Неонатальная лейкодистрофия с кальцификатами

Неонатальная лейкодистрофия с кальцификатами - нозологическая самостоятельность
синдрома Айкарди-Гутерье у недоношенного ребенка.
Н.Н.Володин¹, М.И.Медведев¹, М.Г.Дегтярева¹, А.В.Горбунов¹, С.О.Рогаткин¹,
О.В.Гребенникова¹, Т.А.Косинова¹, А.Н.Заваденко¹, О.В.Миронюк², В.В.Воронов²,
М.В.Кыштымов³
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им.Н.И.Пирогова¹
(кафедра неонатологии, научно-исследовательская лаборатория профилактики и лечения
постгипоксических состояний у новорожденных), Городская больница №8 ², Детская
клиническая больница № 13³, Москва
Применение современных методов диагностики позволило в последние годы
прижизненно выявлять у новорожденных и детей первых месяцев жизни заболевания,
которые ранее диагностировались лишь патоморфологически. К ним относятся
наследственные и врожденные заболевания нервной системы обменно-дегенеративного
характера: лейкодистрофии, лизосомные болезни, митохондриальные, пероксисомные
заболевания и др. [1,2,3]. По сравнению с перинатальными поражениями нервной
системы, которые встречаются в клинической практике гораздо чаще и их прогноз может
быть оптимистичным, дегенеративные заболевания с ранними дебютом всегда имеют
неблагоприятный исход и заканчиваются обычно летально в первые месяцы и годы после
рождения [3]. Учитывая тот факт, что причиной этих заболеваний часто являются
наследственные факторы, чрезвычайно важно рано диагностировать эти заболевания для
проведения своевременного медико-генетического консультирования в семьях [2,3,4].
Наследственные и врожденные заболевания нервной системы обменно-дегенеративного
характера могут поражать различные структуры головного мозга – коры (серое вещество),
субкортикальных структур (белое вещество), подкорковых ганглиев, ствола и мозжечка и
их клинические проявления отличаются значительным полиморфизмом [5,6]. К наиболее
частым и клинически значимым проявлениям относят: судорожные приступы, обычно
резистентные к лечению, нарушения сосания и глотания, расстройства дыхания, глазные
симптомы (в том числе атрофические изменения на глазном дне), гиперкинезы
(миоклонии,дистонии,атетоз), прогрессирующие изменения мышечного тонуса
(нарастание гипертонуса или гипотонии ), изменение физиологических рефлексов,
отсутствие психического развития или его регрессирование (деменция) [3,4]. К
объективным методам прижизненного выявления структурных изменений в различных
регионах головного мозга в настоящее время относят методы нейровизуализации
(нейросонография – НСГ, компьютерная томография – КТ и магнитно-резонансная
томография -МРТ) и электроэнцефалография (ЭЭГ), нашедших широкое применение в
медицинской практике, в том числе и неонатологии [1,5,6].
Нами диагностировано редкое обменно-дегенеративное заболевание нервной системы,
нозологическая самостоятельность которого была определена после комплексного
исследования как– неонатальная лейкодистрофия с внутримозговыми кальцификатами
или синдром Айкарди-Гутерье ( Aicardi-Goutieres Syndrome). Данное заболевание
относится к редкой наследственной обменно-дегенеративной патологии аутосомнорецессивного характера [7,8,9]. В последние годы получены данные о возможном
варианте доминантного наследования при развитии так называемой «новой» спонтанной
генной мутации [10,11].
Дебют данного заболевания приходится на первые месяцы после рождения и
проявляется в виде судорожных приступов (миоклонических, клонических,
эпилептических апное и других), общего угнетения или возбуждения, глазных симптомов
(нистагма, опсомиоклонуса), орофациальных гиперкинезов (дискинезий), мышечной
дистонии, трансформирующейся в гипертонию или гипотонию, дистонических приступов.
Из общего состояния ребенка можно выделить гипотрофию, склонность к
персистирующим респираторным заболеваниям [7,9,12] . В анализах ликвора возможно
выявление транзиторного лимфоцитарного плеоцитоза и незначительного увеличения
содержания белка [10,12]. При динамическом наблюдении выявляется отсутствие
психического развития, постепенное формирование вторичной микроцефалии и
краниосиностоза. Наибольшей диагностической информативностью обладают лучевые
методы исследования, с помощью которых в головном мозге выявляются специфические
изменения патогмоничные для этого заболевания – множественные кальцификаты
подкорковых ганглиев, постепенно формирующаяся церебральная атрофия и развитие
кистозных полостей в белом веществе головного мозга [8,10,13].
Ниже приводим описание клинического случая неонатальной лейкодистрофии с
кальцификатами у ребенка, родившемся недоношенным:
В детское отделение Городской больницы № 8 из ДКБ № 13 переведена девочка М., в
возрасте 1 мес. 24 сут. ж. с направляющим диагнозом: Органическое поражение головного
мозга, кистозная дегенерация головного мозга, заместительная вентрикулодилатация,
вторичная микроцефалия. Некетотическая гиперглицинемия.? Реконвалесцент пневмонии.
Недоношенность
36
недель.
Анемия
недоношенных.
Ангиопатия
сетчатки.
Конъюнктивит.
Анамнез:
недоношенная
девочка
от
молодых
родителей,
III
беременности,
протекавшей с угрозой прерывания в 12, 20-21 недели, обострением хронического
пиелонефрита, анемией во 2 триместре, отеками нижних конечностей в 3 триместре; от I
оперативных родов путем операции Кесарева сечения на 36 неделе. Масса при рождении
2210 г., длина 47 см, окружность головы 29 см, окружность груди 30 см, оценка по шкале
Апгар 4/6 баллов. Состояние при рождении расценено как тяжелое и обусловлено
неврологической симптоматикой за счет синдрома угнетения ЦНС. Отмечался слабый,
болезненный крик, мышечный тонус был снижен, поза слабой флексии. Дыхание
проводилось во все отделы, хрипов не отмечено, частота дыхания была 55-60 в минуту.
Тоны сердца ритмичные, приглушены, частота сердечных сокращений 132 в минуту.
Из родильного зала поступила в детское отделение. С первых минут поступления стала
получать дополнительный кислород через маску. Проводилась инфузионная терапия. В
детском отделении в возрасте 4-х часов впервые были отмечены миоклонические
судороги по типу спонтанных серийных генерализованных вздрагиваний.
В возрасте 10 часов жизни состояние ухудшилось за счет появления тонических
клонических судорог с нарушением дыхания по типу апное.
В возрасте 3-х суток жизни переведена в отделение реанимации ДГКБ №13 в тяжелом
состоянии с направляющим диагнозом: Перинатальная гипоксия. Асфиксия в родах.
Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС II-III ст. Отек головного мозга.
В/у пневмония (?). Недоношенность 36-37 недель. Желудочное кровотечение. ЗВУР.
Находилась на ИВЛ в течение 9 суток. Получала инфузионную, антибактериальную
(зинацеф, форкан, ванкомицин, меронем), противосудорожную терапию (фенобарбатал,
седуксен), лазикс, дексазон, супрастин. Питание зондовое смесью преNan.
В возрасте 11 суток переведена в отделение патологии новорожденных ДГКБ№13 им.
Н.Ф. Филатова в тяжелом состоянии за счет течения внутриутробной пневмонии,
постинтубационного
трахеобронхита,
неврологической
симптоматики
(синдрома
угнетения, судорожного синдрома), инфекции мочевыводящих путей. При динамическом
наблюдении состояние оставалось тяжелым. В неврологическом статусе сохранялся
синдром угнетения, судороги были резистентны к терапии. Отмечено отсутствие
корреляции между тяжестью состояния и степенью гипоксически-ишемического
поражения ЦНС. В связи с этим, для исключения обменной патологии взята кровь на
исследование спектра аминокислот методом тандемной масс-спектрометрии. Выявлено
повышение концентрации глицина – 931 мкМ/л (норма – 80-800 мкМ/л). Заподозрена
некетотическая гиперглицинемия (глициновая энцефалопатия). В дальнейшем данная
патология не была подтверждена.
Была произведена люмбальная пункция. Анализ
ликвора – цвет- безцветный, прозрачность неполная, без осадка, цитоз 4 в 1мм3, белок
0,45 ‰, лимфоциты 0- 0- 4 в полях зрения, эритроциты до 40 в полях зрения,
неизмененные. Выполнен посев ликвора – аэробная и грибковая флора не обнаружена
При исследовании на вирусы простого герпеса I, II типов методом ПЦР результаты
отрицательные.
К 18 суткам жизни ребенка клинико-лабораторных маркеров инфекционного процесса не
получено, рентгенологически пневмония была купирована. Проведена нейросонография
(НСГ) – косой размер передних рогов БЖ S=18 мм, D=13 мм, высота IV желудочка - 5,8
мм, С.magna – 11 мм. Рисунок борозд не определяется. Эхогенность паренхимы
неоднородно
повышена.
Субкортикально
и
перивентрикулярно
множественные
эхонегативные полости; интенсивно неоднородно повышена эхогенность таламических и
базальных ядер.
УЗИ органов брюшной полости – почки расположены и сформированы правильно.
Сосудистое полнокровие умеренно выражено. Средостение не расширено. Синусы
свободны.
В общих анализах крови отмечено постепенное уменьшение лейкоцитоза (с 19,5 до 13,2) ,
снижение гемоглобина (с 105 г/л до 90 г/л) и уменьшение количества эритроцитов (с 5,9
до 3,2 ), что было расценено как развитие анемии недоношенных. В общих анализах мочи
клинически значимых изменений выявлено не было.
Биохимический анализ крови: общий белок 48,40, альбумин 32,20, мочевина 6,90,
креатинин 34,0, СРБ 1,10, глюкоза 3,29, билирубин общ. 5,0, прямой 0,00, АЛТ 86,0, АСТ
55,0, щелочная фосфатаза 112, Fe 22,8, K 5,40, Na 146.
На 25 сутки жизни осмотрена окулистом – OU патология проводящих зрительных путей,
ангиопатия сетчатки.
В возрасте 1 месяца сделана рентгенограмма органов грудной полости : очаговые тени не
определяются. Сосудистое полнокровие умеренно выражено. Средостение не расширено.
Синусы свободны.
Проведена компьютерная томография головного мозга с реконструкцией (Рис. 1). Данные
изменения расценены как последствия тяжелого гипоксически-ишемического поражения
ЦНС: кистозная дегенерация головного мозга, заместительная вентрикулодилатация,
вторичная микроцефалия.
В отделении получала инфузионную терапию из расчета 2/3 физиологической
потребности, антибактериальную терапию (максипим , нетромицин , гентамицин ,
амикацин , дифлюкан , дыхательную терапию – кислород диффузно; противосудорожную
терапию: реланиум, дексазон, симптоматическую терапию. Вскармливалась через
назогастральный зонд смесью «Пренутрилон» капельно по 30,0 мл x 7 раз в сутки. К
возрасту 1,5 месяцев состояние ребенка оставалось тяжелым за счет неврологической
симптоматики (угнетение, бульбарные нарушения, судороги), анемии недоношенных.
В возрасте 1 месяц 24 дня ребенок был переведен в Городскую больницу №8 с
направляющим диагнозом: Органическое поражение головного мозга, кистозная
дегенерация
головного
мозга,
заместительная
вентрикулодилатация,
вторичная
микроцефалия. Реконвалесцент пневмонии. Недоношенность 36 недель. Анемия
недоношенных. Ангиопатия сетчатки. Конъюнктивит.
При поступлении во время осмотра выявлено: крик очень слабый, могла обходится без
кислорода
длительный
промежуток
времени,
плохо
удерживала
тепло,
быстро
охлаждалась. Кожные покровы смуглые, тургор снижен. Гнойное отделяемое из обоих
глаз. Пупочная ранка эпителизирована. Пупочная вена не пальпировалась. Грудная клетка
цилиндрической формы, грудина запавшая. Дыхание ослаблено во всех отделах ,
единичные крепитирующие хрипы выслушивались над всей поверхностью легких. Число
дыханий - 34 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. Тенденция к брадикардии, число
сердечных сокращений -110 в 1 мин. Живот был
доступен глубокой пальпации,
безболезненный. Перистальтика ослаблена. Печень у края реберной дуги. Селезенка не
увеличена. Мочеиспускание свободное. Стул желто-зеленый.
Половые органы по женскому типу. Сформированы правильно.
По
неврологическому
статусу
состояние
расценено
как
тяжелое.
Голова
долихоцефалической формы, окружность 30 см, кости черепа плотные с нахождением
друг на друга. Большой родничок 1,0x1,0 см, запавший. Лицо симметрично, гипомимия.
Глаза открывала неохотно. Взор малоподвижный, плавающий, периодически отмечались
миоклонические подергивания глазных яблок по типу опсоклонуса. Реакция зрачков на
свет вялая. Крик отсутствовал. Глоточный, небный рефлексы отсутствовали. Поза слабой
полуфлексии, активных движений мало. Мышечный тонус умеренно снижен, с
тенденцией к дистонии с периодическими возникающими пароксизмами мышечной
ригидности по типу феномена «восковой куклы», временами застывала в позе
«фехтовальщика». Сухожильные рефлексы были торпидные. Все физиологические
возрастные безусловные рефлексы угнетены. Во время осмотра периодически отмечались
миоклонии - как генерализованные, так и фрагментарные. В отделении неоднократно
отмечались полиморфные судорожные приступы – клонические , тонические по типу
флексорных спазмов, миоклонические по типу спонтанных, серийных вздрагиваний.
Осмотр окулиста (в 2 месяца.) Взор малоподвижный, не фиксирует. OU передний отрезок
глаза не изменен. Оптические среды прозрачны. Глазное дно: ДЗН бледные, контуры
четкие. Артерии сетчатки равномерно сужены. Вены не изменены. Периферия без
видимой очаговой патологии. Заключение: OU частичная атрофия зрительных нервов.
УЗИ органов брюшной полости, почек и мочевого пузыря: эхо-графическая картина без
структурно-очаговой патологии.
НСГ: эхогенность паренхимы понижена. Рисунок извилин и борозд не прослеживается.
Субарахноидальное пространство не расширено. Глубина передних рогов боковых
желудочков: D=21,5мм, S=21,9мм. III, IV желудочек не расширены. Справа в теменновисочной области анэхогенное образование – хроническая субдуральная гематома?
С.magna 15,3 мм. Заключение: тотальное поражение вещества головного мозга
Множественные слившиеся порэнцефалические кисты. Пассивная вентрикулодилатация.
Вторичная гипоплазия червя мозжечка?
ЭЭГ-видеомониторинг в 2месяца 5 дней (Рис.2).
Судороги
были
расценены
как
эпилептические
на
основании
клинических
особенностей и данных ЭЭГ, в связи с чем начата терапия конвулексом в дозе 20 мг/кг
массы в сутки на 2 приема, с последующим увеличением дозы до 30 мг/кг массы в сутки.
На фоне проводимого лечения полностью купировать судороги не удалось, отмечено их
уменьшение в течении суток лишь на 30-40%, что указывало на их резистентность.
На основании комлекса клинических данных и полученных объективных результатов
лабораторного и инструментально обследования, была составлена сводка патологических
симптомов заболевания у ребенка М. :
1. Ранний дебют заболевания в неонатальном периоде с общего угнетения ЦНС
2. Ранние
неонатальные
судороги
–
генерализованных
миоклонических
и
генерализованных тонических с нарушением дыхания (эпилептические апноэ)
3. Стойкие бульбарные нарушения – необходимость в зондовом кормлении
4. Повторные респираторные заболевания
5. Мышечная дистония
6. Рефлекторный миоклонус
7. Офтальмоклонус
8. Отсутствие формирования физиологических рефлексов
9. Отсутствие прироста головы-формирование вторичной микроцефалии и черепного
синостоза
10. Постепенная трансформация мышечной гипотонии и дистонии в ригидность и
появление дистонических атак.
11. Отсутствие психического развития
12. Эпилептические черты судорог и их резистентность к терапии
13. Изменения на НСГ и КТ – массивные кальцификаты подкорковых ядер, атрофия
головного мозга с множественными кистами.
14. Наличие лимфоцитов в ликворе.
После анализа данных НСГ, КТ головного мозга, клиники заболевания, возможно
было исключение перинатального гипоксически-ишемического или инфекционного
поражения головного мозга. Имели место объективные данные, указывающие на наличие
врожденного наследственного обменно-дегенеративного заболевания - неонатальной
формы лейкодистрофии с врожденными кальцификатами (синдром Айкарди-Гутерье)
[3,7,10]. Учитывая неблагоприятный прогноз данного заболевания, наследственный его
характер необходимо проведение тщательного медико-генетического консультирования
для решения вопроса о возможности дальнейшего рождения детей их степени риска по
развитию лейкодистрофии в данной семье.
Рис. 1. Реконструированные компьютерные томограммы головного мозга. Череп
микроцефальной формы с нахождением костей друг на друга. Полушария головного мозга
уменьшены в объеме, их вещество представлено множественными разнокалиберными
кистами с содержимым различной плотности (5 - 14 ед. H). Визуализируются массивные
кальцификаты подкорковых ядер. Желудочки мозга расширены во всех отделах. Над
поверхностью полушарий определяется подоболочечное скопление жидкости толщиной
до 9 мм.
Рис.2. ЭЭГ ребенка 2 мес. 5 дней. На протяжении всей записи по всем отведениям
регистрируется крайне низкоамплитудная биоэлектрическая активность (БЭА) без
зональных различий, сон на фазы не дифференцирован. На протяжении записи
неоднократно отмечены судорожные приступы в виде генерализованных миоклонических
вздрагиваний, девиации глаз влево и вверх, горизонтального нистагма. На этом фоне в
ЭЭГ регистрировалась фокальная и вторично генерализованная эпи-активность в виде
разрядов ритмичных дельта- волн (частотой около 3,5 Гц) низкой амплитуды (до 20-40
мкВ) с градуальным уменьшением частоты разряда и депрессией БЭА.
Литература
1. НЕОНАТОЛОГИЯ: Национальное руководство. Под редакцией академика РАМН
Володина Н.Н. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007..., 848 стр.
2. Барашнев Ю. И. — «Перинатальная неврология». — Mосква: Триада-Х, 2001 г., 640 с.
3. 3.Volpe J. J Neurology of the Newborn. – Philadelphia,.: Sanders Elsevier, 2008. – p.1094
4. McEntagart M.,Kamel H., Lebon P.,King M.D. Aicardi-Goutieries syndrome: an expending
phenotype. Neuropediatrics,1998,29,163-167
5. Володин Н.Н., Медведев М.И.,Горбунов А.В. Компьютерная томография головного
мозга у новорожденных и детей раннего возраста , Москва, «ГЭОТАР-Медиа»,
2002,117стр
6. Barkovich A.J. Pediatric Neuroimaging , 4th ed.,Lippicott, 2005
7. Aicardi J, Goutieries F. A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications
of basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis Ann.Neurol. 1984,15,49-54
8
Barth
P.G.
The
neuropathology
Eur.J.Paediatr.Neurol.,2002,6,27-31
of
Aicardi-Goutieries
syndrome
9
Lanzi G., Fazzi E., D Arrigo S. Aicardi-Goutieries syndrome : A description of 21 new
cases and a comparison with the literature. Eur.J.Paediatr.Neurol.,2002,6,9-22
10 Goutieries F. Aicardi-Goutieries syndrome , Brain Dev, 2005,27,201-206
11 Rice G., Patrik T., Parmar R et al. Clinical and molecular phenotype of AicardiGoutieries syndrome Am.J.Hum.Genet. 2007,81,713-725
12 Aicardi J. Aicardi-Goutieries syndrome: spetial type early-onset encephalopathy
Eur.J.Paediatr.Neurol.,2002,6,1-7
13 Lebon P.,Nischall K.,McEntagart M. et al. Congenital glaucoma and brain stem atrophy
as features of Aicardi-Goutieries syndrome Am.J.Med.Genet. 2004,129.303-307