(2015) щодо скринінгу, діагностики і лікування раку легені
advertisement
Запорізький державний медичний університет Кафедра онкології і онкохірургії Рекомендації ESMO (2015) щодо скринінгу, діагностики і лікування раку легені Запоріжжя, 2015 УДК ВВК Рекомендації ESMO (2015) щодо скринінгу, діагностики і лікування раку легені / Пер. з англ. на рос. О.П.Колеснік, А.В.Каджоян; за ред. А.І. Шевченка. – Запоріжжя: ЗДМУ, 2015. – 376 c. Рак легкого Скрининг Рентгенологические исследования и/или цитологическое исследование мокроты не рекомендуется как метод скрининга немелкоклеточного рака лёгкого (НМКРЛ) Проведение низкодозной компьютерной томографии (НДКТ) позволяет снизить смертность от рака лёгкого среди популяции объектов высокого риска (курильщики в возрасте 55-74 года). Однако, в настоящее время окончательно не определена популяция высокого риска развития НМКРЛ, время, интервал и метод компьютерной томографии, а так же правила трактовки ложнопозитивных результатов и экономическая целесообразность процедуры. - НДКТ может проводиться у лиц продолжающих курить, у бывших курильщиков в возрасте 55-74 года, которые информированы о потенциальной пользе и риске и которым рекомендовано проведение скрининговой программы мультидисциплинарной командой (МДК). Другие потенциальные методы скрининга, такие как анализ выдыхаемого воздуха, биомаркеры крови – не рекомендуются. Диагноз Бронхоскопия является приемлемым методом получения материала для установления диагноза при центрально-локализованных новообразованиях. - Морфологический диагноз может быть выставлен в 90 % случаев с использованием щипцовой, щеточной биопсии и смывов из бронхов. Детали морфологической классификации детально описаны в рекомендациях по клинической практике для НМКРЛ. Для уточнения не кальцинированных легочных очагов, необходимо использовать существующие рекомендации пульмонологов или радиологов. Например: - Недавно пересмотренные рекомендации Американской коллегии пульмонологов (ACCP); - Рекомендации Fleishner Society для мелких солидных узлов (приложение 1). Для подозрительных очагов рекомендуется проведение морфологического подтверждения диагноза (предпочтительно биопсия) Предпочтительные техники: - Взятие образца из периферического образования с помощью бронхоскопии (навигация с помощью эндобронхиального УЗИ или КТ); - Биопсия под контролем КТ; - Видеоассистированная торакоскопия с биопсией (VATS). Для пациентов с клинической I/II стадией, в случае невозможности выполнения биопсии, возможно выполнение резекции либо стереотаксической аблативной радиотерапии (SABR) (при высокой вероятности злокачественного новообразования на основе исследования клинических или радиологических находок одобренных на мульти-дисциплинарной комиссии (МДК)) Стадирование и оценка риска Локорегионарное стадирование Детальное локорегионарное стадирование необходимо для выделения ранних стадий (I/II) НМКРЛ от потенциально резектабельных стадий IIIA или от нерезектабельной стадии III (см. таблицу 1) -Для III стадии заболевания, классификация должна выполняться на начальных визитах для дифференцировки между резектабельными, нерезектабельными и потенциально резектабельными подстадиями. Таблица 1. Подстадии III стадии НМКРЛ AJCC/U Определение ICC 7 IIIA Непредвиденный N2 TNM подгруппа T1-3N2 Потенциально T1-3N2 резектабельный N2 Потенциально T1-3N2 резектабельный N2, но есть риск неполной резекции НерезектабельT1-3N2 ный N2 IIIA IIIA IIIA Потенциально T4N0-1 резектабельный T4, но есть риск неполной резекции НерезектабельT4N0-1/ ный T4 T4N2 IIIA IIIB Нерезектабельный N3 IIIB T1-4N3 Описание Классификация Робинсона N2 обнаружены во время операции, микроскопически N2 макроскопически N2 N2 в одной группе л/узлов IIIA1 IIIA2 IIIA3 Опухоль Панкоста, T34N1, T3N2 центрально локализованная опухоль IIIA3 Конгломерат/ множественное поражение N2 Инвазия легочной артерии, карины, позвоночника, трахеи, верхней полой вены, правого предсердия Инвазия пищевода, сердца, аорты, легочных вен N3 л/узлы IIIA4 - - Классификация заболевания должна проводиться с использованием American Joint Committee for Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) классификации (TNM) (7 редакция). - Для этого используются рентгенологические, эндоскопические и хирургические методы исследования. Хирургическое лечение может проводиться при отсутствии подозрительных на метастатические л/узлы при КТ или ПЭТ/КТ исследовании, за исключением л/узлов корня лёгкого которые могут увеличивать возможность поражения медиастинальных л/узлов, которые могут не визуализироваться рентгенологических исследованиях. Медиастинальными л/узлами по определению ACCP называются: при - Не конгломерат: л/узлы выявленные при КТ с возможностью измерения их размера; - Конгломерат: Отдельные узлы не могут быть измерены, они сливаются в конгломерат и могут окружать медиастинальные сосуды. Для пациентов без конгломератов, рекомендована биопсия л/узлов - EBUS (чрезбронхиальное ультразвуковое сканирование) или EUS (чрезпищеводное ультразвуковое сканирование) являются предпочтительными техниками, так как они менее инвазивны и дешевле чем медиастиноскопия. Для пациентов с III стадией заболевания, эндоскопические методы так же предпочтительнее хирургических. Последние необходимо применять при отсутствии эффективности эндоскопических методов и при высокой степени подозрения на опухолевое поражение медиастинальных л/узлов. Пациенты с запланированным лечением III стадии должны проходить ПЭТ-КТ для исключения определяемых экстраторакальных и экстракраниальных метастазов и для определения вовлеченных медиастинальных л/узлов. Это необходимо делать не позднее чем за 4 недели до начала лечения. Одиночные ПЭТ позитивные отдаленные очаги и медиастинальные очаги требуют морфологической верификации. Инвазивное медиастинальное стадирование может проводиться вне зависимости от негативных данных ПЭТ в случае подозрительных очагов (первичная опухоль ≥3 см в наибольшем измерении, центральная опухоль, клинически N1, л/узлы определяемые при КТ исследовании в наименьшей оси > 1 см) При планировании лечения у больных с III стадией необходимо проведение исследования головного мозга для исключения метастатических очагов, предпочтительно МРТ с контрастом или, как альтернатива, КТ с контрастированием. Алгоритм стадирования у пациентов с неметастатическим НМКРЛ представлен на рис. 1 ПЭТ/КТ ПЭТ/КТ позитивные л/узлы средостения или центрально расположенная опухоль легкого или N1 позитивные л/узлы ПЭТ/КТ негативные медиастинальные л/узлы и отсутствие центральной опухоли легкого или N1 л/узлов Отсутствие конгломерата Конгломерат л/узлов EBUS/EUS N0-N1 N2-N3 Медиастиноскопия N0-N1 Хирургическое лечение N2-N3 Мультимодальное лечение Рис. 1. Алгоритм стадирования у пациентов с неметастатическим НМКРЛ Предоперационная оценка риска Пациентам, которым планируется проведение радикального лечения (хирургическое, комбинированное лечение): - Пациенты с форсированным объемом выдоха за 1 секунду (FEV1) и диффузным содержанием моноксида углерода (DLCO) более 80 % возможно проведение хирургического лечения без предварительной подготовки; - В случае FEV1 и DLCO < 80 % спирометрия позволяет оценить риск послеоперационных осложнений; - Пациентам с максимальным потреблением кислорода (VO2 max) > 20 мл/кг/мин возможно выполнение пульмонэктомии, в случае, когда VO2 max < 10 мл/кг/мин имеется очень высокий риск послеоперационных осложнений; - Для пациентов с VO2 max 10 – 20 мл/кг/мин необходимы дополнительные дыхательные тесты. Любые сопутствующие заболевания должны быть оценены и компенсированы до планируемого хирургического либо химиолучевого лечения. Лечение Ранние стадии НМКРЛ (I и II стадии) Хирургическое лечение Хирургическое лечение остается основным методом лечения НМКРЛ для больных согласных с возможными рисками данного лечения - Лобэктомия является предпочтительным объемом операции. - Выбор открытой либо эндоскопической операции определяется опытом хирурга. - Более щадящие объемы операции (сегментэктомии, краевые резекции) ассоциируются с повышенным риском локальных рецидивов. Расширенные лимфодиссекции в основном необходимы для точного стадирования заболевания. Согласно рекомендациям International Association for the Study of lung cancer (IASLC) необходимо удалять как минимум 6 коллекторов, три из которых должны быть средостенными (включая бифуркационные) с негативными узлами верхней резецированной зоны. Пациентов, которые не хотят подвергаться хирургическому лечению необходимо информировать о возможных радикальных методах лечения (SABR и др.) Химиотерапия Цисплатин содержащая адъювантная полихимиотерапия рекомендована пациентам с II-III стадиями НМКРЛ, а так же может рекомендоваться пациентам с IB стадией при размере опухоли более 4 см в диаметре. АПХТ не рекомендуется больным с IA стадией НМКРЛ. Поскольку пациенты зачастую страдают от сопутствующей кардио- пульмональной патологии, применение АПХТ необходимо оценивать с позиции польза-риск. - Возраст не является противопоказанием к проведению АПХТ. - Пациент должен полностью восстановиться после операции до начала АПХТ. Индукционная химиотерапия может проводиться с целью понижения стадии заболевания, что позволит выполнить радикальную резекцию, однако этот подход не оценен в рандомизированных исследованиях. Иммуногистохимическая оценка Excision Repair Cross Complementation Group 1 (ERCC1) или молекулярный анализ Epidermal growth factor receptor (EGFR), KRAS или ALK мутаций не должны быть использованы для принятия решения о назначении АПХТ. - таргетная терапия не должна использоваться в качестве АПХТ. Первичная лучевая терапия Пациенты с I стадией НМКРЛ, которым по состоянию здоровья хирургическое лечение противопоказано необходимо проведение SABR. Если SABR не доступно, может быть использована гипофракционная лучевая терапия с высокой биоэквивалентной дозой. Доза SABR должна быть эквивалентной 100 Гр. Для опухолей > 5 см или для новообразований центральной локализации рекомендовано проведение усиленных режимов. У пациентов со II-й стадией заболевания (N1) возможно добавление химиотерапии к лучевой терапии. Послеоперационная лучевая терапия Послеоперационная лучевая терапия не рекомендована больным после радикальной операции, однако ее проведение возможно у пациентов, которым выполнена нерадикальная операция. Местно-распространенный (III стадия) НМКРЛ Индивидуализированная тактика лечения должна разрабатываться МДК состоящей из пульмонолога, онколога, радиолога, и торакального хирурга. Лечение этих пациентов должно проводиться в специализированных центрах, которые могут обеспечить необходимую помощь и консультацию МДК. Сердечно-легочная функция – важный критерий при решении вопроса о проведении хирургического и лучевого лечения. При выборе любой агрессивной терапии, для соблюдения баланса между пользой и токсичностью/заболеваемостью/смертностью, должна обязательно учитываться сопутствующая патология. Возраст не является определяющим фактором при проведении хирургического лечения, адъювантной полихимиотерапии, хотя результаты лечения пожилых пациентов недостаточно изучены. Сниженный соматический статус является значительным негативным прогностическим фактором выживаемости после хирургического лечения с последующей АПХТ. В настоящее время не отмечено важной роли профилактического облучения головного мозга у больных с III стадией НМКРЛ. Химиотерапия Химиотерапия является интегральной частью лечения распространенного НМКРЛ - 2-4 курса платиносодержащей ПХТ рекомендовано при проведении одновременного химиолучевого лечения. При отсутствии противопоказаний, оптимальной химиотерапией в комбинации с лучевой терапией должна быть терапия на основе цисплатина - Нет рекомендаций в поддержку монотерапии карбоплатином в качестве сенсибилизатора лучевой терапии Нет исследований III фазы сравнения режима карбоплатин/паклитаксел Карбоплатин содержащая индукционная терапия до проведения химиолучевого лечения не рекомендована. Консолидационная терапия с доцетакселом или гефитинибом после химиолучевого лечения не рекомендована. Последовательные подходы платиносодержащего дуплета являются предпочтительным с количеством циклов 2-4. При отсутствии противопоказаний, цисплатин содержащая химиотерапия является схемой выбора в качестве АПХТ. Рекомендовано 3-4 курса до кумулятивной дозы цисплатина ≥300 мг/м2 При установлении диагноза N2 и проведенной неоадъювантной терапии, послеоперационная лучевая терапия не является стандартной процедурой, но может назначаться при высоком риске локального рецидива. Лучевая терапия 60-66 Гр с ежедневным фракционированием – рекомендованный режим химиолучевого лечения, период лечения как максимум 7 недель. Биологическая интенсификация не является стандартом в практике химиолучевой терапии. Лучевая терапия дает лучшие результаты, когда применяется последовательно с химиотерапией. - Доза лучевой терапии может быть 66 Гр за 24 фракции. Стандартная предоперационная лучевая терапия в протоколе химиолучевой терапии должна быть 40-50 Гр при обычном фракционировании и 40-45 Гр при усиленном фракционировании (дважды в день). Факультативное облучение средостенных лимфатических узлов не л/узлов, при рекомендуется. IIIA (не диагностированный N2 статус до операции) НМКРЛ Несмотря на адекватное стадирование медиастинальных обнаружении N2-заболевания интраоперационно необходимо проведение АПХТ. Потенциально резектабельный IIIA(N2) НМКРЛ Продолжаются дебаты по поводу оптимальной тактики при данной форме заболевания. При установлении IIIA (N2) до операции возможной стратегией является индукционная химиотерапия с последующей операцией, химиолучевая терапия с последующей операцией или только химиолучевое лечение, хотя окончательных рекомендаций в настоящее время нет. Хирургический метод лечения является предпочтительным, когда ожидается проведение радикальной резекции. Желательно выполнение максимально щадящего паренхиму вмешательства (лобэктомия, циркулярная резекция). - Обязательно выполнение полной систематической медиастинальной лимфодиссекции. Более расширенные хирургические резекции должны выполняться в специализированных центрах. - Пульмонэктомия должна выполняться только у отдельных пациентов в специализированных центрах. - Послеоперационная летальность после лобэктомий и пульмонэктомий не должна превышать 2-3 % и 3-5 %. У больных с риском нерадикальной резекции, но потенциально резектабельной опухолью верхней борозды, химиолучевое лечение с последующей операцией (через 4 недели после окончания лучевой терапии) является тактикой выбора. - Эта стратегия также подходит для потенциально резектабельных Т3 и Т4 центрально-локализованных опухолей. Лечение должно проводиться в специализированных центрах. Предложенный алгоритм для лечения пациентов с локорегионарным НМКРЛ представлен на рис. 2. Оценка КТ Нет увеличенных ЛУ или периферическая опухоль Результат инвазивных методов исследования Нет необходимости в проведении данных вмешательств при негативных результатах ПЭТ Категория N2 Хирургически непредвиденный N2 Нет увеличенных ЛУ, но центральная опухоль или увеличенные ЛУ корня лёгкого или отдельные увеличенные ЛУ N2 N0-N1 N2 N3 Потенциально резектабельный N2 Обширная медиастинальная N2 инфильтрация Нет необходимости Нерезектабельный N2 МДК Терапевтический подход Адъювантная химиотерапия (лучевая терапия) Хирургическое мультимодальное лечение Не хирургическое мультимодальное лечение Рис. 2. Алгоритм для лечения пациентов с локорегионарным НМКРЛ Нерезектабельный местно-распространенный НМКРЛ У физически крепких пациентов, предпочтительным методом лечения нерезектабельного, местно распространенного НМКРЛ является химиолучевое лечение, при этом доза лучевой терапии должна быть не ниже 60 Гр (фракция 2 Гр). У пациентов, которым невозможно проведение химиолучевой терапии, возможно проведение последовательного химиотерапевтического и лучевого лечения. - Рекомендовано проведение усиленной лучевой терапии в дозе 66 Гр (24 фракции). Высокодозная лучевая терапия должна проводиться согласно рекомендаций таких организаций как European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Послеоперационная лучевая терапия Послеоперационная лучевая терапия может проводиться у физически крепких пациентов после радикальной резекции НМКРЛ с N2 статусом, желательно после окончания АПХТ. У больных с интраоперационно диагностированными N2 позитивными ЛУ послеоперационная лучевая терапия не рекомендуется как рутинная процедура, однако может использоваться при определении индивидуально высокого риска рецидива. Послеоперационная лучевая терапия на область грудной клетки может проводиться после R1 или R2 резекций, однако четких рекомендаций по данному вопросу нет. Персонализированная медицина Необходимо большее количество исследований для идентификации молекулярных маркеров которые смогут улучшить результаты лечения. Динамическое наблюдение за больными Пациенты, которым проведено радикальное лечение, должны наблюдаться для выявления осложнений, связанных с проведенным лечением, для выявления рецидивов или появления повторного рака лёгкого. Наиболее эффективный метод наблюдения для больных с III стадией НМКРЛ не определен. Однако, по меньшей мере 2/3 рецидивов отмечаются в первые 2-3 года после проведенного лечения. В эти сроки после операции контрольные осмотры рекомендуются каждые 3-6 месяцев. Для пациентов с I-II стадиями НМКРЛ, физикальные осмотры, рентгенологическое исследование и ежегодное КТ исследование являются приемлемыми методами наблюдения. - КТ позволяет выявить повторный рак легкого. У пациентов с III стадией заболевания, после проведенного хирургического лечения, КТ грудной и брюшной полости должно выполняться каждые 6 месяцев два-три года подряд. - Рутинное проведение ПЭТ не рекомендуется и возможно лишь при обнаружении патологии на КТ. Для больных, с III стадией НМКРЛ, которые получали химиолучевое лечение КТ грудной и брюшной полости могут проводиться регулярно, однако нет данных какой промежуток времени обследований предпочтительнее. Для пациентов с III стадией НМКРЛ, которые получили мультимодальное лечение, при высоком риске метастазов в головной мозг возможно проведение КТ или МРТ головного мезга с целью раннего выявления очагов и проведения лечения. Любые патологические изменения должны обсуждаться с МДК. Рекомендуется прекращение курения. Метастатический НМКРЛ Диагностика Морфологическая диагностика должна проводиться согласно классификации ВОЗ с использованием дополнительных рекомендаций IASLC/ATS/ERS. - Иммуногистохимическое исследование не является обязательным, однако, должно использоваться при возникновении любых сомнений в постановке диагноза. Определение гистологических подтипов опухоли важно для принятия соответствующих терапевтических решений у больных с НМКРЛ. Кроме того, подтвержденные генетические аномалии являются надежной мишенью для селективной системной терапии. - Наличие мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является предиктором ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб). - Активность гена Anaplastic lymphoma kinase (ALK) является предиктором ответа на лечение ингибиторами тирозинкиназы ALK. EGFR мутации и слияние ALK определенное с помощью генетического тестирования рекомендуется проводить всем пациентам с распространенным НМКРЛ при неплоскоклеточной форме заболевания, но не рекомендуется при плоскоклеточном раке (за исключением не курильщиков либо «Light курильщиков» - < 15 пачек в год). - Выбор метода определения EGFR мутации должен предоставлять адекватную информацию о всех мутациях, в то время как для определения слияния гена ALK таким тестом является break-apart флюоресцентная in situ гибридизация. Стадирование и оценка риска История заболевания, включая историю курения и сопутствующих заболеваний, потери веса, общий статус, физикальный осмотр должны выполняться каждому пациенту. НМКРЛ должен стадироваться согласно American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) system (7 редакция) (Приложение 2). - Оценка очагов должна проводиться с помощью Response Evaluation Criteria in Solid Tumour (RECIST) версия 1.1. Должны оцениваться стандартные лабораторные тесты, такие как гематология, определение функции почек, печени. - Рутинное использование биомаркеров сыворотки крови (РЭА и др.) не рекомендуется. Пациентам должно проводиться КТ исследование грудной клетки и верхней половины живота. - Проведение КТ или МРТ головного мозга показано при наличии симптоматики поражения головного мозга. - Когда при КТ груди и брюшной полости или головного мозга выявлены метастатические очаги, проведение дополнительного исследования необходимо только в том случае, если это повлияет на тактику лечения. - Проведение ПЭТ или КТ костей скелета необходимо при подозрении на наличие метастазов в костях. ПЭТ может быть более чувствительна к выявлению костных очагов, в то время как МРТ позволяет выявить локализованные костные очаги. - Исследование медиастинальных ЛУ и отдаленных метастазов наиболее чувствительно с помощью ПЭТ/КТ. Цитологическое или гистологическое подтверждение диагноза IV стадии НМКРЛ должно выполняться при обнаружении солитарного метастатического очага, плеврита, перикардита. - Когда определяется солитарный очаг в головном мозге, надпочечнике или олигометастазы в легком необходимо оценить возможности их хирургического лечения либо высокодозной лучевой терапии. Лечение IV стадия НМКРЛ При принятии гистологическую решения форму о тактике опухоли, лечения молекулярный необходимо статус, учитывать возраст, ОС, сопутствующую патологию, предпочтения пациента. - МДК должна принимать решение в тактике лечения пациента. - Системная терапия должна предлагаться всем больным IV стадией НМКРЛ с ОС 0-2 балла. - В соответствии со стадией заболевания, отказ от курения должен рекомендоваться для улучшения результатов лечения. Терапия первой линии При хорошем ОС должна предлагаться химиотерапия. Для большинства пациентов рекомендовано 4 курса химиотерапии, однако, в случае, когда поддерживающая терапия не планируется, рекомендовано 6 курсов лечения. Платиносодержащий дуплет улучшает выживаемость и качество жизни у больных с общим статусом 0-2. - Комбинации с цисплатином дают большее число ответов, но отмечается большее количество негативных проявлений со стороны ЖКТ, нейро- и нефротоксичности в сравнении с карбоплатиновыми комбинациями при которых чаще наблюдается гематологическая токсичность. Комбинации с паметрекседом используются у больных с неплоскоклеточным раком лёгкого, при этом отмечается небольшое, однако статистически значимое увеличение выживаемости в сравнении с гемцитабин- или доцетакселсодержащими схемами лечения. - Применение паметрекседа должно ограничиться группой больных с неплоскоклеточным раком лёгкого (в любой линии терапии). - При использовании схемы пеметрексед/цисплатин отмечается наилучшая выживаемость, чем при применении паметрекседа с карбоплатином, однако рандомизированных исследований которые однозначно это подтверждают – нет. Бевацизумаб в комбинации с паклитакселом/карбоплатином рекомендуется при неплоскоклеточном раке и отсутствии противопоказаний; данная комбинации улучшает общую, а также безрецидивную выживаемость у больных с общим статусом 0-1. - Цисплатин/гемцитабин с/без бевацизумабом улучшают количество ответов на лечение, безрецидивную, но не общую выживаемость. - В двух метаанализах, платинумсодержащая химиотерапия с бевацизумабом показала значительное улучшение количества ответов на лечение, безрецидивной и общей выживаемости у больных с неплоскоклеточным раком лёгкого в сравнении с платиносодержащей ПХТ без бевацизумаба, таким образом, данная комбинация может использоваться у соответствующих пациентов. Неплатиновая химиотерапия с препаратами третьего поколения должна использоваться у больных, у которых использование платиновой терапии противопоказано. Поскольку применение данных режимов снижает частоту ответов и выживаемость больных. Пациенты с общим статусом (ОС) ≥2 баллов Химиотерапия ассоциируется с увеличением выживаемости и качества жизни в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ). - Возможно использование в монорежиме: гемцитабина, винорельбина, таксанов. - Карбоплатинсодержащие комбинации дают более высокие результаты, чем монотерапия по увеличению выживаемости с приемлемым профилем токсичности у больных с ОС-2. У больных с ОС 3-4 должна использоваться НПТ при отсутствии данных о наличии EGFR мутации в опухоли. Пожилые пациенты Монохимиотерапия является стандартом оказания помощи в первой линии у пожилых пациентов с распространенным НМКРЛ. - Монотерапия рекомендуется пациентам с наличием сопутствующей патологии у которых ожидается большое количество побочных реакций на проведение лечения. Применение корбоплатина 1 раз в месяц в комбинации с еженедельным приемом паклитаксела улучшает выживаемость больных в возрасте 70-89 лет с ОС 0-2 в сравнении с монотерапией винорельбином и гемцитабином. - Однако, полихимиотерапия также связана с увеличением токсичности (фебрильная нейтропения, смерть от сепсиса). Платинумсодержащая химиотерапия может использоваться у пожилых больных с ОС 0-1 и у некоторых больных с ОС-2 при адекватной функции органов. Ингибиторы тирозинкиназы Ингибиторы тирозинкиназы EGFR должны использоваться как терапия первой линии только у больных с подтвержденной EGFR мутацией в опухоли. - Возможно использование ингибиторов тирозинкиназы EGFR у больных с ОС 3-4. - Длительное использование ингибиторов тирозинкиназы EGFR (до прогрессирования) может давать хороший клинический эффект у некоторой когорты больных. Терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR не рекомендуется у больных с «диким»-типом рецептора EGFR. У больных с наличием ALK перегруппировки возможно использование кризотиниба. Поддерживающая терапия Решение о поддерживающей терапии должно приниматься на основании гистологической формы опухоли, остаточной токсичности после проведенной первой линии лечения, ОС и решения пациента. Switch поддерживающая терапия с паметрекседом или эрлотинибом позволяет получить клинический эффект после 4 курсов платино-содержащей ПХТ, причем паметрексед улучшает результаты лечения только у больных с неплоскоклеточной формой рака легкого, в то время как эффект от использования эрлотиниба отмечается в виде стабилизации болезни после индукционной терапии. Длительная поддерживающая терапия с использованием паметрекседа также является эффективной после 4 курсов лечения по схеме цисплатин/паметрексед у больных с ОС 0-1. Таким образом, поддерживающая терапия паметрекседом рекомендуется после 4 курсов цисплатин/паметрексед химиотерапии у больных с немелкоклеточным раком лёгкого при наличии опухолевой стабилизации или ответе опухоли на лечение и разрешившейся токсичности после предварительного лечения. Вторая линия лечения Вторая линия терапии должна предлагаться всем пациентам с ОС 0-2 с клинически или радиологически подтвержденным прогрессированием заболевания после проведенной терапии первой линии независимо от проведения поддерживающей терапии. - Монотерапия улучшает общую выживаемость и купирует симптомы, вызванные заболеванием. - Паметрексед (для неплоскоклеточного рака), доцетаксел, эрлотиниб (как терапия второй и третьей линии для всех больных с НМКРЛ которым невозможно проведение другого лечения, включая больных с ОС 3). - У больных с наличием мутации EGFR необходимо проведение лечения ингибиторами тирозинкиназы EGFR во второй линии, если они не получали данного вида терапии. - Эрлотиниб как препарат 2-й линии лечения может использоваться при неизвестном статусе EGFR или диком типе гена. - Кризотиниб должен назначаться при наличии мутации ALK гена. Терапия 2-й линии должна продолжаться индивидуально, в соответствии с уровнем контроля заболевания и имеющейся токсичностью. Последовательность линий лечения Любой пациент с НМКРЛ и наличием мутации EGFR должен получать ингибиторы тирозинкиназы EGFR при проведении лечения, если он не получал их в предыдущей линии терапии. Эрлотиниб может назначаться у больных с диким типом EGFR гена и ОС 0-3 которым не показан другой вид лечения. Лечение солитарных метастазов НМКРЛ В общем, пациенты с солитарными метастазами (максимум 5 метастатических очагов) в одном органе (за исключением головного мозга), преимущественно должны включаться в клинические исследования. Имеется только одно исследование, в котором показан позитивный ответ при проведении стереотаксического лечения (SBRT) или доз высокой радиации, или хирургического лечения у больных с первичным единичным метастазом и/или местно-распространенным НМКРЛ III стадии. Пациенты с метахронными метастазами (появились после проведенного лечения первичной опухоли) могут иметь более благоприятный прогноз, чем те пациенты, у которых обнаружены синхронные метастазы (появились в течение 1 месяца до или после обнаружения первичной опухоли). - Радикальное локальное лечение с использованием высокодозной лучевой терапии может быть одним из допустимых вариантов лечения, также эти пациенты должны включаться в клинические исследования. Пациенты с солитарным очагом в противоположном легком (в основном как синхронный вторичный очаг) должны быть оперированы или получать адъювантное лечение (химиотерапию) если есть к этому показания, а так же возможно проведение лучевой терапии или химиолучевого лечения. Лечение метастазов в головной мозг Лечение больных с метастазами в головной мозг зависит от прогноза: - При выполнении рекурсивного разделительного анализа (RРА) показано, что I класс пациентов (>3 метастазов, возраст <65 лет, ОС ≥70 % по шкале Карновского, отсутствуют другие экстракраниальные метастазы и первичная опухоль контролируема) должен получать лучевую терапию на весь головной мозг. - Для больных II класса по RРА (Индекс Карновского < 70 %) показана НПТ. - Для больных III класса по RРА (все остальные пациенты) показано облучение всего головного мозга при наличии > 3 очагов. Одиночный метастатический очаг может подвергаться хирургическому лечению или стереотаксической радиохирургии (SRS), в тоже время SRS является предпочтительным методом лечения для больных с наличием 2-3 метастазов в головном мозге. Для больных с наличием симптоматики метастазов в головной мозг и/или значительного отека рекомендовано назначение 4 мг дексаметазона или его аналогов. - Повышение дозы кортикостероидов и возможно отказ от лучевой терапии показаны при появлении симптоматики. Контрольное исследование головного мозга на МРТ показано каждые 3 месяца после резекции или SRS. Для пациентов с отсутствием симптоматики при наличии метастазов в головном мозге, которые не получали системного лечения (химиотерапия, ингибиторы тирозинкиназы и др.) возможно назначение системной химиотерапии или облучения всего головного мозга. - Это не относится к пациентам, которые имеют изолированную или олигометастатическую болезнь и которым возможно проведение радикального лечения (хирургия, SRS). - Применение кортикостероидов не рекомендуется у больных с отсутствием мозговой симптоматики. Роль миниинвазивных процедур в стадировании НМКРЛ Эндоскопия полезна при проведении паллиативной помощи, особенно при наличии обструкции дыхательных путей, или инфекции вызванной обструкцией. Возможно использование лазерной деструкции, криотерапии или установление стента. Эндоскопия полезна в диагностике и лечении кровохарканья (эндобронхиальная или эндоваскулярная эмболизация). Стентирование сосуда возможно у больных со сдавлением опухолью верхней полой вены. Роль паллиативной хирургической помощи у больных с IV стадией НМКРЛ Плевродез возможно использовать для лечения плеврального выпота (предпочтительно использование талька при торакоскопии, что является более эффективным, чем введение раствора талька). - Если выполнение плевродеза невозможно, при повторном скоплении жидкости в плевральной полости возможна установка дренажа. Хирургическое лечение может использоваться при значительном локальном осложнении первичной опухоли (абсцесс, неконтролируемое кровохарканье, компрессия спинного мозга, патологический перелом кости). Роль лучевой терапии Лучевая терапия позволяет эффективно контролировать симптомы вызванные метастазами в кости, головной мозг, а так же купировать боль вызванную инвазией опухли в грудную стенку, мягкие ткани, нервы. - Раннее использование лучевой терапии позволяет уменьшить симптомы компрессии спинного мозга. - Лучевая терапия показана при кровохарканье, компрессии дыхательных путей с последующей хирургией ЦНС или костей. Роль костно-модифицирующих агентов Золедроновая кислота рекомендуется у больных с IV стадией НМКРЛ с метастазами в кости для снижения «костных событий». Деносумаб не хуже, а иногда и лучше золедроновой кислоты, позволяет контролировать «костные события». Роль паллиативной помощи в раннем вмешательстве Раннее начало паллиативной помощи рекомендуется параллельно со стандартным онкологическим лечением. Оценка ответа Оценка ответа опухоли на лечение рекомендуется после 2-3 курсов химиотерапии. Рутинное использование ПЭТ не рекомендуется. Для оценки ответа опухоли рекомендуется использование RECIST 1.1. Адекватная оценка ответа опухоли на лечение ингибиторами тирозинкиназы EGFR, ALK дискутируется. Персонифицированная медицина Лечение должно молекулярному быть статусу, предпочтения пациента. персонифицировано возрасту, ОС, согласно сопутствующей гистологии, патологии и Наблюдение Из-за агрессивной природы метастатического НМКРЛ контрольный осмотр после первой линии лечения рекомендуется через ≤6 недель. Это будет определять индивидуальные подходы к последующему лечению. Радиологическое исследование рекомендуется каждые 6-9 недель для раннего начала 2-й линии лечения. Приложение 1. Рекомендации Fleishner Society для мелких солидных узлов, обнаруженных при проведении КТ (возраст пациента ≥35 лет). Размер узла ≤ 4 мм > 4-6 мм > 6-8 мм > 8 мм Пациент низкого риска Не требуется контроля Пациент высокого риска КТ через 12 месяцев При стабилизации процесса, дальнейшее наблюдение не требуется КТ через 12 месяцев КТ через 6-12 месяцев При стабилизации При стабилизации процесса, дальнейшее процесса, повторить КТ наблюдение не через 18-24 месяца требуется КТ через 6-12 месяцев КТ через 3-6 месяцев При стабилизации При стабилизации процесса, повторить КТ процесса, повторить КТ через 18-24 месяца через 9-12 месяцев или 24 месяца КТ на 3, 9, и 24 месяцах КТ на 3, 9, и 24 месяцах Рассмотреть вопрос о Рассмотреть вопрос о ПЭТ или биопсии ПЭТ или биопсии Низкий риск = минимальная или отсутствует история курения или других факторов риска. Высокий риск = история курения или другие факторы риска. Известные факторы риска: история рака лёгкого у близких родственников, воздействие асбеста, радона или урана. Примечание: рекомендации не применимы для следующих групп: - наличие верифицированных или подозрительных на злокачественные новообразования вне легких; - пациенты моложе 35 лет; - пациенты с необъяснимой лихорадкой. (Source: MacMahon H, Austin JHM, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small ulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005; 237: 395-400.) Приложение 2. Классификация рака легкого по системе TNM 7-го пересмотра Критерий Т Тx Недостаточно данных для оценки первичной опухоли или опухоль доказана только наличием опухолевых клеток в мокроте или промывных водах бронхов, но не выявляется методами визуализации ТО Первичная опухоль не определяется Tis Преинвазивная карцинома (сarcinoma in situ); T1 Опухоль ≤3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (без поражения главного бронха)* Т1а Опухоль < 2 см в наибольшем измерении Т1б Опухоль >2 см, но <3 см в наибольшем измерении Т2 Опухоль >3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера, прорастающая висцеральную плевру или сопровождающаяся ателектазом, или обструктивной пневмонией, распространяющейся на корень легкого, но не захватывающей все легкое. Проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от карины Т2а Опухоль >3 см, но < 5 см в наибольшем измерении Т2б Опухоль >5 см, но < 7 см в наибольшем измерении Т3 Опухоль >7 см или любого размера, непосредственно переходящая на: грудную стенку (включая опухоли верхней борозды), диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или опухоль, доходящая до карины менее чем на 2 см, но без вовлечения карины, или опухоль с сопутствующим ателектазом или обструктивной пневмонией всего легкого, или наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в первично пораженной доле легкого Т4 Опухоль любого размера, непосредственно переходящая на средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный нерв, пищевод, тела позвонков, карину; или наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в другой доле первично пораженного легкого Критерий N Nх Недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов N0 Нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов N1 Имеется поражение перибронхиальных и(или) лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения, внутрилегочных лимфатических узлов, включая непосредственное распространение опухоли на лимфатические узлы N2 Имеется поражение лимфатических узлов средостения на стороне поражения или бифуркационных N3 Имеется поражение лимфатических узлов средостения или корня легкого на противоположной стороне, прескаленных или надключичных лимфатических узлов на стороне поражения или на противоположной стороне Критерий M Mx Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов МО Нет признаков отдаленных метастазов М1 Наличие отдаленных метастазов M1а Наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в контралатеральном легком; опухоль с диссеминацией по плевре, злокачественным плевральным или перикардиальным выпотом** М1б Другие отдаленные метастазы * Необычные поверхностно распространяющиеся опухоли любого размера, если их инвазивный компонент ограничен стенкой бронха, при распространении на главный бронх классифицируются как T1. ** В случае наличия плеврального (перикардиального) выпота связанного с опухолью. У небольшого количества пациентов, однако, клиникоинструментальное обследование отрицает связь с опухолью (жидкость не содержит элементов крови и не является экссудатом). В этом случае пациенты должны классифицироваться как М0. Классификация рака легкого по стадиям Стадия 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV T Тis T1а,б Т2а T1а, б, Т2а Т2б Т2б Т3 T1а, б, Т2а, б Т3 T4 T4 Любая Т Любая Т N N0 N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N1, N2 N0, 1 N2 N3 Любая N M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 М0 М1 Приложение 3. Шкала Карновского Шкала Карновского (активность %) Состояние нормальное, жалоб нет. 100 Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания. Нормальная активность с усилием. Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе. Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять значительную часть своих потребностей. Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании. Инвалид. Нуждается в специальной помощи, в том числе медицинской. 90 Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит. Тяжелый больной. Госпитализация необходима. Необходимо активное лечение. Умирающий. 30 80 70 60 50 40 20 10 ЕСОG-ВОЗ 0 Нормальная активность. 1 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию. 2 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа. 3 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени. 4 Не способен обслуживать себя. Прикован к постели
