I. Koldobskii and R.E. Trifonov, Tetrazoles. In: Comprehensive
heterocyclic chemistry III. A. R. Katrizky, C. A. Ramsden, E. F.V. Scriven, and R.
J.K.Taylor, Eds.; , Elsevier: Oxford, 2008;.6. 257.
2. R. J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379.
3. Р.Е. Трифонов, В.А. Островский, Журнал Органической химии, 2006, 42 (11), 1599.
4. Г.И. Колдобский, В.А. Островский, Успехи химии, 1994, 63, .867.
5. В.А. Островский, Г.И. Колдобский, В.С. Поплавский, В сб. Современные
направления в химии и химической технологии. Ред. А.С. Дудырев, В.В.Богданов, Л.:
Химия. 1990, 103.
6. В.А. Островский, М.А. Гетьман, А.А. Малин, Ю.В. Островский, Т.Б. Чистякова,
Химическая Промышленность, 2005, 80(1), 4.