Диссертация () - НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ На правах рукописи Мисякова Оксана Анатольевна УРОЛОГИЧЕСКИЕ ОПЕРАТИВНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА И ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.23. – Урология 14.01.28. -Гастроэнтерология Научный руководитель: д.м.н. Яровой Сергей Константинович Москва 2014 год 2 Оглавление Введение……………………………………………………………………6 Глава1.Обзор литературы………………………….………………...13 1.1. Эпидемиология стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. ………..…..….…15 1.2. Особенности клинического течения стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта……………………………………………………………………………..18 1.3. Патогенез стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.…………………………….....19 1.4. Факторы риска развития стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.………23 1.5. Профилактика стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. ………………….25 1.6. Клинические рекомендации по выбору метода противоязвенной профилактики ……………………………………………………………………42 3 1.7. Экономическая оценка профилактики стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта…………………………………………………………………………..43 1.8. Заключение…………………………………………………………...46 Глава 2 Материалы и методы исследования………………….…48 2.1. Анализ распространенности возникновения стрессовых язв у урологических пациентов по данным ГКУБ № 47 за период 2004 – 2010 гг., оценка риска развития язвенных кровотечений на фоне проведения основных видов оперативного лечения заболеваний органов мочеполовой системы……………………………………………………………..……………48 2.2. Оценка клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде …………………………………………………..………………………50 2.3. Анализ профилактики клинической возникновения эффективности стрессовых язв медикаментозной лекарственными препаратами……………………………………………………………………...53 2.4. Клинико-экономический анализ различных методик противоязвенной профилактики в условиях урологического стационара при существующей практики проведения эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационной подготовки………………………………………………..53 4 2.4.1. Оценка стоимости противоязвенной проофилактики……………54 2.4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики ……………………………………………..55 Глава 3 Медикаментозная стрессовых профилактика язв возникновения у урологических больных…………………………………………………………………...57 3.1. Результаты исследования распространенности возникновения стрессовых язв у урологических пациентов по данным ГКУБ № 47 в 20042010 гг. Риск развития стрессовых язв при различных оперативных вмешательствах…………………………………………………………………57 3.2. Клиническая возникновения эффективность стрессовых язв медикаментозной в раннем профилактики послеоперационном периоде…………………………………………………………………………...66 3.2.1.Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в анамнезе…………………………………………………………………………..66 3.2.2. Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных без язвенного анамнеза……………………………..79 3.2.3. Общая оценка эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных………………………………………………………..85 5 3.3. Сравнительный анализ клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв различными лекарственными препаратами………………………………………………….88 Глава 4 Клинико-экономический анализ различ ных вариантов профилактики возникновения стрессовых язв у урологических больных………………………………………………………………….105 4.1. Оценка стоимости противоязвенной профилактики в зависимости от препарата………………………………………………………………………..105 4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики при выполнении онкоурологических операций……………………………………………………………………… 107 Заключение……………………………………………………………..112 Выводы…………………………………………………………………..121 Практические рекомендации……………………………………….123 Список литературы…………………………………………………...125 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность Оперативное вмешательство любого объема является сильным стрессом, который создает предпосылки для формирования эрозий и язв органов пищеварения. Стресс-индуцированная болезнь слизистой оболочки наблюдается у 70-90% пациентов, находящихся в критическом состоянии [Peura D.A., 1986; Лазебник Л.Б. и соавт., 2011], а среди больных, которым проводили эзофагогастродуоденоскопию, стрессовые язвы и эрозии выявляли в 100% случаев,. причем в 50% случаев обнаруживали эндоскопические признаки недавнего кровотечения [Cibert J. et al., 1968; Gralnek I.M., 2010]. Особенно неблагоприятно сочетание значительной операционной травмы и кровопотери, а также системных расстройств гемодинамики при обширных операциях на органах грудной и брюшной полостей. В данной ситуации наряду с обострением предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки нередко наблюдается развитие язв и эрозий у лиц с ранее условно здоровым желудочно-кишечным трактом, так называемых стрессовых язв и эрозий [Цыганков В.К., 1998, Котаев А.Ю., 2007, Верхулецкий И.Е., и соавт., 2008]. В условиях нарушенной гемодинамики и гемокоагуляции дефекты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки демонстрируют склонность к быстрому распространению как по периметру, так и вглубь стенки органа, что закономерно сопровождается высоким риском желудочно-кишечных кровотечений [Silen W., 1980, Metz D.C., 2005; 7 Яицкий Н.А. и соавт., 2002; Евсеев М.А., 2009; Yoon Jae Kim et al, 2010]. По данным Дегтярева И.И и соавт., (1995) риск клинически значимых кровотечений у пациентов со стрессовыми язвами, находящихся в отделении интенсивной терапии, составляет 1,5%. Также показано, что желудочно-кишечные кровотечения многократно увеличивали риск смерти больных: с 5-21% до 42-48% для пациентов в зависимости от объема оперативного вмешательства [Дегтярева И.И и соавт., 1995, Цыганков В.К., 1998, Messori A.,et al., 2000]. Ситуация усугубляется применением в послеоперационном периоде высоких доз ненаркотических анальгетиков, имеющих доказанную собственную гастротоксичность [Katzung B.G. et al, 2009; Simren M., Dore J., 2012]. Проблема стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки для урологии долгое время не была первостепенной. Однако с развитием оперативной техники, появлением новых методов лечения, позволяющих расширить объем оперативного вмешательства, актуальность вышеупомянутой проблемы стала расти. Кроме того, немаловажную роль сыграло развитие рыночных отношений и формирование современной системы финансирования лечебно-диагностического процесса, при которой не предусмотрена оплата лечения осложнений. Несмотря на то, что современная нормативная документация, регламентирующая оказание урологической помощи не обязывает назначать противоязвенные препараты в до- и послеоперационном периоде, на 8 сегодняшний день противоязвенная профилактика проводится практически во всех лечебно-профилактических учреждениях, выполняющих значительные по объему операции по поводу мочекаменной болезни, аномалий развития и новообразований органов мочеполовой системы, а также реконструктивные вмешательства с применением сегментов кишечника. Однако схемы профилактики существенно различаются и иногда не вполне обоснованы. Вышеизложенное определило цель нашего исследования. Цель исследования Оптимизация противоязвенной профилактики при проведении оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы. Задачи исследования 1. Провести анализ распространенности стрессовых язв у урологических пациентов за период 2006-2011 гг. 2. Оценить риск возникновения стрессовых язв у больных с заболеваниями органов мочеполовой системы, подвергнутых различным видам оперативного лечения. 3. основных На основе анализа определить клиническую эффективность существующих в урологической практике подходов к медикаментозной профилактике возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде. 9 4. Оценить адекватность существующего подхода к проведению эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационной подготовки. 5. Провести возникновения клинико-экономический послеоперационных анализ стрессовых профилактики язв в условиях урологического стационара. Научная новизна 1. Определены особенности распределения стрессовых язв при урологических заболеваниях и основных видах урологических оперативных вмешательств. 2. Проведена градация оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы по риску возникновения стрессовых язв. 3. Определены конкретные группы препаратов для противоязвенной профилактики при проведении различных урологических оперативных вмешательств. 4. позволили Результаты проведенного определить профилактических пути учреждений клинико-экономического оптимизации на расходов проведение анализа лечебно- противоязвенной профилактики. Практическая значимость 1. Разработана методика выбора препарата для противоязвенной профилактики с учетом сопутствующих заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и вида урологической операции. 10 2. Оценены стрессовых язв в расходы на зависимости профилактику от вида послеоперационных оперативного лечения и сопутствующих заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, что важно для формирования бюджета лечебно-профилактических учреждений. 3. Разработан комплекс мероприятий по оптимизации финансовых затрат на проведение противоязвенной профилактики в урологическом стационаре. Основные положения, выносимые на защиту 1. Вероятность возникновения стрессовых язв после оперативного лечения урологических заболеваний зависит от степени травматичности операции, а также от наличия сопутствующих урологической практике наибольший риск развития заболеваний. В стрессовых язв сопровождает радикальную цистэктомию, радикальную простатэктомию, радикальную нефрэктомию. 2. Эффективность противоязвенной профилактики при урологических операциях тем ниже, чем выше риск развития стрессовых язв. Противоязвенная профилактика наиболее эффективна при операциях со средним риском язвенных осложнений (открытые и эндоскопические операции на почке и лоханочно-мочеточниковом сегменте, эндоскопические операции на простате, мочевом пузыре, уретре) и менее эффективна при 11 операциях с высоким риском развития стрессовых язв (радикальная цистэктомия, радикальная простатэктомия, радикальная нефрэктомия). 3. снижает Противоязвенная профилактика в 2,5 раза более эффективно риск возникновения стрессовых язв у больных с предсуществующей язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, находящейся на момент урологической операции в стадии ремиссии по сравнению с пациентами с отсутствием гастродуоденальных заболеваний, причем независимо от вида оперативного вмешательства на органах мочеполовой системы. Внедрение в практику Полученные результаты исследования внедрены в практику городской клинической больницы №57 Департамента Здравоохранения г. Москвы и городской клинической больницы №15 Департамента Здравоохранения г. Москвы. Связь с планом НИР ФГБУ «НИИ Урологии» Минздрава России Диссертация выполнена в соответствии с планом научно- исследовательских работ (НИР) ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России, № гос. регистрации 01201166047. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работы в медицинских журналах и сборниках, в том числе 6 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. 12 Апробация работы Результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Фундаментальная и практическая урология». Москва. 27-28 марта 2012 года, на XII Съезде Российского общества урологов. Москва. 1821 сентября 2012 года. Координационном Совете ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России от 13.11.13. Объем и структура диссертации Диссертация представлена на 138 страницах машинописного текста, содержит 12 рисунков и 24 таблицы. По структуре диссертация выполнена по классическому варианту и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалы и методов исследования, главы с описанием результатов с исследований по медикаментозной профилактике язвенных осложнений, главы, посвященной различных вариантов клинико-экономическому анализу медикаментозной профилактики язвенных осложнений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 100 источник, в том числе 46 отечественных авторов и 54 зарубежных авторов. 13 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Как и любой метод лечения, хирургическое вмешательство, помимо положительного эффекта, обладает рядом недостатков в виде сопровождающих его осложнений. Среди них можно выделить как специфические для конкретного вида оперативного пособия, так и неспецифические, риск которых имеется в случае любой операции, например, местные гнойные осложнения. Наибольшее клиническое значение имеют те осложнения, которые сопряжены с неблагоприятным прогнозом для пациента. Кроме того, подобные осложнения имеют тенденцию значительно увеличивать общую стоимость лечения, что делает их профилактику важной и с экономической точки зрения. К подобным неспецифическим осложнениям в полной мере относятся послеоперационные кровотечения из желудочно-кишечного тракта, нередко возникающие на фоне отсутствия какой-либо его патологии перед операцией. Проблема острых кровотечений из желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде известна давно. Одни из первых публикаций с описанием случаев эрозивных дефектов слизистой гастродуоденальной зоны, вызвавших кровотечение после операции, были сделаны Eiselberg и Billroth ещё в 19-м веке [Hubert J.P. et al., 1980]. Позже аналогичные осложнения были также описаны у пациентов с другими критическими состояниями: ожоговой болезнью, сепсисом, черепно-мозговой травмой и др. Важно отметить, что упомянутые эрозивные дефекты слизистой не имели 14 отношения к язвенной болезни и их развитие было острым, поэтому они были выделены в отдельный синдром, получивший название стрессовых язв. Стрессовые язвы являются формой стресс-индуцированной болезни слизистой оболочки (СИБС). Cтресс-индуцированные болезни слизистой оболочки также включают в себя стресс-индуцированное повреждение – состояние, являющееся по своей сути острым эрозивным гастритом и характеризующееся поверхностным повреждением слизистой оболочки [Peura D.A., 1986]. Стрессовые язвы и стресс-индуцированное повреждение различаются ассоциированным с ними риском кровотечения. Проведённый литературный поиск в крупнейшей базе данных медицинской информации Medline не выявил работ, в которых бы целенаправленно проводилось изучение проблемы послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений в урологии. Обнаружено лишь несколько публикаций 70-80-хх гг. XX века, соответствующих данной теме [Cibert J.et al., 1968; Peura D.A., 1986]. Однако анализ найденной информации о стрессовых язвах показал, что данная проблема характерна для многих хирургических дисциплин, более того, для всех областей, в которых пациент сталкивается с сильным физиологическим стрессом для организма, и напрямую связана сo cтрессиндуцированными болезнями слизистой оболочки. Таким образом, имеющиеся сведения о патогенезе, клиническом течении и профилактике стресс-индуцированной болезни слизистой оболочки можно в полной мере 15 экстраполировать на урологических пациентов, которым требуется хирургическое лечение. 1.1. Эпидемиология стресс-индуцированной болезни слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта Точной и детальной информации о частоте встречаемости стрессовых язв у хирургических пациентов, в том числе, урологических, нет. Данные, приводимые иностранными авторами, свидетельствуют о том, что стрессиндуцированная болезнь слизистой оболочки наблюдается у 70-90% пациентов, находящихся в критическом состоянии [Peura D.A., 1986]. Результаты же, полученные с применение эзофагогастродуоденоскопии, свидетельствуют о том, что это значение достигает 100% [Cibert J. et al., 1968; Peura D.A., 1986]. При этом в 50% случаев у стрессовых язв обнаруживаются эндоскопические признаки недавнего кровотечения. Однако клинически значимые кровотечения из данных образований наблюдаются в с частотой около 5% [Peura D.A., 1986]. Результаты одного из наиболее крупных проспективных когортных исследований, выполненного Cook D.J. et al. (1994, 2001) и включавшего 2252 пациентов отделения интенсивной терапии, показали, что риск клинически значимых кровотечений у пациентов со стрессовыми язвами составляет 1,5% [Дегтярева И.И. и соавт., 1995]. Критериями клинически значимых кровотечений являлись: внешнее кровотечение (гематемезис, кровь в аспирате назогастрального зонда, гематохезия или мелена), в течение 24 ч. осложнившееся (при отсутствии 16 альтернативных причин) спонтанным снижением систолического артериального давления на >20 мм рт. ст., увеличением частоты сердечных сокращений на >20 уд./мин. или снижением систолического артериального давления на >10 мм рт.ст. в сидячем положении или снижением уровня гемоглобина на >2 г/дл и последующей трансфузией, после которой уровень гемоглобина не увеличился на ожидаемое значение. Также в этом исследовании было показано, что клинически значимые кровотечения многократно увеличивали риск смерти: 48,5 и 9,1% для пациентов с кровотечениями и без кровотечений, соответственно (p<0,001). В более позднем исследовании, выполненном этими же авторами, были получены схожие результаты: риск смерти составлял 46 и 21% для пациентов с кровотечениями и без кровотечений, соответственно (p<0,001). Кроме увеличения риска смертности, было показано, что желудочно-кишечные кровотечения, вызванные стрессовыми язвами, приводили к увеличению длительности пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии в среднем на 4-8 дней, тем самым увеличивая общую стоимость госпитализации. В другом ретроспективном когортном исследовании, проведённом Lewis J.D. et al. (2000) проводилось сравнение пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии из-за кровотечения из желудочно-кишечного тракта с пациентами, у которых кровотечение из желудочно-кишечного тракта развилось во время госпитализации в отделения интенсивной терапии независимо от его этиологии. Это исследование также продемонстрировало, 17 что развитие кровотечения из желудочно-кишечного тракта после госпитализации значительно увеличивает риск смерти по сравнению с пациентами, у которых кровотечение являлось причиной госпитализации: 42 и 5%, соответственно (p<0,00001, отношение шансов [ОШ]=12,9). При этом в большинстве случаев причиной смерти пациентов, у которых развилось кровотечение, являлись полиорганная недостаточность и/или сепсис. Графически увеличение смертности, обусловленное желудочно-кишечными кровотечениями из стрессовых язв, представлено на рис. 1. Рис. 1 Риск смерти у пациентов с кровотечениями из стрессовых язв желудочно-кишечного тракта [Messori A.et al., 2000]. Отечественные исследователи также отмечают актуальность проблемы развития стрессовых язв в послеоперационном периоде [Верхулецкий И.Е., Луценко Ю.Г., 2008]. При этом ряд авторов отмечают, что желудочнокишечные кровотечения встречаются в послеоперационном периоде с той же частотой, что и тромбоэмболия лёгочной артерии и инфаркт миокарда, 18 являясь одной из самых сложных проблем в клинической практике [Hastings P.R. et al., 1978; Silen W., 1980; Metz D.C., 2005]. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут возникать при самых различных хирургических вмешательствах. Так, по наблюдениям российских врачей, они встречаются у 60% больных после тяжёлых операций на лёгком, у 2,8% пациентов после операций на сердце и крупных сосудах, у 22% после трансплантации почки [Котаев А.Ю., 2007; Верхулецкий И.Е., Луценко Ю.Г., 2008]. Летальность при осложнённом течении острых гастродуоденальных язв достигает 80% [Хохоля В.П., 1988; Бокерия, Л.А. и соавт., 2004; Кубышкин В.А., Шишкин К.В., 2004]. Особый интерес представляют больные, с операциями на органах брюшной полости, так как у этой категории пациентов подобные осложнения возникают в наиболее часто по сравнению с другими больными хирургического профиля (Ritchie W.P, 1975; Stollman N., Metz D.C., 2005; Верхулецкий И.Е., Луценко Ю.Г., 2008]. 1.2. Особенности клинического течения стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта Наиболее точным методом диагностики cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки является эзофагогастродуоденоскопия. В начальной стадии cтресс-индуцированная болезнь слизистой оболочки представляет собой множественные петехиальные кровоизлияния, которые затем прогрессируют до эрозий. В свою очередь, эрозии в ряде случаев могут 19 трансформироваться в язвы. Язвы при cтресс-индуцированных болезнях слизистой оболочки клинически отличаются от таковых при язвенной болезни. Также следует дифференцировать их от ятрогенных язв, обусловленных, например, приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и т.д. В отличие от пептических, стрессовые язвы, как правило, небольших размеров, поверхностные (редко проникают дальше подслизистой основы) и не имеют признаков хронизации в виде индурации или фиброза [Hubert J.P. et al., 1980]. Они могут быть как одиночными, так и множественными. Стрессовые язвы располагаются преимущественно в кислото-продуцирующей части желудка, то есть в области тела и дна, тогда как пептические язвы располагаются в антральной части и луковице двенадцатиперстной кишки. Однако при утяжелении состояния и прогрессировании cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки язвенные дефекты могут также обнаруживаться и в антральной части желудка и двенадцатиперстной кишке, а в редких случаях – и в дистальном отделе пищевода [Cibert J. et al, 1968. Сведений о характере течения стрессовых язв в послеоперационном периоде у урологических пациентов в доступной нам литературе найдено не было. 1.3. Патогенез стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта Механизм развития стрессовых язв также отличается. В настоящее время патогенез cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки до конца не изучен. Считается, что он представляет собой взаимодействие нескольких 20 факторов, приводящих к нарушению естественного защитного механизма слизистой оболочки желудка, не позволяя ей противостоять воздействию различных агрессивных факторов, способных вызвать её повреждение. Схематически патогенез cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки изображён на рис. 2. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС Гиперпродукция катехоламинов Гиповолемия Снижение сердечного выброса Вазоконстрикция Высвобождение провоспалительных цитокинов ГИПОПЕРФУЗИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ СНИЖЕНИЕ СНИЖЕНИЕ СНИЖЕНИЕ ОБРАТНАЯ СЕКРЕЦИИ КРОВОТОКА В МОТОРИКИ ДИФФУЗИЯ HCO3 СЛИЗИСТОЙ ЖКТ ПРОТОНОВ ОСТРАЯ СТРЕССОВАЯ ЯЗВА Рис. 2 Патогенез стресс-индуцированных болезней слизистой [Ефремов С.И., Маслов В.И., 1996]. 21 Выделяют несколько основных факторов, участвующих в патогенезе стрессовых язв, основными из которых являются ишемия слизистой оболочки желудка (как результат гипоперфузии внутренних органов), повышенная продукция соляной кислоты и секреции гидрокарбоната. В ходе экспериментов на животных было показано, что для формирования язвенного дефекта строго обязательным является наличие всех трёх перечисленных факторов, тогда как ни один из них по отдельности или в сочетании с какимлибо другим к этому не приводил (KazonM., 1967). Гипоперфузия внутренних органов и желудка в частности, указывается в качестве ключевого фактора патогенеза стрессовых язв. Она является следствием централизации кровообращения - неспецифической защитной реакции организма в ответ на различные критические для него состояния, например, гипотензию и гиповолемию (шок), и заключающейся в перераспределении кровотока в пользу жизненно-важных органов преимущественно от кожи, желудочно-кишечного тракта и почек к головному мозгу и мышцам. Эта реакция является следствием активации симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем с последующим повышением продукции вазоконстрикцией Однако при и катехоламинов высвобождением длительно и глюкокортикоидов, провоспалительных сохраняющемся критическом цитокинов. состоянии централизация кровообращения приводит к негативными последствиями наступает ишемия внутренних органов, в частности, желудка. В свою очередь, ишемия ведёт к снижению оксигенации, следовательно, развитию 22 тканевой гипоксии, нарушая процесс жизнедеятельности клеток эпителия слизистой желудка. В частности, это сопровождается снижением секреции бикарбоната и простагландинов, входящих в состав слизи и являющихся основными защитными факторами эпителия от агрессивного желудочного содержимого [Евсеев М.А., 2008]. Бикарбонатный буфер является главным механизмом нейтрализации ионов водорода. Защитное действие простагландинов по большей части связано с их способностью оказывать прямой цитопротективный эффект против агентов, вызывающих гибель клетки при непосредственном контакте с ними [Cook D.J. et al., 2001]. Вдобавок, простагландины способны подавлять продукцию соляной кислоты. Выключение защитных механизмов ведёт к снижению способности слизистой оболочки желудка противостоять его агрессивному содержимому, в частности, проницаемость слизистой становится выше нормы, что сопровождается обратной диффузией ионов водорода, вызывающей гибель клеток эпителия. При гипоксии последние также утрачивают способность эффективно их обезвреживать. Помимо этого, вызванный дефицитом бикарбонатного буфера рост концентрации ионов водорода вызывает повышенную активацию пепсина, оказывающего протеолитическое действие непосредственно на незащищённый эпителий слизистой желудка. Также пепсин может вызывать лизис тромбов в повреждённых сосудах. Снижение моторики желудочно-кишечного тракта, вызванное как ишемией, так и активацией симпатической нервной системы, ведёт к замедленной эвакуации 23 желудочного содержимого, что увеличивает время экспозиции слизистой содержащимся в нём пепсину и другим агрессивным факторам. Повышение концентрации протонов также подавляет процесс агрегации тромбоцитов, нарушая гемостаз. Общая ишемия стенки желудка, в свою очередь, замедляет и ослабляет процессы регенерации слизистой. Порочный круг замыкается в момент восстановления перфузии в стенке желудка после длительного периода ишемии, приводя к развитию воспаления в месте повреждения, которое стимулируется избытком провоспалительных цитокинов. Все вместе перечисленные факторы вызывают повреждение слизистой с риском возникновения язвенного дефекта [Ефремов С.И., Маслов В.И., 1996]. Стоит отметить, что роль H. pylori в патогенезе cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки и стрессовых язв не доказана. Опубликовано лишь небольшое количество исследований, в которых изучался данный вопрос, однако их результаты противоречат друг другу [Cook D.J. et al., 1994]. 1.4. Факторы риска развития стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Популяция пациентов, находящихся в группе риска стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта значительно гетерогенна. По этой причине было проведено несколько исследований, ставивших своей целью идентифицировать возможные факторы риска, что позволило бы выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью развития кровотечений. Наиболее крупным является упомянутое проспективное 24 когортное исследование Cook D.J. et al. (1994). В нём было выявлено два наиболее сильных и независимых предиктора клинически значимых кровотечений при cтресс-индуцированных болезнях слизистой оболочки: дыхательная недостаточность (фактор риска 15,6, p<0,001) и коагулопатия (фактор риска 4,3, p<0,001). Среди 33 пациентов с клинически значимыми кровотечениями у 22 наблюдались оба фактора риска, у 8 – только дыхательная недостаточность, у 1 – только коагулопатия и лишь у 2 – ни одного из этих факторов. Оба перечисленных фактора риска позволяли прогнозировать исход как у пациентов получавших профилактику, так и у пациентов без профилактики. Принимая во внимание затратность профилактического лечения и связанные с ним нежелательные явления, а также относительно низкий риск клинически значимых кровотечений, авторы исследования пришли к выводу, что противоязвенная профилактика может быть назначена избирательно лишь пациентам с высоким риском данных осложнений. В ряде других исследований была подтверждена важность дыхательной недостаточности как фактора риска клинически значимых кровотечений [Cook D.J. et al., 1994]. Среди других возможных факторов риска были отмечены гипотензия, сепсис, почечная или печёночная недостаточность, хирургическое лечение, наличие ожогов и травма. Однако именно дыхательная недостаточность и коагулопатия в настоящее время считаются наиболее точными предикторами риска стрессовых кровотечений. 25 Не было найдено отдельных исследований, изучавших возможные факторы риска стрессовых желудочно-кишечных кровотечений у урологических пациентов в послеоперационном периоде. 1.5. Профилактика стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Исходя из патогенеза cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки становится очевидно, что ключевым моментом в лечении этого состояния является ликвидация физиологического стресса и восстановление нормальной гемоциркуляции. Тем не менее, необходимость профилактики стрессовых язвенных кровотечений является вполне обоснованной. Основной терапевтический подход к профилактике стрессовых язв направлен на снижение кислотности, играющей важную роль в патогенезе cтрессиндуцированных болезней слизистой оболочки. По данным Abaitua Bilbao J.M. et al (1974), достижение pH=3,5 уже является достаточным для снижения риска кровотечений из стрессовых язв. Эффекты, обусловленные изменением pH желудочного содержимого, приведены в табл. 1. Среди препаратов, регулирующих кислотность желудка, наиболее часто для профилактики кровотечений из стрессовых язв предлагается использовать антациды, антагонисты H2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Альтернативным подходом является назначение препаратов, защищающих слизистую желудка. К ним относятся аналоги простагландинов и сукральфат. 26 Таблица 1. Значимость изменений pH желудка для патогенеза стрессиндуцированных болезней слизистой. Уровень Эффект pH ≥3,5 Снижение риска кровотечений из стрессовых язв ≥4,5 Инактивация пепсина Нейтрализация 99,9% соляной кислоты 5 ≤5-7 ≥7 ≥8 Нормализация времени свёртывания, агрегации тромбоцитов, полимеризации фибриногена Возможное уменьшение риска повторных кровотечений из пептических язв желудка Разрушение пепсина [Messori A.et al., 2000]. Антациды. Эффективность антацидов для профилактики стрессовых кровотечений является достаточно хорошо изученной. По данным Cook D.J. et al. (1991), профилактика с использованием антацидов снижает риск кровотечений из стрессовых язв по сравнению с отсутствием профилактики c 21% до 4% (p<0,005). Однако при этом отмечена тенденция к увеличению числа смертей на фоне профилактики антацидами: 11 человек против 7. В более позднем исследовании этих авторов [Cook D.J. et al., 1991] также было показано, что антациды снижали вероятность внешних стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо: отношение шансов (ОШ)=0,40. В отношении же клинически значимых кровотечений наблюдалась лишь статистически незначимая тенденция к снижению их вероятности при использовании антацидов: ОШ=0,35. Влияния на риск смерти у антацидов по сравнению с плацебо выявлено не было. 27 Несмотря на наличие определённого эффекта антациды уступают по эффективности препаратам других групп, например, антагонистам гистамина Н2-рецепторов. Дополнительно необходимо отметить крайне трудоёмкий режим дозирования первых, требующий частой титрации и мониторинга. Это особенно актуально при использовании назо-гастрального зонда. Вдобавок, в этой ситуации антациды повышают риск аспирации желудочного содержимого с последующим развитием бактериальной пневмонии, трудно поддающейся лечению. В настоящее время антациды практически не используются для профилактики желудочно-кишечных кровотечений из стрессовых язв. Отдельных исследований, посвящённых профилактике стрессовых желудочно-кишечных кровотечений у урологических пациентов с использованием антацидов найдено не было. Антагонисты H2-рецепторов гистамина. Наиболее часто используемыми препаратами для профилактики стрессовых желудочнокишечных кровотечений являются антагонисты H2-рецепторов гистамина. Согласно результатам опроса врачей, проведённого в США, они являются препаратами первой линии профилактики стрессовых язв, и выбираются врачами в 67% случаев [Дегтярева И.И. и соавт., 1995]. Препараты данной группы кислоты, подавляют блокируя стимулированную H2-рецепторов гистамином гистамина секрецию на соляной базолатеральной поверхности париетальных клеток желез желудка. Антагонисты H2рецепторов гистамина различаются по своему блокирующему потенциалу: он 28 наименее выражен у циметидина, сильнее - у ранитидина и низатидина и наиболее сильно выражен у фамотидина [Peura D.А., 1986]. Одним из потенциальных недостатков антагонистов H2-рецепторов гистамина является желательность постоянной внутривенной инфузии, поскольку при периодическом болюсном назначении эти препараты не могут обеспечить стабильного подавления полувыведения, секреции составляющем 4-8 из-за часов. короткого периода Отрицательной их стороной постоянной инфузии является развитие толерантности в течение 72 часа. после начала терапии, что требует повышения дозы препарата для поддержания достигнутого эффекта [Дегтярева И.И. и соавт., 1995; Cook D.J. et al, 2001]. Эффективность антагонистов H2-рецепторов гистамина для профилактики стрессовых кровотечений является хорошо доказанной. В сравнении с плацебо антагонисты H2-рецепторов гистамина значительно снижают риск как внешних, так и клинически значимых кровотечений: ОШ=0,29 и 0,35 [Abaitua Bilbao J.M. et al., 1974]. Вдобавок была отмечена статистически незначимая тенденция к снижению смертности на фоне их применения: ОШ=0,80. Сходные результаты были получены в обновлённом метаанализе и включавшем значительно более количество наблюдений: ОШ=0,58 для внешних кровотечений, 0,44 для клинически значимых кровотечений [ASHP Therapeutic Guidelines, 1999]. Однако в отношении риска смертности выявлена противоположная, но также статистически незначимая тенденция: ОШ=1,15. 29 Наиболее хорошо изученным антагонистом H2-рецепторов гистамина является циметидин, относящийся к препаратам первого поколения. В частности, подавляющее большинство исследований, включённых в упомянутый метанализ, проведенный Cook D.J. и соавт. (2001) для оценки эффективности антагонистов H2-рецепторов гистамина, было посвящено циметидину. В настоящее время он является единственным препаратом, разрешённым Управлением по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США (FDA) к применению для профилактики стрессовых кровотечений. Это разрешение было выдано по результатам многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования [Евсеев М.А., 2008]. Всего в нём приняло участие 131 пациент, которым требовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии в связи с критическим состоянием. Пациенты случайным образом были разделены на две группы, получавшие циметидин в виде в/в инфузии в дозе 50-100 мг/ч или плацебо. В качестве показателя сравнения использовалась вероятность внешних кровотечений из верхних отделов желудочнокишечного тракта. Результаты этого исследования показали, что в группе, получавший циметидин, риск кровотечений был значительно ниже, чем в группе, получавшей плацебо: 14 и 33%, соответственно (p=0,009). Также на фоне назначения циметидина был отмечен более высокий средний pH: 5,7 и 3,9, соответственно (p=0,0001), - и больший период времени, в течение которого pH оставался >4: 82 и 41%, соответственно (p=0,0001). 30 Другим препаратом из группы антагонистов H2-реценторов гистамина является ранитидин, относящийся к препаратам второго поколения. Данные о его эффективности для профилактики кровотечений из стрессовых язв являются противоречивыми. Наиболее крупное из имеющихся исследований, посвящённое изучению ранитидина при данных показаниях, было выполнено Cook D.J. et al (1996, 1998) и включало в себя 1200 пациентов отделения интенсивной терапии, которым требовалась искусственная вентиляция лёгких. Пациенты случайным образом распределялись в две группы, получавшие ранитидин 50 мг болюсно в/в каждые 8 ч. или сукральфат 1 г через назоинтестинальный зонд каждые 6 ч. Результаты данного исследования выявили снижение риска клинически значимых кровотечений у пациентов, получавших ранитидин, в сравнении с пациентами, получавшими сукральфат: 1,7 и 3,8%, соответственно (отношение рисков [ОР]=0,44 и 0,92). Однако разницы по риску смерти между группами не наблюдалось: 23,5 и 22,8%, соответственно. Несмотря на достаточно большой размер выборки, у исследования изначально отсутствовала статистическая мощность для сравнения групп по показателю клинически значимых кровотечений, что подтверждается широким доверительным интервалом для этого показателя, и точный размер эффекта по прежнему требует уточнения. Кроме того, в данном исследовании не всегда был ясен источник кровотечения, поскольку проведения эзофагогастродуденоскопии для его уточнения не являлось обязательным. 31 Более поздний метаанализ использования ранитидина для профилактики стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта показал лишь выраженную, но статистически незначимую, тенденцию к снижению риска клинически значимых кровотечений у ранитидина в сравнении с плацебо: ОШ=0,72 p=0,46 [Никольский В.И., Сергацкий К.И., 2009]. Нужно, однако, отметить, что включённые в данный метаанализ исследования обладали очень маленьким размером выборок (не более 50 человек в одной группе), следовательно, недостатком статистической мощности. Таким образом, есть основания полагать, что ранитидин в действительности способен снижать риск клинически значимых кровотечений из стрессовых язв, однако имеющихся на данный момент доказательств недостаточно для того, чтобы дать однозначный ответ на этот вопрос. Наименее изученной является клиническая эффективность фамотидина, относящегося к третьему поколению антагонистов H2-рецепторов гистамина. В настоящий момент опубликовано только одно исследование, выполненное Kantorova и соавт. (2004), в котором проводилось сравнение фамотидина в дозе 40 мг дважды в день с плацебо. Особенностью исследования являлось участие в нём пациентов с высоким риском кровотечений: те, кому требовалась искусственная вентиляция легких длительностью >48 ч. и с коагулопатией. Его результаты показали отсутствие статистически значимых различий по риску клинически значимых кровотечений между фамотидином и плацебо – 3 и 1%, соответственно (p>0,28). Данное клиническое исследование, однако, обладает рядом недостатков, в частности, оно 32 являлось одноцентровым и в нём отсутствовало ослепление, что создаёт вероятность систематической ошибки. Также у исследования не было достаточной статистической мощности, чтобы выявить потенциальный эффект от применения фамотидина: всего группа фамотидина включала 71 человека, а группа плацебо – 75 человек. Как правило, антагонисты H2-рецепторов гистамина хорошо переносятся. Среди нежелательных центральной нервной явлений встречаются системы, включая симптомы возбуждение, со стороны что требует осторожного назначения препаратов в условиях отделения интенсивной терапии [Peura D.A., 1986]. Также описаны редкие случае тромбоцитопении. Некоторые представители группы антагонистов H2-рецепторов гистамина, в частности, циметидин и ранитидин способны взаимодействовать с другими препаратами. Не было обнаружено отдельных исследований, в которых бы изучалась эффективность профилактики стрессовых желудочно-кишечных кровотечений у урологических пациентов с использованием антагонистов H2рецепторов гистамина. Ингибиторы протонной помпы. Альтернативой антагонистам H2рецепторов гистамина являются препараты группы ингибиторов протонной помпы. Основными лансопразол, представителями пантопразол, группы эзомепразол и являются рабепразол. омепразол, Согласно упоминавшемуся ранее опросу, ингибиторы протонной помпы назначаются в 23,1% случаев профилактики желудочно-кишечных кровотечений из 33 стрессовых язв [Дегтярева И.И. и соавт., 1995]. На данный момент ингибиторы протонной помпы являются наиболее сильными средствами подавления желудочной секреции, позволяя достичь и удерживать pH>6 [Cook D.J. et al., 2001]. Ингибиторы протонной помпы, по сравнению с антагонистами H2-рецепторов гистамина, имеют ряд преимуществ. Они необратимо ингибируют H+/K+-АТФазу (протонную помпу) париетальных клеток желез слизистой кислотопродукции – желудка, транспорт подавляя протонов, тем последний самым этап обеспечивая длительный и устойчивый эффект, что позволяет применять более редкий режим дозирования. Ингибиторы протонной помпы подавляют не только стимулированную, но и базальную секрецию. Вдобавок, к ингибиторам протонной помпы не развивается толерантность, наоборот, препаратам присущ синдром отмены, сопровождающийся кратковременным повышением кислотопродукции. Количество информации о клинической эффективности ингибиторов протонной помпы для профилактики стрессовых кровотечений в настоящее время ограничено, и в данный момент они не рекомендованы для применения. Тем не менее, ингибиторы протонной помпы считаются перспективными при данных показаниях. Первым и наиболее старым препаратом в группе ингибиторов протонной помпы является омепразол. Первое рандомизированное клиническое исследование, в котором проводилось его сравнение с ранитидином, было выполнено Levy и соавт. (1997). В нём участвовали пациенты с высоким риском стрессовых кровотечений (всего 67 человек), 34 которые случайным образом разделялись на две группы, получавшие ранитидин в дозе 50 мг в/в каждые 8 ч. или омепразол 40 мг один раз в сутки, в том числе через назогастральный зонд. Критерием эффективности являлись клинически значимые кровотечения (снижение Hb ≥2 г/дл с необходимостью трансфузионной терапии или приведшее к нестабильности гемодинамики). Результаты исследования показали превосходство омепразола над ранитидином: риск кровотечений составлял 31 и 6%, соответственно (p=0,013). Данное исследование, однако, обладает рядом серьёзных методологических недостатков, не позволяющих интерпретировать его результаты как достоверные. Прежде всего, несмотря на наличие рандомизации, распределение факторов риска между группами не было одинаковым, а оценки их влияния на полученные результаты не проводилось. Вдобавок к этому, в исследовании отсутствовало ослепление, при этом проведение эзофагогастродуденоскопии для уточнения, что являлось источником кровотечения, не являлось обязательным и было выполнено лишь у половины пациентов. Кроме того, размер выборки вновь был недостаточным для обеспечения необходимой мощности, что не позволяет исключать случайную ошибку в результатах, следовательно, размер клинического эффекта омепразола требует уточнения. Также исследование являлось одноцентровым, что серьёзно ограничивает обобщаемость его результатов. Другое схожее небольшое исследование, выполненное Phillips J.O. et al. (1998), также продемонстрировало снижение риска клинически значимых 35 кровотечений при использовании омепразола. Среди пациентов, получавших омерпазол 20 мг/сут. в виде раствора через назогастральный зонд, риск кровотечений составлял 3%, тогда как в группе пациентов, получавших ранитидин в дозе 150-200 мг/сутки риск кровотечений составлял 16% (p<0,05). Данному исследованию во многом присущи те же недостатки, что и в исследовании Levy et al. Кроме того, оно опубликовано только в виде реферата, в котором, в частности, не указаны критерии того, что считалось клинически значимыми кровотечениями. Самое крупное из имеющихся из исследований омепразола при стрессовых язвах было выполнено Conrad и соавт. (2005). Оно представляло собой многоцентровое (47 отделений интенсивной терапии) двойное слепое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с высоким риском стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта, требующие искусственной вентиляции легких (всего 359 чел.). В нём проводилось сравнение омепразола (80 мг в первые сутки, далее - 40 мг/сут. через желудочный или назо-гастральный зонд в виде формы для немедленного высвобождения), и циметидина (300 мг болюсно, далее – 50 мг/ч.). Показателем сравнения выступали клинически значимые кровотечения, определявшиеся как светлая кровь в лаважной жидкости, не исчезающая через 5-10 мин. после промывания, или наличие в ней «кофейных зерён». Его результаты показали более низкий риск кровотечений в группе омепразола: 3,9 и 5,5%, соответственно. На основании полученных результатов авторы исследования пришли к выводу, что омепразол не 36 уступает циметидину по способности снижать риск стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Имеется только одно пилотное рандомизированное клиническое исследование, сравнившее различные дозировки пантопразола и циметидина у пациентов с cтресс-индуцированных болезней слизистой оболочки, и выполненное Morris и соавт. (2002). В нём проводилась оценка сравнительной эффективности препаратов по влиянию на pH желудка. Его результаты показали, что циметидин обеспечил удержание pH≥4 в течение 77% времени, сравнимые значения были получены для пантопрозола 40 и 80 мг дважды в день (73 и 77%, соответственно), тогда как пантопразол 80 мг трижды в день продемонстрировал большую эффективность, чем циметидин, - 83% времени значения pH оставались ≥4. Опубликовано только одно небольшое одноцентровое рандомизированное исследование, сравнивавшее лансопразол и фамотидин у нейрохирургических пациентов в критическом состоянии [Spirt M.J., 2004]. Всего в исследовании приняло участие 51 пациент, которым назначался либо лансопразол 30 мг в виде раствора через назогастральный или назоинтестинальный зонд, либо фамотидин 20 мг в виде раствора каждые 12 ч. Его результаты показали, что в первый день лечения у большего количества пациентов, получавших фамотидин, был достигнут pH≥4 в течение не менее 80% времени по сравнению с лансопразолом: 74 и 36%, соответственно (p=0,01). Во 2-й и 3-й дни лечения различий уже не наблюдалось. Нужно отметить крайне низкое методологическое качество 37 данного исследования. В действительности оно являлось квазиэкспериментальным, поскольку пациенты распределялись в группы согласно дате поступления. В итоге, изначально группы различались по возрастному и половому составу, а также ряду других характеристик. Также в исследовании отсутствовало ослепление и необходимая статистическая мощность, для выявления потенциальных различий. Опубликованных результатов рандомизированных клинических исследований других ингибиторов протонной помпы для профилактики стрессовых кровотечений в настоящее время не выявлено. Ингибиторы протонной помпы в целом обладают хорошей переносимостью, однако, у них имеется достаточно выраженный потенциал к лекарственному омепразола, взаимодействию. ингибирующего Наиболее основной высоким фермент он системы является у цитохрома CYP2C19, и, в частности, влияющего на метаболизм антипсихотиков и варфарина. Наименьший потенциал к лекарственному взаимодействию отмечен у пантопразола [Cook D.J. et al., 2001]. Исследований, изучавших клиническую эффективность ингибиторов протонной помпы для профилактики стрессовых желудочно-кишечных кровотечений у урологических пациентов, найдено не было. Общим нежелательным явлением, которое некоторые исследователи связывают со всеми препаратами, влияющими на кислотность желудка, является риск нозокомиальной пневмонии. В норме выраженный кислый pH желудка подавляет рост бактерий. Следовательно, смещение pH в щелочную 38 сторону в сочетании со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта может приводить к колонизации желудка условно патогенной флорой. В подобной ситуации аспирация желудочного содержимого создаёт очень высокий риск нозокомиальной пневмонии. Кроме того, отмечается возможность бактериальной колонизации ротоглотки, также потенциально способствующей её развитию [Conrad S.A. et al., 2005]. Несмотря на имеющиеся опасения, однозначных данных, подтверждающих увеличение риска нозокомиальной пневмонии на фоне применения препаратов, подавляющих кислотопродукцию, нет. Наиболее крупный из имеющихся метаанализов, выполненный Cook и соавт. (2001), показал статистически незначимую тенденцию к увеличению риска нозокомиальной пневмонии в случае профилактики с использованием антагонистов H2-рецепторов гистамина по сравнению с её отсутствием. Также в нём было отмечено, что в отношении риска нозокомиальной пневмонии, возможно, имеются различия между предлагаемыми для профилактики стрессовых кровотечений препаратами. В частности, была обнаружена тенденция к более низкому риску пневмонии при использовании сукральфата по сравнению с антацидами и антагонистами H2-рецепторов гистамина. Однако, в специально проведенном сравнительном исследовании действия этих препаратов достоверных различий не выявили [Cook D.J. et al, 1998). В упоминавшемся выше исследовании Martin L.F. et al (1992) также не было выявлено увеличения риска пневмонии на фоне применения 39 циметидина по сравнению с плацебо: 0 и 7%, соответственно. Сходным образом, не было показано статистически значимых различий между омепразолом и ранитидином по риску нозокомиальной пневмонии в исследовании Levy et al (1997) – (3 и 14%, соответственно), Phillips et al (1998) – 18 и 16%, соответственно (p>0,05). Аналоги простагландинов. Протективный эффект простагландинов, как уже указывалось ранее, приписывают двойному механизму действия этих цитокинов. В настоящее время группа препаратов простагландинов представлена только мизопростолом, являющимся синтетическим аналогом простагландина E1. Его эффективность для профилактики стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта мало изучена. Одним из первых опубликованных исследований, изучавших данный вопрос, являлось двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание, выполненное Zinner M.J.et al. (1989). Данное исследование было проведено в США в 16 клиниках. В нём принимали участие пациенты (всего 371 человек), которым планировалось большое хирургическое вмешательство и последующее наблюдение в отделении интенсивной терапии не менее 48 ч. Пациенты были случайным образом разделены на две группы, первая из которых получала мизопростол в дозе 200 мкг, растворённый в 200 мл воды, каждые 4 ч. перорально или через назо-гастральный зонд, вторая – антацид (смесь гидроксидов магния и алюминия) каждые 2 ч. Доза антацида титровалась в течение первых 72 ч. пока не был достигнут pH≥4. В качестве критериев эффективности использовались клинически значимые 40 кровотечения. Также проводилась эндоскопическая оценка состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки перед началом исследования, через 72 ч. после начала лечения и в конце исследования. Результаты исследования показали отсутствие статистически значимых различий по риску клинически значимых кровотечений (в действительности, ни в одной из групп не было зафиксировано данных событий). Не было обнаружено различий по количеству пациентов с отсутствием изменений слизистой желудка на фоне лечения в сравнении с её исходным состоянием: 70,5 и 69,2% в группе мизопростола и антацида, соответственно (p=0,820). Профили безопасности препаратов также были схожими, и наиболее частым нежелательным явлением являлась диарея: 25,3 и 22,8%, соответственно (p=0,58), что значительно выше, чем на фоне применения других препаратов для профилактики стрессовых язв. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что в исследованной популяции пациентов нет различий между мизопростолом и антацидами. В упоминавшемся ранее работе Cook D.J. et al (2001) также не было выявлено различий между аналогом простагландина Е2 и антацидами ни по риску внешних кровотечений, ни по риску клинически значимых кровотечений, ни по риску смерти. В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, выполненном Martin et al (1993), мизопростол (режим дозирования тот же) сравнивался с циметидином, назначавшимся в/в болюсно в дозе 300 мг каждые 6 ч. В исследовании принимали участие 41 пациенты в послеоперационном периоде, которым требовалась искусственная вентиляция легких. Результаты показали тенденцию к большему риску кровотечений в группе мизопростола по сравнению с циметидином – 11 и 5%, соответственно, хотя разница не достигла уровня статистической значимости (p=0,179). Отсутствие статистической значимости в данном случае может быть связано недостаточным размером выборки исследования. Отсутствие очевидных преимуществ и не самая лучшая переносимость серьёзно ограничивают потенциал мизопростола для профилактики стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта. По этим причинам дальнейшего изучения препарата не проводилось, и в данный момент он не может быть рекомендован для профилактики стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Не было найдено отдельных исследований, изучавших клиническую эффективность мизопростола для профилактики стрессовых желудочнокишечных кровотечений у урологических пациентов. Сукральфат. Другим препаратом с протективным действием, который предлагалось использовать для профилактики стрессовых кровотечений, является сукральфат. Он представляет собой алюминиевую соль сульфата сахарозы и по физико-химическим свойствам относится к невсасываемым антацидам [Cook D.J. et al, 2001]. В действительности, он не приводит к значительному увеличению pH и механизм его действия связывают с другими факторами: формированием защитного слоя на поверхности 42 слизистой, стимуляцией секреции бикарбонатов, стимуляции регенерации слизистой, улучшением кровотока в слизистой и стимуляцией секреции простагландинов. Основной интерес к сукральфату был связан с результатами метаанализа, проведенного Cook D.J. et al (2001), показавшего возможное уменьшение риска нозокомиальной пневмонии при его использовании по сравнению с другими группами препаратов. Однако в дальнейшем эта гипотеза подтверждена не была. Клиническая эффективность сукральфата в отношении риска стрессовых кровотечений не отличается от таковой для антацидов [Cook D.J. et al., 2001]. При этом сукральфат сложен к применению: требует частого режима дозирования и препятствует всасыванию других препаратов, что делает необходимым отсрочивание их назначения как минимум на 2 часа [Cook D.J. et al., 2001]. Также отмечено, что сукральфат может приводить к формированию безоаров, хотя вероятность этого нежелательного явления достаточно низкая. В настоящее время сукральфат практически не используется для профилактики стрессовых кровотечений. 1.6. Клинические рекомендации по выбору метода противоязвенной профилактики Имеющиеся иностранные клинические рекомендации по профилактике кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта не отдают предпочтения какому-либо из видов терапии. В частности, в рекомендациях Американского общества фармакологов системы здравоохранения указано, 43 что выбор препарата для профилактики клинически значимых кровотечений из стрессовых язв желудочно-кишечного тракта в основном осуществляется между антацидами, антагонистами H2-рецепторов гистамина и сукральфатом. Выбор должен осуществляться с учётом возможного способа введения, профиля безопасности и финансовых затрат [Spirt M.J., 2004]. Данных же о клинической эффективности ингибиторов протонной помпы и аналогов простагландинов недостаточно. Схожая позиция отражена в рекомендациях Восточного общества хирургической травматологии США [Peura D.A., 1986]. 1.7. Экономическая оценка профилактики стресс-индуцированных болезней слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта Имеется ограниченное количество иностранных исследований, проводивших экономическую оценку профилактики стрессовых язв из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Они в значительной мере различаются временем проведения и выбранной методикой. Одно из наиболее ранних фармакоэкономических исследований было выполнено Ben-Menachem T. et al. (1996). В нём проводилась оценка стоимости профилактики сукральфатом и циметидином по сравнению с отсутствием профилактики. В структуре затрат учитывались стоимость препаратов и их назначения согласно протоколам, действовавшим в учреждениях, где исследование было выполнено. При этом не учитывались нежелательные явления. Для каждого из сравнений было рассчитан показатель затраты-эффективность на один предотвращённый случай 44 кровотечения. Было сделано допущение о 6% базовом риске кровотечений и его снижении на 50% в случае профилактики. Исходя из этого, профилактика предотвращала 3 случая кровотечения на каждые 100 пролеченных пациентов, допуская, что сукральфат и циметидин равны по эффективности. Полученные затраты на один предотвращённый случай кровотечения для сукральфата составляли 1444 долл. США, для циметидина – 7538 долл. США. В исследовании также был выполнен анализ чувствительности с расчётом инкрементального показателя затраты-эффективность исходя из предположения, что сукральфат и циметидин различаются по клинической эффективности (50 и 75% снижение риска, соответственно). Он составил 12210 долл. США на одно дополнительное предотвращённое кровотечение. Анализ чувствительности также показал, что показатели затраты- эффективность уменьшались по мере увеличения риска кровотечений. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что назначение профилактики всем пациентам неоправданно, поскольку ведёт к значительным затратам у пациентов с низким риском стрессовых желудочнокишечных кровотечений. По их мнению, необходимо идентифицировать пациентов с максимальным риском и сфокусироваться на них. В другом исследовании, выполненном в тот же период времени и также в США, проводился сравнительный экономический анализ профилактики стрессовых язв из желудочно-кишечного тракта с использованием антацидов, антагонистов H2- рецепторов гистамина и сукральфата [Cook D.J. et al, 2001]. В исследовании учитывались вероятности кровотечения и 45 нозокомиальной пневмонии, профилактики, оценка связанной которых с тем или основывалась иным на методом результатах, опубликованных на тот момент исследований. Общая сумма затрат для сукральфата, антацидов, антагонистов H2-рецепторов гистамина и отсутствия профилактики соответственно составила 1457, 1737, 2638-2712 и 2268 долл. США. Применение сукральфата и антацидов сопровождалось экономией средств в размере 7373 и 4321 долл. США, соответственно, на один предотвращённый эффективными, случай чем чувствительности кровотечения, антагонисты показал являясь H2-рецепторов устойчивость более затратно- гистамина. результатов к Анализ колебанию показателей клинической эффективности и затрат. Исходя из полученных результатов, авторы сделали заключение, что сукральфат может быть наиболее затратно-эффективным методом профилактики стрессовых кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Другой подход был применён в более позднем исследовании Mostafa G. et al (2002), проведённом в США в 2002 году. В нём осуществлялась экономическая оценка выполнения клинических рекомендаций по профилактике стрессовых кровотечений. Исследование было выполнено на базе отделения интенсивной терапии травматологического центра, деятельность персонала которого анализировалась в течение 50 дней. Далее была внедрена программа профилактики и деятельность персонала анализировалась в течение дополнительных 50 дней. При этом сам персонал отделения интенсивной терапии не был осведомлён о проводившемся 46 экономическом исследовании. Было показано, что соблюдение клинических рекомендаций по профилактике стрессовых кровотечений из желудочнокишечного тракта позволяет значительно уменьшить затраты на пациента без ущерба для качества оказываемой помощи. Общая сумма экономии за год составила 102895 долл. США на пациента и 11333 долл. США для затрат непосредственно на медикаменты. Не было найдено опубликованных исследований, в которых бы проводилась экономическая оценка профилактики стрессовых желудочнокишечных кровотечений у урологических пациентов. 1.8. Заключение Стрессовые язвы верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, осложненные кровотечениями, являются важной проблемой для любого критического состояния в медицине. Эта проблема в полной мере относится и к послеоперационному периоду урологии. Важность кровотечений определяется их потенциальной угрозой жизни и необходимостью дополнительного лечения, требующего серьёзных затрат, в связи с чем становится очевидным значение профилактики стрессовых кровотечений в послеоперационном периоде. В данный момент доступно несколько групп препаратов, подходящих для применения с этой целью. Выбор конкретного представителя затруднён и среди прочего обязательно должен учитывать все возможные затраты, связанные с его назначением, что диктует необходимость проведения клинико-экономической оценки применения мер, направленных на профилактику стрессовых кровотечений из желудочно- 47 кишечного тракта. До настоящего времени подобной оценки в условиях здравоохранения России не проводилось. 48 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнялась в 3 этапа: 1-й этап. Ретроспективный анализ возникновения стрессовых язв у урологических пациентов, находившихся на лечении в Городской клинической урологической больнице № 47 Департамента здравоохранения г. Москвы, за период 2004–2010 гг. с оценкой риска развития язвенных осложнений на фоне проведения основных видов оперативного лечения заболеваний органов мочеполовой системы. 2-й этап. Оценка клинической эффективности медикаментозной профилактики стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде в реальной практике ГКУБ № 47 различными лекарственными препаратами. 3-й этап. Клинико-экономический анализ различных методик противоязвенной профилактики стрессовых язв в условиях урологического стационара при существующей практики проведения эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационной подготовки 2.1. Анализ распространенности стрессовых язв у урологических пациентов за период 2004 – 2010 гг. с оценкой риска развития язвенных осложнений на фоне проведения основных видов оперативного лечения заболеваний органов мочеполовой системы Распространенность язвенных осложнений и эффективность их профилактики у урологических пациентов изучалась ретроспективно по данным медицинской документации в городской клинической урологической 49 больнице №47 Департамента здравоохранения г. Москвы. В исследование были включены больные, получившие оперативное лечение в период с 2004 по 2010 гг., всего проанализировано 8346 случаев оперативного лечения. Определялась частота язвенных осложнений, зафиксированных в медицинской документации, для всех видов оперативных вмешательств и отдельно для различных видов операций: эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, уретре (неонкологические) - 2362 операции эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, уретре (онкологические) - 1006 операций открытые операции на простате и уретре – 535 операций неэфрэктомия, резекция почки (неонкологическая) – 274 операции операции на почке (онкологические) – 401 операция радикальная простатэктомия - 337 операций операции по поводу мочекаменной болезни и стриктуры лоханочномочеточникового сегмента (открытые) – 708 операций операции по поводу мочекаменной болезни и стриктуры лоханочномочеточникового сегмента (эндоскопические) – 1322 операции цистэктомия - 57 операций операции на органах мошонки и половом члене - 1344 операции. Язвенные осложнения, возникшие в послеоперационном периоде у больных с язвенной болезнью желудка в анамнезе, расценивались как 50 обострение заболевания. Если язва в послеоперационном периоде развивалась у больного без язвенной болезни желудка в анамнезе, она расценивалась как острая стрессовая язва у больного без заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Отдельно анализировалась частота развития язвенных кровотечений при разных видах оперативных вмешательств. Также анализировалась структура осложнений: распределение осложнений по видам оперативных вмешательств (в % к итогу) в сравнении со структурой оперативных вмешательств в исследуемой популяции больных. Для определения статистических показателей определяли частоты развития осложнений, 95% доверительные интервалы (ДИ) для частотных показателей. Для определения статистической значимости различий в частоте осложнений при различных видах оперативных вмешательств использовали критерия Стьюдента (t) для частотных показателей (в сравнении с наименьшей частотой осложнений). Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки менее 5% (p< 0,05). 2.2. Оценка профилактики клинической возникновения эффективности стрессовых медикаментозной язв в раннем послеоперационном периоде в реальной практике Ретроспективно по данным медицинской документации определялось число осложнений, развившихся на фоне проведения медикаментозной профилактики и без нее. Далее рассчитывалось отношение шансов (ОШ) 51 развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии при различных оперативных вмешательствах у больных, имевших и не имевших язвенной болезни желудка в анамнезе. Это оптимальный способ оценить риск в условиях ретроспективного дизайна. ОШ – это отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе. Шанс – отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. ОШ показывает силу связи между воздействием и заболеванием и используется при определении причинно-следственных связей в исследованиях [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., 2004]. Для расчета ОШ развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии использовалась таблица сопряженности (табл. 2). Таблица 2. Обозначение сопряженных параметров для расчета отношения шансов развития язвенных осложнений у урологических больных. Проведение Число оперативных вмешательств профилактики С осложнениями Без осложнений Всего С профилактикой A B A+B Без профилактики C D C+D Всего A+C B+D A+B+C+D Частота развития осложнений в группе «с профилактикой» равна: A/(A+В). Частота развития осложнений в группе «без профилактики» равна: 52 D/(C+D). Шанс развития осложнений в группе «с профилактикой» равен: A/B. Шанс развития осложнений в группе «без профилактики» равен: C/D Отношение шансов составляет: ОШ = [A/B]/ [C/D] = AD/BC Трактовка ОШ аналогична трактовке показателя относительного риска. Чем ближе значение OШ к 1, тем меньше различии в эффективности сравниваемых вариантов действий. Соответственно, чем ближе значение ОШ к 1, тем менее эффективной можно считать профилактику в реальной практике. Для всех значений ОШ рассчитывался также 95% ДИ. Дополнительно рассчитывалось отношение абсолютного числа язвенных осложнений, возникших на фоне проведения противоязвенной профилактики к числу аналогичных осложнений, возникших абсолютного числа без специфической профилактики. ОШ и отношение осложнений «на фоне профилактики/без профилактики» рассчитывались отдельно для обострений ранее существовавшей язвенной болезни желудка и для язвенных осложнений, возникших у больных без зафиксированной язвенной болезни в анамнезе. 53 2.3. Анализ клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв различными лекарственными препаратами. Ретроспективно по данным медицинской документации определялось число осложнений, развивающихся на фоне проведения медикаментозной профилактики с использованием различных препаратов. В анализ вошли инъекционные формы препаратов: фамотидин (препарат Квамател), омепразол (Ультоп) и пантопразол (Контролок), а также пероральные формы препаратов омепразол и ранитидин. Схемы профилактической терапии приведены ниже в разделе с анализом методики оценки клиникоэкономической эффективности различных методов противоязвенной профилактики. Определялась статистическая значимость различий в частоте осложнений при различных вариантах медикаментозной профилактики и при различных видах оперативных вмешательств с использованием критерия Стьюдента (t) для частотных показателей. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки менее 5% (p< 0,05). 2.4. Клинико-экономический анализ различных методик противоязвенной профилактики в условиях урологического стационара при существующей практики проведения эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационной подготовки 54 2.4.1. Оценка стоимости противоязвенной проофилактики Затраты на противоязвенную профилактику включают расходы на эзофагогастродуоденоскопию и затраты на препараты. Затраты на эзофагогастродуоденоскопию были нами учтены не в денежном выражении, а в числе условных единиц трудозатрат (УЕТ) врача и медицинской сестры (м/с) в связи с тем, что себестоимость медицинских манипуляций в ГКУБ №47 не была рассчитана. Затраты на применение лекарственных препаратов рассчитывались на основании закупочных цен по данным аптеки ГКУБ №47. Рассчитывались затраты на применение фамотидина (препарат Квамател), омепразола (Ультоп), пантопразола (Контролок), пероральных омепразола и ранитидина в течение 5 дней в дозах: фамотидин 20 мг 2 раз/сут. в/в, омепразол 40 мг 1 раз/сут. в/в, пантопразол 40 мг 1 раз/сут. в/в, пероральный омепразол 20 мг 2 раза/сут; ранитидин 150 мг 2 раза/сут. Длительность профилактики 5 дней была выбрана в связи с тем, что средняя длительность курса противоязвенной профилактики при выполнении урологических вмешательств составляет 5,3+1,4 суток до вмешательства и 4 суток послеоперационного периода. Более продолжительные курсы в большинстве случаев обусловлены тяжелым состоянием пациента. В ряде 55 случаев длительный прием вышеуказанных лекарственных средств можно расценивать как поддерживающую терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Пациент поступает в урологическую клинику в состояния ремиссии язвенной болезни, получая медикаментозную терапию, перед операцией ему пероральный препарат меняют на парентеральный препарат системного действия (блокотор H2-рецепторов гистамина или блокатор протонной помпы). По прошествии раннего послеоперационного периода он возвращается к старой схеме. Вполне очевидно, что противоязвенной профилактикой здесь следует считать только применение парентерального препарата. Нередко встречается и обратная ситуация, когда при выполнении небольшого по объему, малотравматичного вмешательства, обычно эндоскопического, лечащий врач о граничивается двух-трехдневным курсом. На наш взгляд, обоснованное удлинение или укорочение курса противоязвенной профилактики вполне законно, по крайней мере, ошибкой это считать нельзя. 2.4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики. Клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики проводился для тех случаев, когда были выявлены статистически значимые различия в эффективности разных препаратов при отдельных видах оперативных вмешательств. 56 Проведен клинико-экономический анализ «затраты/эффективность», при котором рассчитан показатель соотношения «затраты/эффективность» по формуле: CER = C/Ef, где: С – затраты на противоязвеннуюпрофилактику; Ef – вероятность развития язвенных осложнений. Далее был рассчитан показатель приращения эффективности затрат (инкрементальный показатель «затраты/эффективность», CERincr,): предельная стоимость предотвращенного осложнения – по формуле: CERincr = ΔС/ΔEf, где: ΔС – разница в затратах на противоязвенную проилактику; ΔEf – разница в вероятности развития язвенных осложнений [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., 2004]. Поскольку при проведении цистэктомии клиническая эффективность ультопа и контролока соизмерима, в заключение данного этапа исследования был проведен анализ минимизации затрат. Расчет проводился по формуле: CMR = C1 – C2, где: C1 – затраты на противоязвенную профилактику пантопразолом; C2 – затраты на противоязвенную профилактику омепразолом Для расчета использовался прайс-лист за 2012 год аптечного склада №1 города Москвы, который являлся официальным поставщиком ГКУБ№47. 57 ГЛАВА 3. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СТРЕССОВЫХ ЯЗВ У УРОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ 3.1. Результаты исследования распространенности стрессовых язв у урологических пациентов по данным ГКУБ № 47 в 2004-2010 гг. Риск развития стрессовых язв при различных оперативных вмешательствах. Всего за исследуемый период у включенных в исследование больных имело место 876 случаев возникновения стрессовых язв после 8346 урологических операций: распространенность осложнений составила 10,5 на 100 операций (10,5%). Наиболее значительная доля в структуре послеоперационных стрессовых язв по видам оперативных вмешательств принадлежала эндоскопическим урологическим операциям и радикальной простатэктомии: 42% и 20,7%, соответственно. Частота стрессовых язв после оперативных вмешательств по поводу мочекаменной болезни и нефрэктомии или резекции почки занимали практически равные доли – 13,5% и 13%. Доля осложнений при открытых операциях на простате и уретре составила 6,3%, а при цистэктомии – 3,9%. Меньше всего стрессовых язв (0,6%) наблюдалось при андрологических вмешательствах. Учитывая, что имеются существенные различия по частоте выполнения различных урологических операций, мы посчитали необходимым скорректировать полученные статистические данные, учтя эти различия. 58 Так, эндоскопические вмешательства на простате, мочевом пузыре и уретре занимают по частоте 1-е место среди всех выполненных операций (3368, 40,4%). Соответственно, этим обусловлено преобладание стрессовых язв при таких операциях в общей структуре осложнений. Однако доля осложнений при радикальной простатэктомии составила 20,7%, а такие операции составляют только 4% среди всех выполненных вмешательств. Аналогично, доля стрессовых язв при цистэктомии составила 3,9%, а самих таких операций – всего 57, или 0,7% от всех вмешательств. В структуре операций существенную долю составили органосохраняющие операции по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента (2030, 24,3%) и андрологические операции (1344, 16,1%), в то время как доли стрессовых язв при этих операциях меньше: 13,5 и 0,6% соответственно. Таким образом, различия в структурах выполненных вмешательств и частоте развития стрессовых язв свидетельствуют о разном риске развития последних при различных урологических операциях. Эти различия проиллюстрированы распределение в частоты рис. 3, где стрессовых показано, язв по насколько видам меняется проведенных урологических операций в зависимости от учета частоты выполнения этих операций. 59 Рис. 3. Структура послеоперационных стрессовых язв в зависимости от вида урологических вмешательств. Исправлено. Наиболее угрожающими в отношении развития стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки, являются наиболее травматичные органоуносящие операции, выполняемые по онкологическим показаниям – радикальные простатэктомия и цистэктомия, а также кишечная пластика мочевого пузыря. онкологическим Необходимо показаниям отметить, практически что всегда цистэктомия по сопровождается простатэктомией, везикулэктомией (у мужчин), а в ряде случаев уретрэктомией и лимфаденэктомией. Удаление мочевого пузыря предполагает одновременное решение вопроса о деривации мочи. Выведение мочеточников на кожу (уретерокутанеостомия) выполняется 60 редко, главным образом по причине высокой вероятности рецидивирующего восходящего пиелонефрита и неудовлетворительного качества жизни пациентов. Обычно мочеточники пересаживаются в изолированный сегмент кишки (операция Бриккера) или резервуар, который моделируется из различных отделов кишечника (ортотопическая или гетеротопическая пластика мочевого пузыря) [Национальное руководство по урологии, 2009]. Можно сказать, что цистэктомия со всеми необходимыми дополнениями является наиболее травматичным оперативным вмешательством в урологии. Риск возникновения является травматичной стрессовых язв при ней крайне высок – 59,6%. Радикальная простатэктомия также операцией. Высокая вероятность возникновения стрессовых язв (53,7%) вероятно связана со значительной интраоперационной кровопотерей из венозных сплетений, окружающих простату. При остальных урологических операциях риск возникновения стрессовых язв существенно меньше. Например, при операциях на почке по онкологическим показаниям он составляет 18,2%; при открытых органосохраняющих вмешательствах по поводу мочекаменной болезни, стриктур мочеточника и лоханочно-мочеточникового сегмента – 13,1%. Все это весьма значительные по объему операции с существенной кровопотерей и реальной возможностью послеоперационных кровотечений. При эндоскопических вмешательствах риск язвенных осложнений не превышает 13,6% (при раке простаты и мочевого пузыря), 61 а в ряде случаев он менее 2% (при трансуретральном дроблении камней мочеточника и эндопиелотомии). При анализе полученных результатов становится очевидной еще одна закономерность. Наряду с травматичностью вмешательства, интраоперационной кровопотерей и вероятностью послеоперационного кровотечения, стрессовых самостоятельным язв новообразования. нефрэктомию выступает Так, или фактором факт сравнивая резекцию наличия группы почки риска возникновения злокачественного пациентов, по перенесших онкологическим и неонкологическим показаниям, а также аналогичные группы больных после трансуретральных вмешательств на уретре, простате и мочевом пузыре, отмечено, что наличие злокачественного новообразования коррелирует с увеличением риска возникновения стрессовых язв в 1,21,4 раза в зависимости от вида оперативного лечения. Далее была проанализирована частота развития стрессовых язв при отдельных оперативных вмешательствах (табл. 3). Таблица 3. Частота развития стрессовых язв при проведении урологических операций. Вид оперативного Число Число Частота вмешательства операций, стрессовых стрессовых абс. язв, абс. язв , на 100 операций Эндоскопические 2362 231 9,8 вмешательства на простате, мочевом пузыре, уретре неонкологические Эндоскопические 1006 137 13,6 вмешательства на простате, 62 мочевом пузыре, уретре онкологические Открытые операции на простате и уретре Нефрэктомия, резекция почки неонкологическая Операции на почке онкологические Радикальная простатэктомия Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Эндоскопическое лечение МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия Операции на мошонке и половом члене Всего Самая высокая 535 55 10,3 274 42 15,3 401 73 18,2 337 708 181 93 53,7 13,1 1322 25 1,9 57 1344 34 5 59,6 0,4 8346 876 10,5 частота зарегистрирована у больных, перенесших цистэктомию - 59,6% (95% ДИ 46,8-72,4 %, t = 38,4) и после радикальной простатэктомии - 53,7% (95% ДИ 48,4-59,0 %, t = 38,5). Меньшая частота выявлена при онкологической и неонкологической нефрэктомии или резекции почки: 18,2% (95% ДИ - 14,5-21,9 %, t = 16,4) и 15,3% (95% ДИ 11,1-19,5%, t = 14,3) соответственно. Частота развития стрессовых язв при онкологических эндоскопических вмешательствах на простате и мочевом пузыре составила 13,6% (95% ДИ - 11,5-15,7 %, t = 14,7), при открытых вмешательствах по поводу мочекаменной болезни – 13,1% (95% ДИ - 10,715,5 %, t = 13,7). Менее распространены стрессовые язвы при открытых операциях на простате и уретре - 10,3% (95% ДИ - 7,8-12,8 %, t = 11,5), неонкологических эндоскопических вмешательствах на простате и мочевом пузыре - 9,8% (95% ДИ - 8,7-10,9%, t = 12,2), эндоскопических 63 вмешательствах по поводу мочекаменной болезни - 1,9% (95% ДИ - 1,2-2,6%, t = 4,9). Наименьшая частота была выявлена при андрологических операциях - 0,3% (95% ДИ 0-0,6%). То есть, при андрологических операциях риск развития стрессовых язв статистически недостоверным, тогда как при других видах операций его обязательно нужно учитывать. Язвенные осложнения в исследуемой группе можно разделить на две группы, которые, по нашему мнению, следует рассматривать отдельно, учитывая различной фоновое состояние слизистой желудка и 12-перстной кишки и наличие или отсутствие предварительно проводимой противоязвенной терапии: 1) обострения ранее существовавшей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, 2) стрессовые язвы у пациентов, ранее не страдавших язвенной болезнью. Для наглядной оценки риска развития различных язвенных осложнений мы рассчитали соотношение абсолютного числа обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и возникновение стрессовых язв в исследуемой группе на фоне оперативных вмешательств. При условно равной частоте встречаемости язвенной болезни в группах больных, перенесших различные оперативные вмешательства, чем изучаемое соотношение выше, тем меньше относительный риск развития стрессовых 64 язв и тем ситуация более контролируемая, в том числе и посредством лекарственной терапии. Самые низкие значения этого показателя выявлены при цистэктомии, а также открытых операциях на простате - 1,6. Соотношение числа двенадцатиперстной простатэктомии обострений кишки составило и 1,9. язвенной стрессовых Несколько болезни язв выше при желудка и радикальной соотношение при нефрэктомии по онкологическим показаниям (2,8), и, особенно, по неонкологическим показаниям (4,3). Эндоскопические вмешательства по поводу мочекаменной болезни несут наименьший относительный риск развития стрессовых язв (7,3). Рисунок 4. Соотношение числа послеоперационных обострений язвенной болезни и возникновения стрессовых язв в зависимости от вида оперативного вмешательства. 65 Рассмотрим соотношение абсолютного числа обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и стрессовых язв в исследуемой группе (876 пациентов) на фоне оперативных вмешательств (рис. 4). Обратим внимание, что стрессовые язвы развиваются у лиц с условно здоровым желудочно-кишечным трактом в данном случае на фоне травматичных оперативных вмешательств. При условно равной частоте встречаемости язвенной болезни в группах больных, перенесших различные оперативные вмешательства, чем изучаемое соотношение выше, тем меньше относительный риск развития стрессовых язв, тем ситуация более контролируемая, в том числе и посредством лекарственной терапии. Самые низкие показатели при цистэктомии, а также открытых операциях на простате - 1,6. Несколько выше соотношение числа обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и стрессовых язв при радикальной простатэктомии - 1,9. Еще выше – при нефрэктомии по онкологическим показаниям (2,8), и, особенно, по неонкологическим показаниям (4,3). Эндоскопические вмешательства по поводу мочекаменной болезни несут наименьший относительный риск развития стрессовых язв (7,3). Эндоскопические операции на простате и уретре также сопровождаются невысоким процентом обострения стрессовых язв по сравнению с обострениями язвенной болезни (4,5-4,9). Отметим выявленные закономерности. Операции на простате сопровождаются большим относительным риском развития стрессовых язв, чем операции на почках соответствующего объема. Возможно, это связано с 66 большим риском кровопотери, кровотечения которые и сопровождают большими разовыми оперативные объемами вмешательства на простате. Создается впечатление, что риск развития стрессовой язвы связан не с диагнозом, онкологическим или неонкологическим, а исключительно с объемом операции, то есть тяжестью нанесенной организму травмы и объемом кровопотери. Слабо выраженная тенденция к увеличению относительного риска развития стрессовых язв при оперативном лечении злокачественных новообразований легко объясняется большими объемами вмешательств и большей частотой кровотечений при онкологических операциях. Клиническая эффективность медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв в раннем послеоперационном периоде. Сводные данные об абсолютном числе возникновения стрессовых язв при различных видах урологических операций, развившихся в отсутствие и на фоне медикаментозной профилактики в абсолютных числах и в процентах приведено в табл. 4. Анализ этих данных убедительно свидетельствует, что у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки проведение противоязвенной профилактики достоверно уменьшает риск возникновения стрессовых язв при всех видах оперативных вмешательств от 2 до 12 раз. У пациентов без язвенной болезни в анамнезе противоязвенная профилактика оказала достоверный положительный эффект лишь при открытых операциях на простате и уретре, а также при нефрэктомии по 67 поводу рака, уменьшая вероятность развития стрессовых язв в 2,3-9 раз. При андрологических операциях риск развития язвенных осложнений сводился к нулю. Таблица 4. Распределение язвенных осложнений при урологических вмешательствах в отсутствие профилактики и при ее проведении. Вид операции Общее число 2362 Энд. опер. онкол. 1006 Откр. опер. на простате и уретре Нефрэкт., рез. почки неонкол. Нефрэкт., рез. почки онкол. Радикал. простатэкт. 535 274 401 337 Откр. опер. МКБ и стриктур ЛМС Энд. опер. МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия 1322 Андрол. опер. 1344 708 57 Всего 8346 ЯБ в анамнезе Из них с профилактикой Из них без профилактики С Без документально подтвержденной ЯБ Из них с профилактикой Из них без профилактики Без осложнений С осложнениями Без осложнений С осложнениями Без осложнений С осложнениями Без осложнений осложнениями 15 (10,6%) 127 (89,4%) 174 (52,3%)* 159 47,7%) 2 (1,0%) 207 (99,0%) 40 (2,4%) 1638 (97,6%) 9 (10,5%) 4 (11,1%) 5 (16,7%) 7 (9,5%) 15 (16,3%) 4 (3,0%) 2 (2,7%) 6 (33,3%) 0 (0%) 77 (89,5%) 32 (88,9%) 25 (83,3%) 67 (90,5%) 77 (83,7%) 129 (97,0%) 73 (97,3%) 12 (66,7%) 11 (100%) 105 (82,7%)** 30 (61,2%)*** 29 (76,3%)*** 47 (65,3%)*** 17 (65,4%)** 78 (42,6%)*** 20 (15,9%)** 5 (62,5%)* 4 (11,8%)* 22 (17,3%) 19 (38,8%) 9 (23,7%) 25 (34,7%) 9 (34,6%) 105 (57,4%) 106 (84,1%) 3 (37,5%) 30 (88,2%) 4 (2,0%) 7 (3,0%) 3 (2,9%) 8 (3,6%) 58 (30,9%) 5 (1,5%) 1 (0,4%) 8 (33,3%) 0 (0%) 199 (88,0%) 227 (97%) 99 (97,1%) 212 (96,4%) 130 (69,1%) 320 (98,5%) 247 (99,6%) 16 (66,7%) 0 (0%) 19 (3,2%) 14 (6,5%)* 5 (4,8%) 11 (31,4%)* 4 (12,9%) 6 (9,0%)* 2 (0,2%) 5 (71,4%)* 1 (0,07%) 571 (96,8%) 202 (93,5%) 99 (95,2%) 24 (68,6%) 27 (87,1%) 61 (91,0%) 871 (99,8%) 2 (28,6%) 1298 (99,93%) 67 (9,6%) 630 (90,4%) 509 (46,4%)*** 487 (53,4%) 96 (5,5%) 1657 (94,5%) 107 (2,2%) 4793 (97,8%) Примечание. Достоверность различий частоты развития язвенных осложнений в группах больных с противоязвенной профилактикой и без нее: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001. Как было отмечено выше, анализ эффективности противоязвенной профилактики целесообразно проводить отдельно в отношении пациентов с язвенной болезнью в анамнезе и больных, не имеющих этого заболевания. 3.2.1. Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе Противоязвенная профилактика проводилась у 41% больных с язвенной болезнью желудка в анамнезе. Частота проведения профилактики в зависимости от вида операции варьировала от 24% при андрологичских операциях до 78% при радикальной простатэктомии. Среди больных без диагноза язвенной болезни желудка профилактику проводили в среднем в 26% случаев, но частота в зависимости от операции варьировала от 0 при андрологических операциях до 86% при онкологических операциях на почке (табл. 5). Таблица 5. Частота проведения противоязвенной профилактики при различных оперативных вмешательствах. Вид операции Больные с ЯБ в анамнезе Больные без ЯБ в анамнезе Из них Из них Частота, Частота получали получали Всего на 100 Всего на 100 профила профилак операций операций ктику тику Эндоскопические операции на мочевом пузыре, 475 142 29,89 1887 209 11,08 простате, уретре неонкологические Эндоскопические операции на мочевом пузыре, 213 86 40,38 793 203 25,60 простате, уретре онкологические 67 Открытые операции на простате и уретре Неэфрэктомия, резекция почки неонкологическая Операции на почке онкологические Радикальная простатэктомия Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Эндоскопические операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия Операции на органах мошонки и половом члене Всего Для терапии 85 36 42,35 450 234 52,00 68 30 44,12 206 102 49,51 146 74 50,68 255 220 86,27 118 92 77,97 219 188 85,84 316 133 42,09 392 325 82,91 201 75 37,31 1121 248 22,12 26 18 69,23 31 24 77,42 45 11 24,44 1299 0 0,00 1693 697 41,17 6653 1753 26,35 объективной характеристики у с больных язвенным эффективности анамнезом мы противоязвенной проанализировали соотношение абсолютного числа обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной противоязвенной кишки, профилактики возникших к числу на фоне проведения аналогичных обострений, возникших без специфической профилактики. Отметим, что диагноз «обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» в послеоперационном периоде подразумевает наличие этого заболевания и до операции, но в стадии ремиссии. То есть все включенные в настоящий анализ пациенты имели абсолютные показания к профилактическому приему 67 68 противоязвенных средств. Соответственно изучаемое соотношение косвенно отражает относительную эффективность противоязвенной профилактики при наличии предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии в зависимости от вида оперативного лечения. Рис. 5. Относительная эффективность медикаментозной профилактики обострения язвенной болезни желудка при проведении операций на органах мочеполовой системы. 68 69 Противоязвенная профилактика снижает риск возникновения стрессовых язв после хирургических вмешательств, однако, снижает его неравномерно относительно вида операции. На рис. 5 представлено соотношение абсолютного числа обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной противоязвенной кишки, профилактики возникших к числу на фоне проведения аналогичных обострений, возникших без специфической профилактики. Наибольшую эффективность противоязвенная профилактика показала при открытых вмешательствах по поводу мочекаменной болезни и стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента – риск обострения язвенной болезни снизился в 19,5 раз. При эндоскопических вмешательствах на почках, мочевом пузыре и простате риск снизился в 10-11,6 раз соответственно. При открытых операциях относительная эффективность противоязвенной профилактики несколько меньше. При чрезпузырной аденомэктомии она снижает риск обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в 7,5 раз, при радикальной простатэктомии – в 6,9 раз, при нефрэктомии в зависимости от показаний – в 5,8-6.7 раз. Наименьшая относительная эффективность противоязвенной профилактики отмечена при радикальной цистэктомии – 2,5. В среднем в изучаемой выборке больных (673 чел) профилактическое назначение противоязвенных препаратов снизило риск язвенных осложнений в 9 раз. 69 70 Из имеющихся данных можно сделать заключение, что эффективность противоязвенной профилактики при проведении урологических вмешательств на фоне предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки находится в обратной зависимости от травматичности операции. Тем не менее, даже при наиболее травматичных урологических оперативных вмешательствах риск язвенных осложнений снизился существенно – минимум в 2,5 раза. В таблице 6 приведены значения показателя отношение шансов (ОШ) развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии: чем ближе значение ОШ к 1, тем менее эффективной можно считать профилактику. У больных с сопутствующей язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при всех видах оперативных вмешательств профилактика была эффективной, за исключением цистэктомии, где ДИ (доверительный интервал) для ОШ пересекает единицу, но это может быть объяснено небольшим числом таких операций. Таким образом, эффективность противоязвенной профилактики при проведении урологических вмешательств на фоне предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки находится в обратной зависимости от травматичности операции. Тем не менее, даже при наиболее травматичных урологических оперативных вмешательствах риск язвенных осложнений снизился существенно – минимум в 2,5 раза. 70 71 Для полной и более достоверной оценки эффективности противоязвенной профилактики мы изучили субпопуляцию пациентов, прошедших на предоперационном этапе эзофагогастродуоденоскопию и имевших документально подтвержденную ремиссию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или ремиссию хронического гастродуоденита. Таблица 6. Отношение шансов (ОШ) развития осложнений при проведении профилактики и в ее отсутствии при различных оперативных вмешательствах у больных, имевших язвенную болезнь желудка (ЯБ) в анамнезе. Вид операции ЯБ в анамнезе ОШ 95% ДИ Эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, 0,10 0,06 – 0,19 уретре неонкологические Эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, 0,02 0,01 – 0,06 уретре онкологические Открытые операции на простате и уретре 0,08 0,02 – 0,26 Неэфрэктомия, резекция почки неонкологическая 0,06 0,02 – 0,21 Операции на почке онкологические 0,06 0,02 – 0,14 Радикальная простатэктомия 0,10 0,04 – 0,28 Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС 0,04 0,02 – 0,12 Эндоскопические операции по поводу МКБ и стриктур 0,15 0,03 – 0,64 ЛМС Цистэктомия 0,30 0,05 – 1,70 Операции на органах мошонки и половом члене* Всего 0,09 0,07 – 0,11 *Посчитать ОШ невозможно, так как частота развития осложнений на фоне профилактики равна 0. Всего эту группу составило 393 человека - 4,7 % от общего числа оперированных больных. На первом этапе мы сочли целесообразным оценить частоту выполнения эзофагогастродуоденоскопии при различных вмешательствах. Наиболее часто эта цистэктомией и диагностическую кишечной пластикой манипуляцию прошли процедура выполнялась перед мочевого 63% пузыря. больных, Данную перенесших вышеупомянутые оперативные вмешательства. При других хирургических 71 72 вмешательствах эзофагогастродуоденоскопия выполнялась реже. Тем не менее, 25,5% больных, перенесших радикальную прстатэктомию и 18% перенесших нефрэктомию или резекцию почки по онкологическим показаниям, гастродуоденоскопию прошли. При остальных урологических операциях указанное исследование проводилось еще реже (8% - при нефрэктомии и резекции почки по неонкологическим показаниям, 1,5-4% при эндоскопических вмешательствах на простате и мочевом пузыре). Таким образом, можно отметить адекватность выставления показаний к проведению эзофагогастродуоденоскопии лечащими врачами в группе оперированных больных. Это исследование преимущественно выполнялось пациентам, имевшим наивысший риск развития стрессовых язв в послеоперационном периоде. Из 393 пациентов, у которых на предоперационном этапе была объективно подтвержденная ремиссия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки противоязвенную профилактику получали 332 человека, что составляет 84,5%. Всего у них было зарегистрировано 27 язвенных кровотечений, что составляет 8,1% от общего числа больных, получавших противоязвенную профилактику. При сравнении с этим же показателем у всей популяции пациентов с язвенным анамнезом (9,6%) существенных различий не выявлено. Учитывая, что наибольшее число язвенных кровотечений развивается у больных, перенесших высокотравматичные операции, мы выделили группу 72 73 наиболее травматичных урологических операций, сопровождающуюся высоким риском язвенных осложнений. В нее вошли радикальная цистэктомия и вмешательства сопровождающие по деривации ее реконструктивно-пластические мочи, радикальная простатэктомия, нефрэктомия и резекция почки по онкологическим показаниям, а также открытые оперативные вмешательства на простате и уретре (чрезпузырная аденомэктомия, операция Хольцова, операция Соловова). В общей популяции больных риск возникновения стрессовых язв после радикальной цистэктомии составил 33,3%, после радикальной простатэктомии – 16,3%, после нефрэктомии или резекции почки по онкологическим показаниям – 9,5%, а после открытых операций на простате и уретре – 11,1% (рис. 5А). Риск развития подтвержденной стрессовых язв в послеоперационном периоде при ремиссии двенадцатиперстной кишки хронических и при профилактики составил 12,9%. 73 заболеваний проведении желудка и противоязвенной 74 11,1 9,5 33,3 16,3 Радикальная цистэктомия Радикальная простатэктомия Нефрэктомия и резекция почки онкологическая Открытые операции на простате и уретре А 4,5 5,3 24,2 20,3 Радикальная цистэктомия Радикальная простатэктомия Нефрэктомия и резекция почки онкологическая Открытые операции на простате и уретре Б Рис. 6. Риск возникновения стрессовых язв у больных, перенесших травматичные урологические операции без проведения эзофагогастродуоденоскопии (А) и при ее проведение в предоперационном периоде (Б). Распределение рисков следующее: при радикальной цистэктомии – 24,2%, при радикальной простатэктомии – 20,3%, при нефрэктомии и резекции почки по онкологическим показаниям – 4,5%, при открытых операциях на простате и уретре – 5,3% (рис. 5Б). Эзофагогастродуоденоскопия в урологическом стационаре В 2004 году в ГКУБ№47 была закуплена медицинская аппаратура, позволяющая проводить лечебно-диагностическую 74 75 эзофагогастродуоденоскопию, и сформировано соответствующее подразделение, которое с первых дней своего существования полностью обеспечивало потребность клиники в этих манипуляциях. В среднем в год выполнялось 285 исследований, что составляет 3,8% от общего числа пролеченных больных в течение года (в среднем 7500 человек в год). Динамика изменения относительного количества пациентов, перенесших эзофагогастродуоденоскопию, отражена на рис. 7. % 6 5 4 3 2 1 0 2004 1 2005 2 2006 3 2007 4 2008 5 2009 6 2010 7 Рис. 7. Годовой процент урологических больных, перенесших эзофагогастродуоденоскопию (ГКУБ№47 2004-2011 гг.). За период наблюдения доля больных, которым было проведено данное исследование, увеличилась с 3,1% до 4,9%, то есть в 1,6 раза. Рост числа выполненных за год исследований пришелся в основном на 20062008 годы, в дальнейшем эта цифра практически стабилизировалась. 75 76 Для оценки адекватности работы данной службы следующим этапом необходимо изучить результаты проведенных исследований. Показаниями к проведению эзофагогастродуоденоскопии служили: клинические проявления обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острой стрессовой язвы или эрозии, желудочно-кишечное кровотечение, а также указания пациента на наличие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки («язвенный анамнез») при подготовке к плановому оперативному лечению. Согласно статистическим данным всего за период 2004-2011 гг было выполнено 1960 исследований. Прочие заболевания 1% Гастродуоденит, ремиссия 20,3% Острые стрессовые язвы и эрозии 10,4% Язвенная болезнь, обострение 39,5% Язвенная болезнь, ремиссия 28,8% Рис. 8 Результаты эзофагогастродуоденоскопии (n=1960, ГКУБ№47 20042011 гг.) 76 77 На рис. 8 представлено распределение частот встречаемости различных заболеваний урологических органов больных желудочно-кишечного по результатам тракта у проведенных эзофагогастродуоденоскопий. Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки было выявлено у 39,5% обследованных, острые стрессовые язвы и эрозии (без предшествующего язвенного анамнеза) – у 10,4% больных. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также хронический гастродуоденит в стадии ремиссии отмечены соответственно у 28,8% и 20,3% пациентов. Прочие заболевания органов желудочно-кишечного тракта встречались редко – среди них впервые выявленные новообразования верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,2%) и синдром Мэллори-Вейса (0,8%). Таким образом, острая и неотложная патология желудка, пищевода и двенадцатиперстной кишки выявлялась практически с той же частотой, что и хроническая (50,7% и 49,3% соответственно). Как уже ранее отмечалось, при отсутствии явной клиники открытой язвы или желудочно-кишечного кровотечения, основным показанием к проведению эзофагогастродуоденоскопии служило указание на «язвенный анамнез», то есть ранее имевшее место обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной гастрит/гастродуоденит. Такое предоперационном позволяет этапе кишки плановое 77 отсеять или эрозивный обследование пациентов, на имеющих 78 открытые язвы или эрозии со скудной симптоматикой или вовсе бессимптомные, и тем самым уменьшить вероятность желудочнокишечных кровотечений в раннем послеоперационном периоде. Поэтому представляет особый интерес доля больных, которым по результатам эзофагогастродуоденоскопии была подтверждена ремиссия, и которые впоследствии перенесли оперативное лечение основного урологического заболевания. Согласно нашим расчетам таких пациентов было 393, что составляет лишь 40,9% от общего числа больных, имевших ремиссию язвенной болезни или хронический гастродуоденит. Достаточно низкий процент оперированных пациентов (40,9%) может свидетельствовать об излишнем расширении показаний к эзофагогастродуоденоскопии или о тенденции к преждевременному назначению этого метода исследования. Поясним последний пункт. Эзофагогастродуоденоскопия является сравнительно трудоемкой процедурой, не входящей в действующие стандарты оказания стационарной урологической помощи, поэтому расходы, которые несет клиника, выполняя указанный метод исследования, страховой компанией не оплачиваются. Отсюда вполне понятное стремление ограничить число этих манипуляций. Урологический пациент, страдающий язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, может быть снят с планового оперативного лечения не только по поводу открытой язвы, но и в связи с другими 78 79 сопутствующими заболеваниями, среди которых лидирующее положение занимает ишемическая эзофагогастродуоденоскопии болезнь пациенту, сердца. Выполнение страдающему сочетанной патологией, на завершающем этапе предоперационного обследования позволит значительно уменьшить расходы на содержание этой службы за счет сокращения «впустую» сделанных манипуляций. Здесь требуется регламентация, пусть даже на уровне администрации ЛПУ. Например, пожилым пациентам с множественной сопутствующей патологией выполнять эзофагогастродуоденоскопию только после предварительного заключения кардиолога о возможности оперативного вмешательства. 3.2.2. Анализ эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных без язвенного анамнеза Аналогичный анализ соотношения абсолютного числа осложнений, возникших без профилактики и на фоне профилактики, был проведен и для острой стрессовой язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (табл. 7). Однако оценить его по такому же принципу, как и предыдущий, представляется затруднительным. Дело в том, что включенные в данный анализ пациенты не имели предсуществующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, поэтому поднимается вопрос «кому из этих больных противоязвенная профилактика была показана?». Вполне очевидно, лечащие врачи руководствовались данными о риске подобных осложнений при больших по объему вмешательствах, но в некоторых случаях 79 80 противоязвенные препараты назначались просто из соображений перестраховки. Поэтому полученные результаты кажутся парадоксальными. Таблица 7. Число стрессовых язв в зависимости от проведения противоязвенной профилактики у больных без язвенного анамнеза. Вид операции Эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, уретре неонкологические Эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, уретре онкологические Открытые операции на простате и уретре Неэфрэктомия, резекция почки неонкологическая Операции на почке онкологические Радикальная простатэктомия Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Эндоскопические операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия Операции на органах мошонки и половом члене Всего Число стрессовых язв Из них без профилактики Из них с профилактикой Отношение числа осложнений «без профилактики/ с профилактикой» 42 40 2 20 23 19 4 4,75 21 14 7 2 8 5 3 1,7 19 11 8 1,4 62 4 58 0,07 11 6 5 1,2 3 13 2 5 1 8 2 0,6 1 203 1 107 0 96 1,1 При наиболее травматичных операциях – радикальной простатэктомии и радикальной цистэктомии, изучаемое соотношение оказалось ниже 1, то есть на фоне проведения противоязвенной профилактики отмечено больше случаев развития стрессовых язв, чем без нее. Вряд ли противоязвенные 80 81 препараты провоцируют развитие стрессовой язвы. Объяснение данного парадокса в том, что в последнее время указанные оперативные вмешательства без противоязвенной профилактики в клинике не проводятся, а ее эффективность в этой клинической ситуации далеко не абсолютная. Получается, что большинство пациентов со стрессовыми язвами противоязвенную профилактику получали. При эндоскопических операциях на простате и мочевом пузыре ситуация прямо противоположная, однако также затруднительная при интерпретации. Остается вопросом, насколько показана противоязвенная профилактика при проведении небольших по объему эндоскопических операций при отсутствии «язвенного анамнеза». Учитывая низкую информативность, данный график можно было и не приводить, однако данные, содержащиеся в нем, будут использоваться ниже при последующих расчетах, поэтому мы нашли целесообразным эту информацию представить. При расчете отношения шансов (ОШ) развития стрессовых язв (табл. 8) на фоне противоязвенной профилактики выявились, казалось бы, парадоксальные результаты. Таблица 8. Отношение шансов (ОШ) развития стрессовых язв при проведении профилактики и в ее отсутствии при различных оперативных вмешательствах. Вид операции Больные без документально подтвержденной ЯБ ОШ 95% ДИ Эндоскопические операции на мочевом пузыре, 0,40 0,10 – 1, 65 81 82 простате, уретре неонкологические Эндоскопические операции на мочевом пузыре, простате, уретре онкологические Открытые операции на простате и уретре Неэфрэктомия, резекция почки неонкологическая Операции на почке онкологические Радикальная простатэктомия Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Эндоскопические операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия Операции на органах мошонки и половом члене* Всего 0,60 0,20 – 1,80 0,45 0,60 0,08 3,01 0,16 0,18 – 1,12 0,14 – 2,58 0,03 – 0,23 1,01 – 9 0,05 – 0,54 1,76 0,16 – 19,53 0,20 0 2,60 0,03 – 1,27 0 1,96 – 3,44 При наиболее травматичных операциях – радикальной простатэктомии и радикальной цистэктомии, соотношение числа осложнений на фоне профилактики и без профилактики оказалось больше 1, то есть на фоне проведения противоязвенной профилактики отмечено больше случаев развития стрессовых язв, чем без нее. ОШ также показывает, что риск развития стрессовых язв был выше на фоне профилактики при радикальной простатэктомии: ОШ=3,01, 95% ДИ 1,01-9,0. Аналогично, профилактика не продемонстрировала эффективности при эндоскопических операциях по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента (ОШ=1,76), но в данном случае это связано с общим небольшим числом осложнений (всего 3 случая). При цистэктомии ОШ оказался равен 0,2, но 95% ДИ пересекал единицу, что также может быть связано с небольшим числом наблюдений. 82 83 При эндоскопических операциях на простате и мочевом пузыре ситуация прямо противоположная, однако также затруднительная при интерпретации. Остается вопросом, насколько показана противоязвенная профилактика при проведении небольших по объему эндоскопических операций при отсутствии язвенного анамнеза. Далее мы проанализировали, как меняется распределение возникновения стрессовых язв при урологических операциях различной тяжести в зависимости от факта проведения противоязвенной профилактики. Отмечено, что независимо от проведения противоязвенной профилактики наибольшая доля стрессовых язв приходится на травматичные оперативные вмешательства противоязвенной по онкологическим профилактики на показаниям. долю Однако указанных на фоне оперативных вмешательств приходится существенно больший процент. В частности среди больных, получавших профилактику, 42% (у 25 пациентов из 67, получивших язвенное кровотечение на фоне проведения противоязвенной профилактики) стрессовых язв пришлось на цистэктомию и 37% - на простатэктомию. На долю всех остальных операций пришлось всего 21% язвенных осложнений. В то время как при отсутствии профилактики на долю радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии пришлось 26% и 23% выявленных язвенных осложнений, соответственно (табл. 9). Таблица 9. Сравнения долевого распределения стрессовых язв у урологических больных без язвенного анамнеза после различных операций. Виды операций Без С Р 83 84 профилактики профилактикой Радикальная цистэктмоия 26% 42% Н.д. Радикальная простатэктомия 23% 37% Н.д. Нефрэктомия и резекция почки 20% 12% Н.д. Открытые операции на простате и уретре 6% 3% <0,05 Эндоскопические операции на простате и уретре 12% 3% <0,01 Органосохраняющие операции на почке при мочекаменной болезни и лоханочномочеточниковом сегменте 9% 3% <0,01 Предыдущие этапы продемонстрировали неравномерную эффективность противоязвенной профилактики относительно вида оперативного лечения. Сейчас у нас появляется возможность изучить это явление с другой стороны – оценить, как меняется распределение язвенных осложнений при проведении урологических операций в зависимости от факта проведения противоязвенной распределений профилактики. язвенных При осложнений сравнительном отмечено, что анализе двух независимо от проведения противоязвенной профилактики наибольший процент язвенных осложнений сопровождает травматичные оперативные вмешательства по онкологическим показаниям. Однако на фоне противоязвенной профилактики на долю указанных оперативных вмешательств приходится существенно больший процент. В частности при назначении профилактики 79% язвенных осложнений сопровождало цистэктомию и простатэктомию. На долю всех остальных операций пришлось всего 21% язвенных 84 85 осложнений. В то время как при отсутствии профилактики на долю радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии пришлось 49% выявленных язвенных осложнений. Анализ полученных результатов позволяет еще раз подчеркнуть уже ранее выявленную тенденцию, что противоязвенная профилактика оказывается более эффективной при сравнительно малотравматичных операциях, особенно у неонкологических пациентов. 3.2.3. Общая оценка эффективности противоязвенной профилактики у урологических больных Для оценки общей эффективности противоязвенной терапии мы оценили частоту неосложненного течения послеоперационного периода (в отношении язвенных осложнений) в зависимости от числа операций каждого вида, которые проводились на фоне противоязвенной профилактики (рис. 9). 85 86 Рис. 9 В среднем в изучаемой выборке профилактикой сопровождалось 28,6% ( 2384 операции из 8346) оперативных вмешательств, однако распределение отличается неравномерностью. Медикаментозная профилактика стрессовых язв была назначена при 83,1% радикальных простатэктомий, 79,1% открытых операций на почке по онкологическим показаниям, 73,7% радикальных цистэктомий, 50,5% открытых вмешательств на простате и уретре, 48,2% открытых операций на почке по неонкологическим показаниям. Другие виды оперативного лечения противоязвенной профилактикой сопровождались реже – 33,1% и 34,6% соответственно для открытых и эндоскопических операций по поводу мочекаменной болезни, 28,7%, 14,9% для эндоскопических вмешательств на простате, мочевом пузыре, уретре соответственно по онкологическим и неонкологическим показаниям и лишь 0,8% для андрологических операций. 86 87 Полученные результаты в целом подтверждают наблюдаемую тенденцию сопровождать противоязвенной профилактикой главным образом травматичные оперативные вмешательства большого объема. Мы рассчитали общую эффективность противоязвенной профилактики в зависимости от вида оперативного лечения. Эта величина кажущаяся, так как вероятность развития язвы в отсутствии профилактики не равна 100% даже в наиболее осложненных группах пациентов. Однако для практической работы можно считать, что если осложнение не развилось, значит, профилактика эффективна. Средняя по изучаемой выборке общая эффективность профилактики составила 93,2%. Самая высокая общая эффективность профилактики наблюдается при открытых и эндоскопических вмешательствах по поводу мочекаменной болезни и при пластике стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента –98,7% (95% ДИ 96,3-101,1 %) и 99,8% (95% ДИ 99,1-100,5 %) соответственно. При остальных операциях эффективность профилактики составила 93,9 – 95,9%. Выделяются две группы пациентов, у которых эффективность профилактики оказалась значительно ниже, – перенесшие радикальную цистэктомию (66,7%; 95% ДИ 52,3-81,1 %) и радикальную простатэктомию (73,9%; 95% ДИ 68,8-79 %) (рис. 9). 87 88 Рис 9. Общая эффективность противоязвенной профилактики при проведении урологических операций. Среди пациентов, перенесших андрологические операции, противоязвенную профилактику получали лишь единичные больные, имевшие предсуществующую язвенную двенадцатиперстной кишки. профилактики эффективность или Общую болезнь эффективность конкретных желудка и противоязвенной препаратов, оценить затруднительно, так как в этой группе пациентов вообще не наблюдалось послеоперационных эрозивно-язвенных поражений органов желудочнокишечного тракта. Таким образом, мы выявили два вида оперативных вмешательств (цистэктомия и радикальная простатэктомия), которые требуют более детального исследования с целью изменения, модификации противоязвенной профилактики. 88 89 3.3. Сравнительный анализ клинической эффективности медикаментозной профилактики возникновения стрессовых язв различными лекарственными препаратами На следующем этапе была оценена адекватность противоязвенной профилактики в группах пациентов, перенесших различные оперативные вмешательства на органах мочеполовой системы и эффективность конкретных препаратов в зависимости от клинической ситуации. Под адекватностью противоязвенной профилактики подразумевалось: клинически и экономически обоснованный выбор препарата, его лекарственной формы, дозировки и длительности курса, учитывающий общее состояние пациента, его основное и сопутствующее заболевания, возможные лекарственные взаимодействия с ранее назначенными лекарственными средствами, состояние печени и почек, что имеет принципиальное значение для выведения препарата из организма; а также достаточность назначений – нередко приходится наблюдать тенденцию к назначению многокомпонентных схем у пациентов, не имеющих высокого риска язвенных осложнений, из соображений «перестраховки». Необходимо отметить, что на сегодняшний день отсутствует регламентирующая документация по противоязвенной профилактике у больных урологического профиля, поэтому указанные препараты назначаются лечащим врачом, иногда по согласованию со специалистом, выполняющим эзофагогастродуоденоскопию. Длительность курса профилактики также определяется индивидуально. 89 90 Под эффективностью противоязвенной профилактики подразумевалось отсутствие эрозивно-язвенных поражений верхнего отдела желудочнокишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Оценивалась эффективность следующих препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина II-го поколения - ранитидин (таблетки, 150 мг в таблетке) и III-го поколения - фамотидин (квамател – 20 мг в/в) блокаторы протонной помпы - омепразол (капсулы, 20 мг в капсуле), ультоп (40 мг в/в), пантопразол (контролок 40 мг в/в). Таблица 10. Эффективность противоязвенных препаратов при неонкологических эндоскопических вмешательствах на нижних мочевых путях. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая больных фоне фоне профилактики эффективпрофилактики ность, % Квамател 75 1 0 98,6 Ультоп 5 0 0 100 Контролок 7 0 0 100 Ранитидин 112 9 0 91,9 Омепразол 152 5 2 95,4 Всего 351 15 2 95,1 При проведении эндоскопических оперативных вмешательств на простате, уретре, мочевом пузыре по неонкологическим показаниям назначение пероральных форм ранитидина и омепразола оказалось равноэффективным парентеральной терапии фамотидином (квамателом) – противоязвенная эффективность составила 92%, 95,4%, 98,7% соответственно (p>0,05). Парентеральные блокаторы протонной помпы назначались единичным больным, и достоверно оценить их эффективность не представляется возможным (табл. 10). 90 91 Таблица 11. Эффективность противоязвенных препаратов при эндоскопических вмешательствах на нижних мочевых путях. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на фоне больных фоне профилактике профилактике Квамател 32 3 0 онкологических Общая эффективность, % 90,6 Ультоп 4 0 0 100 Контролок 3 0 0 100 Ранитидин 176 3 4 96 Омепразол 74 3 0 95,9 289 9 4 95,5 Всего При выполнении эндоскопических операций на нижних мочевых путях онкоурологическим пациентам ситуация с противоязвенной профилактикой в целом близка к вышеописанной. При применение пероральных форм ранитидина и омепразола процент больных, прошедших лечение без осложнений, оказался больше (96% и 95,9% соответственно), чем при использовании парентерального кваматела (90,6%), однако различия оказались недостоверными (p>0,05). Парентеральные блокаторы протонной помпы также применялись лишь у единичных, наиболее тяжелых пациентов (табл. 11). При оценке адекватности противоязвенной профилактики были отмечены единичные случаи необоснованного выбора препарата (1,4%) – ультопа. У 16,3% присутствовали избыточные назначения различных лекарственных средств, применяющихся для терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – антицидов, солей висмута и даже антибиотиков – кларитромицина и ампициллина. 91 92 Таблица 12. Эффективность противоязвенных препаратов при открытых вмешательствах на предстательной железе и уретре. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая фоне больных фоне профилактики эффективпрофилактики ность, % Квамател 141 3 0 97,8 Ультоп 7 0 0 100 Контролок 12 0 0 100 Ранитидин 68 1 3 94,1 Омепразол 42 0 4 90,5 270 4 7 95,9 Всего При проведении чреспузырной аденомэктомии, операции Хольцова и других открытых вмешательств на уретре и предстательной железе назначение парентеральной формы фамотидина (кваматела) оказалось несколько более эффективным (97,9%) по сравнению с пероральными формами ранитидина и омепразола (94,1% и 90,5% соответственно) (табл. 12), однако различия оказались статистически не достоверны (p>0,05). В этой группе также отмечены отдельные случаи необоснованного выбора препаратов для противоязвенной профилактики (1,4%) и избыточные назначения (6,2%). Выполнение нефрэктомии и резекции почки по неонкологическим показаниям сопровождалось профилактическим назначением кваматела и его эффективность составила 93,9%. Другие противоязвенные препараты применялись лишь у единичных пациентов. Их число недостаточно для анализа (табл. 16). У 3,8% больных схема противоязвенной профилактики 92 93 имела существенные недостатки (неадекватный выбор лекарственного средства, недостаточная или избыточная дозировка – использование в качестве профилактики альмагеля, фамотидин 1 раз/сут и т.д.), у 12,9% пациентов присутствовали избыточные назначения. Открытые операции на почках и верхних мочевых путях по поводу злокачественных новообразований также сопровождались противоязвенной профилактикой, главным образом, с использованием кваматела, эффективность которого составила 95,2%. Применение пероральных форм блокаторов H2-рецепторов гистамина и блокаторов протонной помпы, на наш взгляд, в данной клинической ситуации является неоправданным, так как затрудняет проведение профилактики в раннем послеоперационном Таблица 13. Эффективность противоязвенных препаратов при неонкологической нефрэктомии и резекции почки. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая фоне эффективбольных фоне профилактики профилактики ность, % Квамател 115 5 2 93,9 Ультоп 5 0 0 100 Контролок 3 0 0 100 Ранитидин 4 0 1 75 Омепразол 5 0 0 100 132 5 3 93,9 Всего периоде, когда вероятность развития стрессовых язв особенно высока. (пациент в раннем послеоперационном периоде после значительного по объему вмешательства часто не в состоянии принимать пероральные 93 94 лекарственные формы, кроме того, возможно снижение биодоступности) Поэтому 20,5% больных, принимавших ранитидин и омепразол, мы отнесли к группе с неадекватным выбором препарата. Тем не менее, эффективность профилактического назначения пероральных форм этих препаратов (97,1% и 93,3% соответственно) оказалась сравнимой с эффективностью парентеральных назначений фамотидина (95,2%) и пантопразола (93,3%) (p>0,05) (табл. 14). У 7,2% больных отмечены избыточные назначения. Таблица 14. Эффективность противоязвенных препаратов онкологических операциях на почках и верхних мочевых путях. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на фоне больных фоне профилактики профилактики Квамател 230 3 8 при открытых Общая эффективность, % 95,2 Ультоп 7 0 0 100 Контролок 15 1 0 93,3 Ранитидин 35 1 0 97,1 Омепразол 30 2 0 93,3 317 7 8 95,7 Всего Радикальная простатэктомия, как одно из наиболее травматичных оперативных вмешательств в урологической практике, на наш взгляд, требует проведения противоязвенной профилактики исключительно парентеральными лекарственными формами. Поэтому все случаи назначения пероральных препаратов нами отнесены к неадекватной противоязвенной профилактике. Таких пациентов сравнительно немного (5,4%), поэтому достоверно определить степень повышения 94 риска при применении 95 пероральных форм по сравнению с парентеральными не представляется возможным. Парентеральная форма фамотидина (квамател) продемонстрировала 70,7% эффективность, которая достоверно ниже эффективности пантопразола (88,9%, p<0,05) и достоверно не отличается от парентерального введения омепразола (78,8%, p>0,05) (табл. 15). Отмечены частые избыточные назначения других противоязвенныъх препаратов (18,9%). Таблица 15. Эффективность противоязвенных препаратов при радикальной простатэктомии. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая фоне фоне эффективбольных профилактики профилактики ность, % Квамател 205 11 49 70,7* Ультоп 33 2 5 78,8 Контролок 27 0 3 88,8 Ранитидин 4 0 1 75 Омепразол 11 2 0 81,8 280 15 58 73,9 Всего Примечание. Достоверность различий между группами: * - p<0,05. При открытом оперативном лечении больных с мочекаменной болезнью и стриктурой верхних мочевых путей наблюдалась высокая эффективность противоязвенной профилактики как пероральными формами ранитидина и омепразола (97% и 98,4% соответственно), так и при парентеральном введении фамотидина (99,6%) без достоверных различий между препаратами (p>0,05) (табл. 16). У 4,9% пациентов схема противоязвенной профилактики 95 96 была расценена как неадекватная, у 17,2% больных имелись избыточные назначения. Таблица 16. Эффективность противоязвенных препаратов при открытых вмешательствах по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочномочеточникового сегмента. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая фоне больных фоне профилактики эффективпрофилактики ность, % Квамател 253 0 1 99,6 Ультоп 53 0 0 100 Контролок 47 0 0 100 Ранитидин 169 3 2 97 Омепразол 186 1 2 98,4 708 4 5 98,7 Всего При эндоскопическом лечении мочекаменной болезни и стриктур верхних мочевых путей парентеральное применение фамотидина, пероральных форм ранитидина и омепразола оказалось равноэффективным (p>0,05) (табл. 17). Отдельные пациенты получали неадекватную профилактику (1,6%), у 24,5% больных отмечены избыточные назначения. Таблица 17. Эффективность противоязвенных препаратов при эндоскопических вмешательствах по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочномочеточникового сегмента. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая больных фоне фоне профилактики эффективпрофилактики ность, % Квамател 272 0 0 100 Ультоп 97 0 0 100 Контролок 54 0 0 100 Ранитидин 402 0 0 100 Омепразол 497 2 1 99,4 Всего 1322 2 1 99,8 96 97 При выполнении цистэктомии и последующих одномоментных оперативных вмешательств, направленных на деривацию мочи, на наш взгляд, противоязвенная профилактика должна проводиться исключительно парентеральными лекарственными формами. Число пациентов, получавших пероральный ранитидин или омепразол невелико, что исключает возможность статистически достоверных оценок (9,5% - доля пациентов, получавших неадекватную противоязвенную профилактику). Эффективность парентеральной формы фамотидина (квамател) составила 46,7%, в то время как при применении парентерального омепразола (ультопа) и пантопразола (контролока) без осложнений прошел достоверно больший процент больных - 76,9% и 80% соответственно (p<0,05) (табл. 18). Таблица 18. Эффективность противоязвенной профилактики при цистэктомии. Препарат Количество Обострение на Стрессовая язва на Общая больных фоне фоне профилактики эффективпрофилактики ность, % Квамател 15 4 4 46,6* Ультоп 13 2 1 76,9 Контролок 10 0 2 80 Ранитидин 3 0 1 66,6 Омепразол 1 0 0 100 Всего 42 6 8 66,6 Примечание. Достоверность различий между группами: * - p< Избыточность назначений других противоязвенных препаратов отмечена у 23,8% пациентов. Далее мы оценивали распределение послеоперационных язвенных кровотечений в зависимости от лекарственных средств, на фоне приема которых это осложнение возникло. Половина кровотечений (50%) развилась на фоне терапии парентеральнои формы фамотидина (кваматела); 20% - у 97 98 больных принимавших пероральный ранитидин, по 10% - у пациентов, получавших парентеральный омепразол (ультоп), пантопразол (контролок) и преоральный омепразол (рис. 10). 0,05. Рис. 10. Распределение кровотечений, противоязвенной профилактики, по препаратам. возникших на фоне Результаты данного распределения не в полной мере отражают реальную эффективность препаратов в связи с различной частотой использования этих препаратов при различных урологических операциях, существенно различающихся по тяжести операционной травмы и риску развития язвенных осложнений и развития желудочно-кишечного кровотечения. Поэтому мы исследовали соотношение числа кровотечений и частоту применения конкретного препарата применительно к каждому виду оперативных 98 99 вмешательств. Можно отметить практически равномерное, случайное распределение лекарственных средств, на фоне которых развились единичные язвенные кровотечения у пациентов, перенесших чреспузырную аденомэктомию, нефрэктомию по онкологическим показаниям, цистэктомию, а также открытое оперативное вмешательство по поводу мочекаменной болезни. Таблица 19. Соотношение числа кровотечений и частоты применения конкретного препарата в зависимости от вида операции. Число кровотечений Вид операции Открытые операции на простате и уретре Распределение кровотечений по препаратам 1 Ранитидин Операции на почке онкологические 3 Ранитидин – 1, омез – 2 Радикальная простатэктомия 11 Ранитидин – 1, квамател – 9, контролок – 1 1 Ранитидин 4 Квамател – 1, контролок – 1, ультоп – 2 Открытые операции по поводу МКБ и стриктур ЛМС Цистэктомия Большая часть желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения парентерального фамотидина (90%) отмечена у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию (табл.19). Однако противоязвенная профилактика при данном виде лечения проводилась главным образом именно этим препаратом, поэтому статически достоверных выводов об эффективности фамотидина по сравнению с другими препаратами при этом 99 100 виде оперативного лечения сделать невозможно. Кроме того, сама радикальная простатэктомия, по нашим данным, является одной из наиболее угрожаемых по язвенным осложнениям операцией в урологической практике. Полученные результаты представляются дискутабельными. Начать необходимо с анализа самого понятия эффективности профилактики. Цель профилактики – снизить риск, в данном случае эрозивно-язвенного поражения верхнего отдела пищеварительного тракта. Без профилактики этот риск тоже имеется, только он выше. Вполне очевидно, риск этот не 100%. Далеко не каждый такой больной получит язвенные осложнения. Поэтому под эффективностью правильнее считать не процент больных, прошедших без осложнений, а разницу в рисках. Однако для практической работы существенно важнее знать именно процент больных, прошедших без осложнений, так как именно этот показатель позволяет сделать выбор в пользу того или иного препарата. Ведь разница между рисками, составляющими 0,3% и 1,3% (более чем в 4 раза!), при достаточно большой выборке может ответить критериям достоверности, однако на практике это будет почти неощутимо. А выбор препарата пойдет уже не по клиническим, а по экономическим критериям. Достоверные различия в эффективности применяемых препаратов отмечены лишь в группах больных, перенесших наиболее травматичные урологические вмешательства – простатэктомию и цистэктомию. Поэтому 100 101 рассуждения о преимуществах каких-либо лекарственных средств возможны только применительно к этим наиболее тяжелым категориями пациентов. В остальных группах больных ни один из изучаемых препаратов не продемонстрировал ярких, то есть достоверных отличий от других использовавшихся лекарственных средств. В результате получается, что на исход влиял не выбор препарата, а сам факт назначения или неназначения противоязвенной профилактики. По этой же причине, а отчасти по недостаточному для статистической обработки числу послеоперационных язвенных осложнений нецелесообразно выделение подгрупп пациентов, имевших или не имевших предсуществующую язвенную болезнь желудка и получавших конкретный препарат. При простатэктомии и цистэктомии в целом преимущества продемонстрировали парентеральные формы блокаторов протонной помпы перед парентеральными блокаторами H2 гистаминовых рецепторов. При цистэктомии эффективность противоязвенной профилактики представителем последних вообще неприемлемо мала – без осложнений прошло менее половины пациентов. Отсюда следует вполне очевидный вывод о выборе соответствующего препарата. Можно ситуацию рассмотреть и с другой стороны. Парентеральные формы блокаторов протонной помпы, которые являются одними из наиболее дорогостоящих противоязвенных средств, 101 демонстрируют свои 102 преимущества (окупают свою повышенную стоимость) лишь у наиболее тяжелых пациентов, к которым относятся больные, страдающие злокачественными новообразованиями предстательной железы, мочевого пузыря и перенесшие крайне травматичную радикальную операцию. Вероятно, к этой группе крайне тяжелых больных можно отнести пациентов с бактериотоксическим шоком, после массивных кровотечений, а также имеющих иные тяжелые нарушения гемодинамики, приводящие к стойкой ишемии слизистой оболочки желудка. Между тем при гнойно-деструктивных формах пиелонефрита (в нашем исследовании это пациенты, перенесшие открытые операции парентеральные на формы почке по неонкологическим блокаторов протонной помпы показаниям) существенных преимуществ не демонстрируют. Что касается отличий представителей поздних поколений препаратов от ранних, то здесь ситуация еще более сомнительна. Мы не нашли достоверных различий в эффективности между ранитидином и фамотидином. Однако в группе пациентов, перенесших цистэктомию, пантопразол (контролок) оказался достоверно эффективнее омепразола (ультопа). На наш взгляд, для серьезных выводов фактов недостаточно, но если следовать наметившейся тенденции, то дорогостоящие препараты поздних поколений целесообразно назначать только особо тяжелым или изначально осложненным пациентам. Вероятно, данные препараты следует поставить на 102 103 предметно-количественный учет, тем самым ограничив круг лиц, имеющих к ним доступ и сократив частоту необоснованных назначений. Теперь подробнее рассмотрим проблему необоснованных назначений. В данном исследовании мы столкнулись с достаточно необычным явлением. Неадекватная профилактика, то есть неадекватный выбор препарата, его дозы, длительности курса и т.д. не всегда ведет к уменьшению ее эффективности, точнее почти никогда не ведет к этому. Лечащий врач, расценив клиническую ситуацию как угрожающую по осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта, с профилактической целью назначает лекарственные средства. Цель вполне очевидна – максимально снизить риск вышеуказанных осложнений. Поэтому препараты он будет выбирать с его точки зрения максимально эффективные. Или даже комбинацию препаратов из разных фармакологических групп. В результате нередко получается, что степень угрозы не соответствует гипертрофированным профилактическим мероприятиям. Это встречается настолько часто, что мы специально выделили графу «Избыточные назначения». Обратный вариант также встречается часто – когда лечащий врач недооценивает возможный риск язвенных осложнений. Но тогда противоязвенная профилактика скорее всего вообще назначена не будет, так как угроза кажется эфемерной, малозначимой, и кажется, что ее можно вообще игнорировать. Ситуации, 103 когда тяжелому, соматически 104 отягощенному пациенту проводится заведомо недостаточно эффективная терапия в настоящее время крайне редки. Кстати, анализируя медицинскую документацию, мы отметили, что руководители отделений, представители администрации клиники, консультанты быстро замечают «недостаточность» назначений, и «избыточность» схема терапии назначений немедленно зачастую корригируется. расценивается как Однако проявление «предусмотрительности» лечащего врача и пресекается крайне редко. Поэтому, если противоязвенная профилактика проводится, то или адекватно, или чрезмерно. Это не может сильно отражаться на эффективности назначенных препаратов, но оборачивается перерасходом дорогостоящих препаратов и излишними трудозатратами на их введение, не говоря уже о рисках, связанных с полипрагмазией. При исследовании отношения язвенных кровотечений к примененным препаратам для противоязвенной профилактики мы не отметили достоверных закономерностей, что возможно связано с недостаточным числом наблюдений. Вероятно, для уменьшения риска кровотечения необходимо некоторое, достаточно сильное подавление уровня кислотности желудочного содержимого, что достижимо с помощью любого современного Н2-блокатора или блокатора протонной помпы. В дальнейшем возрастает роль других факторов, не имеющих отношения к противоязвенным препаратам, например, нарушение трофики слизистой желудка на фоне кровопотери или стойкого нарушения системной гемодинамики. 104 105 Резюме При небольших по объему урологических вмешательствах, особенно эндоскопических, противоязвенную профилактику необходимо проводить только пациентам, имеющим сопутствующую язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом желатенльно назначать экономически доступные пероральные формы блокаторов H2-рецепторов гистамина или блокаторов протонной помпы. Тотальное назначение противоязвенной профилактики целесообразно лишь при нефрэктомии и резекции почки по онкологическим показаниям, радикальной простатэктомии и цистэктомии. Парентеральные формы блокаторов H2-рецепторов гистамина показаны пациентам, в том числе страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, у которых использование пероральных лекарственных форм затруднено или по тяжести состояния нарушено всасывание. Примером могут послужить открытые операции на почке и верхних мочевых путях по поводу коралловидном нефролитиазе, протяженных стриктурах мочеточника, злокачественных новообразований. Назначение дорогостоящих парентеральных форм блокаторов протонной помпы целесообразно только пациентам, которым предполагается выполнение радикальной простатэктомии, радикальной цистэктомии, операции Бриккера, кишечной пластики мочевого пузыря и т.д., а также, вероятно, наиболее тяжелым больным после массивной кровопотери и со 105 106 стойкими системными нарушениями гемодинамики вне зависимости от объема проведенного оперативного вмешательства. ГЛАВА 4. Клинико-экономический анализ различных вариантов профилактики стрессовых язв у урологических больных 4.1. Оценка стоимости противоязвенной профилактики в зависимости от препарата Затраты на противоязвенную профилактику включают расходы на препараты и эзофагогастродуоденоскопию. Согласно действующему реестру медицинских услуг на выполнение смотровой эзофагогастродуоденоскопии требуется по 4,5 УЕТ врача и медицинской сестры. Средняя длительность курса противоязвенной профилактики при выполнении урологических вмешательств составляет 5,3±1,4 суток до вмешательства и 4 суток послеоперационного периода. Более продолжительные курсы в большинстве случаев обусловлены тяжелым состоянием пациента. Мы рассчитали стоимость пятидневного профилактического курса препаратов, применявшихся за исследуемый период для противоязвенной профилактики (табл. 21). Затраты на применение курсовой терапии парентеральными формами фамотидина (квамател, 20 мг 2 раз/сутки в/в) составили 844,7 руб., омепразола (ультоп, 40 мг 1 раз/сут в/в) – 1167,5 руб., пантопразола 106 107 (контролок, 40 мг 1 раз/сут в/в) – 1711,15 руб. на курс. Затраты на применение пероральных форм. Таблица 21. Цены на препараты, используемые для анализа (по прайс-листу за 2012 год аптечного склада №1 города Москвы, который являлся официальным поставщиком ГКУБ№47). Препарат Стоимость одной дозы Квамател (фл.,20мг) 84,47 руб./фл Ультоп (фл.,40 мг) 233,5 руб./фл Контролок (фл.,40 мг) 342,23 руб./фл Омепразол (капс., 20 мг) 4,96 руб./капс Ранитидин (табл., 150 мг) 1,23 руб./табл омепразола (капсулы 20 мг 2 раза/сутки) и ранитидина (таблетки 150 мг 2 раза/сутки) составили 49,6 руб. и 12,28 руб. соответственно (Рис. 12). Рис. 12. Затраты на пятисуточный курс противоязвенной профилактики (руб). Таким образом, затраты на применение препаратов для противоязвенной профилактики сравнительно невысоки, не считая трудозатрат на введение препарата и выборочное выполнение эзофагогастродуоденоскопии. Расходы 107 108 на противоязвенную профилактику можно считать вполне приемлемыми для урологической клиники, даже несмотря на «непрофильный» характер этих препаратов. 4.2. Сравнительный клинико-экономический анализ различных схем противоязвенной профилактики при выполнении онкоурологических операций Поскольку значимые различия по эффективности противоязвенной профилактики разными препаратами получены только при выполнении радикальной простатэктомии и цистэктомии, анализ проводился лишь в этих группах. При радикальной простатэктомии применение пантопразола (контролок) оказалось эффективнее, чем применение фамотидина (кваматела). Результаты анализа «затраты/эффективность» представлены в табл. 22. Таблица 22. Сравнительный профилактики пантопразолом и простатэктомии. Показатель анализ затрат/эффективности противоязвенной фамотидином при проведении радикальной Пантопразол (Контролок) Фамотидин (Квамател) Стоимость одной дозы, руб. 342,23 84,47 Стоимость курса профилактики (5 сут), руб 1711,15 844,7 11,1 29,3 1924,8 1194,77 Вероятность развития язвенных осложнений, % CER, руб. CERincr, руб. 4011,32 Стоимость достигнутого эффекта (CER), в данной ситуации это отсутствие язвенных осложнений на фоне выполнения радикальной простатэктомии, при применении контролока составила 1924,8 руб., а при 108 109 использовании кваматела – 1194,74 руб (если формирования острой стрессовой язвы или обострение предсуществующей язвенной болезни не произошло, то мы условно считаем профилактику эффективной). А вот показатель CERincr (приращение затрат) отражает вложения средств на одно дополнительно предотвращенное язвенное осложнение в группе больных, получавших более эффективный контролок по сравнению с группой больных, где использовался менее эффективный квамател. CERincr=4011,32 руб. При цистэктомии отмечена достоверно более высокая эффективность парентеральных форм блокаторов протонной помпы, в частности омепразола (ультопа) и пантопразола (контролока) по сравнению с парентеральной формой фамотидина (кваматела). Причем клиническая эффективность противоязвенной профилактики фамотидином оказалась неприемлемо низкой (46,7%), что делает ее экономическую оценку нецелесообразной. Рассчитанный методом «затраты/эффективность» показатель приращения затрат при использовании пантопразола по сравнению с фамотидином составляет 991,47 руб (табл. 23). Таблица 23. Сравнительный анализ эффективности противоязвенной профилактики пантопразолом и фамотидином при проведении радикальной цистэктомии. Показатель Пантопразол Фамотидин (Контролок) (Квамател) Стоимость одной дозы, руб. 342,23 84,47 Стоимость курса профилактики (5 сут), руб 1711,15 844,7 Вероятность развития язвенных осложнений, % 20,0 53,3 CER, руб. 2138,94 1808,78 CERincr, руб. 991,47 109 110 При проведении цистэктомии стоимость достигнутого эффекта (CER) клиническая при применении более дорогостоящего и более эффективного ультопа (1518,21 руб) оказалась ниже, чем аналогичный показатель менее дорогостоящего кваматела (1808,78 руб), что делает дальнейший экономический анализ лишенным смысла (табл. 24). Таблица 24. Сравнительный анализ затрат/эффективности противоязвенной профилактики омепразолом и фамотидином при проведении цистэктомии Показатель Омепразол Фамотидин( Квамател) (Ультоп) Стоимость одной дозы, руб. 233,5 84,47 Стоимость курса профилактики (5 сут), руб. 1167,5 844,7 23,1 53,3 1518,21 1808,78 Вероятность развития язвенных осложнений, % CER, руб. Сумма 991,47-4011,11 руб, необходимая для предотвращения одного дополнительного эффективных и язвенного более осложнения при дорогостоящих использовании лекарственных более препаратов, представляется вполне приемлемой, так эти затраты не соизмеримы на интенсивную терапию последствий острых стрессовых язв, которые, по оценкам ряда зарубежных исследователей, составляют до 7373 долл США на одного пациента [Cook D.J. et al, 2001; Mostafa G. et al, 2002]. Алгоритм противоязвенной профилактики у пациентов урологического профиля На основании результатов проведенного анализа клинической и экономической эффективности различных лекарственных средств, назначенных для предотвращения развития послеоперационных эрозивноязвенных поражений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, был алгоритм выбора препарата для противоязвенной профилактики у пациентов урологического профиля. 110 111 Противоязвенная профилактика показана вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при операциях, сопровождающихся высоким риском язвенных осложнений: При радикальной простатэктомии – пантопразол (контролок) 40 мг внутривенно 1 раз/сут. При цистэктомии – омепразол (ультоп) 40 мг внутривенно 1 раз/сутки При радикальной нефрэктомии – фамотидин (квамател) 20 мг внутривенно 2 раза/сутки. Противоязвенная профилактика показана при наличии сопутствующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии или хронического гастрита в стадии ремиссии в случае проведения следующих оперативных вмешательств: открытые и эндоскопические операции по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочномочеточникового сегмента, нефрэктомия и резекция почки по неонкологическим показаниям, эндоскопические операции на простате, мочевом пузыре, уретре, операции на мошонке и половом члене. Препаратами выбора являются ранитидин 150 мг per os 2 раза в сутки или омепразол 20 мг per os 2 раза в сутки. Противоязвенная профилактика показана вне зависимости от объема оперативного лечения и наличия сопутствующих заболеваний пищевода, 111 112 желудка, двенадцатиперстной кишки в случае развития следующих осложнений: кровотечения, приведшего к острой постгеморрагической анемии; острой почечной недостаточности вне зависимости от ее формы и этиологии; бактериотоксического шока. Препаратами выбора являются парентеральные формы фамотидина 20 мг в/в 2 раза/сутки, омепразола 40 мг в/в 1 раз/сут, пантопразола 40 мг 1 раз/сутки. Длительность противоязвенной профилактики при неосложненном течении раннего прослеоперационного периода 5 суток. При развитии послеоперационных осложнений, не связанных с поражением желудочнокишечного тракта, длительность профилактики определяется индивидуально. 112 113 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенный анализ 8346 историй болезни больных, перенесших различные урологические операции в ГКУБ №47, позволил определить структуру развития язвенных осложнений и обусловленных ими желудочнокишечных кровотечения в зависимости от вида и степени травматичности оперативных вмешательств. Наибольший риск развития этих осложнений связан с операциями по онкологическим показаниям на почке, предстательной железе и мочевом пузыря (после нефрэктомии и резекции – 18,2%, после радикальной простатэктомии – 53,7%, после радикальной цистэктомии с кишечной пластикой мочевого пузыря – 59,6%). Существенно меньший риск развития язвенных осложнений выявлен для эндоскопических операция на органах мочеполовой системы, а также открытых операциях по поводу мочекаменной болезни, на предстательной железе и уретре (риск их развития составляет 9,8-13,6%). Минимальные значения этого показателя (0,3%) отмечены для андрологических операций (операции на мошонке и половом члене). Важным, на наш взгляд, фактом оказались выявленные различия в частоте обострений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и развития острых стрессорных язв в послеоперационном периоде. Операции 113 114 на простате и мочевом пузыре сопровождаются более высоким риском развития стрессорных язв у больных без язвенного анамнеза, чем обострений предссуществующей язвенной болезни по сравнению с операциями на почках и особенно на других органах мочеполовой системы, где значимо преобладают случаи обострения язвенной болезни. Эти различия связаны с большими интраоперационными объемами кровопотери, которые сопровождают радикальную простатэктомию и цистэктомию с кишечной пластикой мочевого пузыря. Оказалось, что эти различия сказываются и на эффективности противоязвенной профилактики. Если у больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки проведение противоязвенной профилактики достоверно уменьшает риск при всех видах оперативных вмешательств от 2 до 12 раз, то у больных без язвенного анамнеза противоязвенная профилактика оказала достоверный положительный эффект лишь при открытых операциях на простате и уретре, а также при нефрэктомии по поводу рака, уменьшая вероятность развития стрессорных язв в 2,3-9 раз, а при других видах оперативных вмешательств различия оказались статистически недостоверными. При более детальном анализе установили, что частота проведения противоязвенной профилактики у больных с язвенной болезнью желудка в анамнезе варьировала от 24% при андрологических операциях до 78% при радикальной простатэктомии, а у пациентов без язвенного анамнеза – от 0% 114 115 при андрологических операциях до 86% при онкологических операциях на почке. Наибольшую эффективность противоязвенная профилактика у больных с язвенной болезнью в анамнезе выявлена при открытых операциях по поводу мочекаменной болезни и стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента: частота обострений язвенной болезни в послеоперационном периоде оказалась в 19,5 раз меньше, чем у больных, которым противоязвенная профилактика не проводилась. Несколько меньшая, но все же высокая, эффективность профилактики выявилась при эндоскопических операциях на почке, мочевом пузыре и предстательной железе: частота обострений заболевания была в 10-11,6 раз меньше, чем без профилактики. При более обширных неонкологическая), операциях чреспузырная – нефрэктомия аденомэктомия (онкологическая, противоязвенная профилактика уменьшала частоту развития обострений в 5,8-7,5 раз. Проведенный анализ целесообразность в этой группе проведения пациентов продемонстрировал эзофагогастродуоденоскопию в предоперационном периоде у всех больных с язвенным анамнезом, которым предстоит высокотравматичное оперативное вмешательство. подгруппе пациентов частота развития язвенных В этой осложнений при таких операциях, как радикальная цистэктомия с кишечной пластикой мочевого пузыря, нефрэктомия и резекция почки и открытые операции на простате и уретре оказалась ниже, чем по всей популяции. Лишь при радикальной простатэктомии не выявили достоверных различий. 115 116 Анализ эффективности противоязвенной профилактики у больных без язвенного анамнеза в зависимости от вида оперативного вмешательства показал, что достоверное уменьшение частоты образования стрессовых язв на фоне профилактики получено лишь в отношении эндоскопических операций на мочевом пузыря, простате и уретре (в 4,5-20 раз) и незначительно уменьшает частоту их развития при эндоскопических операциях по поводу мочекаменной болезни и стриктуры лоханочномочеточникового сегмента (в 2 раза). При остальных видах операций различия в частоте развития острых язв у больных, у которых профилактика проводилась и у которых она не проводилась, были минимальны. Более того, при таких травматичных операциях, как радикальная простатэктомия и цистэктомия, риск развития острых язв был даже несколько выше в условиях противоязвенной профилактики. Это может быть связано со значительно большем количестве этих операций, выполненных при условии проведения противоязвенной профилактики, а также тем, что проведение этой терапии далеко не всегда гарантирует предупреждение развития острой язвы. То, что эффективность профилактики снижается при высокотравматичных операциях, и остается высокой при малотравматичных оперативных вмешательствах у больных без язвенного анамнеза подтверждает структура распределения частоты развития острых язв, развившихся на фоне профилактики и без нее. Среди больных, получавших профилактику, 42% язвенных осложнений пришлось на цистэктомию и 37% 116 117 - на простатэктомию. На долю всех остальных операций пришлось всего 21% язвенных осложнений. В то же время при отсутствии профилактики на долю радикальной цистэктомии и радикальной простатэктомии пришлось 26% и 23% выявленных язвенных осложнений, соответственно. Наиболее тяжелым осложнением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и острых стрессовых язв является желудочнокишечное кровотечение. Из 37 зарегистрированных случаев желудочнокишечных кровотечений 34 (91,9%) развились в послеоперационном периоде и 3 (8,1%) - у пациентов, не подвергавшимся оперативным вмешательствам, как осложнение тяжелого течения урологических заболеваний, главным образом уросепсиса. Большинство из послеоперационных кровотечения развилось после радикальной цистэктомии с кишечной пластикой мочевого пузыря – 14,7%. Несколько менее часто язвенное кровотечение развивалось после радикальной простатэктомии и открытых неонкологических операциях на простате и уретре – в 8,2% и 7,3% соответственно. После других видов открытых операций кровотечение развилось в 2,4-5,5% случаев и с наименьшей частотой (0,4-0,7%) это осложнение происходило после эндоскопических вмешательств. Таким операции, образом, такие как значительные радикальные по объему цистэктомия онкоурологические и простатэктомия, сопровождаются не только повышенным риском язвенных осложнений, но и 117 118 существенно большей тяжестью последних, повышая риск развития язвенных желудочно-кишечных кровотечений. В условиях проведения противоязвенной профилактики 90% всех желудочно-кишечных кровотечений произошло после проведения трех оперативных вмешательств – радикальной простатэктомии (55%), радикальной цистэктомии (20%), нефрэктомии и резекции почки по онкологическим показаниям (15%). Эти данные еще раз подтверждают вывод о том, что противоязвенная профилактика существенно уменьшает риск развития желудочно-кишечных кровотечений после операций средней и легкой тяжести, но ее эффективность меньше при высокотравматичных операциях, выполненных по онкологическим показаниям (радикальная простатэктомия, радикальная цистэктомия, нефрэктомия). Об этом же свидетельствовала оценка эффективности противоязвенной терапии при различных урологических операциях, рассчитанная как отношение частоты неосложненного течения послеоперационного периода ( в отношении язвенных осложнений) к общему числу проведенных операций данного вида. Если при большинстве различных урологических операций эффективность противоязвенной профилактики составила 93,9-99,8%, то у больных, перенесших радикальную цистэктомию он составила всего 66,7%, а радиальную простатэктомию – 73,9%, что было достоверно хуже по сравнению со всеми другими видами оперативного вмешательства. 118 119 Совокупность этих данных четко указывает на необходимость совершенствования противоязвенной профилактики при этих операциях. С учетом этого мы провели сравнительную оценку клинической эффективности использования наиболее употребляемых противоязвенных препаратов при различных урологических операциях. Анализировали эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина (2-го поколения – ранитидин в таблетках и 3-го поколения – фамотидин, парентеральная форма – Квамател) и блокаторов протонной помпы (омепразол в таблетках и для парентерального введения – Ультоп, и пантопразол парентерально – Контролок). Анализ показал, что при большинстве видов оперативных вмешательств все исследуемые препараты показали высокую эффективность, колеблющуюся от 91% до 100% без статистически значимых различий. В отдельных случаях были получены более низкие значения (как например, для использования ранитидина при неонкологической нефрэктомии или резекции почки -75%), но небольшое число пациентов (4 больных) не позволяло считать эти данные достоверными. В то же время у больных, перенесших радикальную простатэктомию, на фоне более низкой эффективности всех анализируемых препаратов (73,9%), выявились достоверно парентеральной формы худшие результаты фамотидина (квамател) при – использовании 70%, тогла как эффективность остальных препаратов составляла 75-88,8%. Наибольшую 119 120 эффективность при этом выявили при использовании пантопразола (контролок). У больных, перенесших радикальную цистэктомию с кишечной пластикой мочевого пузыря выявилась схожая картина. При общей сниженной эффективности противоязвенной терапии (66,6%) достоверно наихудшие результаты были получены при использовании парентеральной формы фамотидина (квамател) – 46,6%, тогда как эффективность остальных препаратов колебалась от 66,6 до 80%. Наивысшая эффективность была получена при использовании парентеральной формы омепразола (ультоп) – 76,9%, и пантопразола (кортролок – 80%). Число послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений также было наивысшим при использовании фамотидина (кваматела) – 50% от общего количества, тогда как для ранитидина оно составило 20%, а для остальных препаратов – по 10%. Проведенный профилактики клинико-экономический показал, что проведение анализ противоязвенной эзофагогастродуоденоскопии, несмотря на дополнительные затраты, обосновано у всех больных с язвенным анамнезом, даже при отсутствии клинических симптомов обострения, поскольку достоверно уменьшает риск развития язвенных осложнений, а следовательно стоимость лечения. 120 121 Затраты на медикаментозную профилактику язвенных осложнений относительно невелики (844,7-1711,15 руб. на курс парентеральной терапии и 12,28-49,6 руб. на курс пероральной терапии) и вполне приемлемы для бюджета урологической клиники. Этот анализ также показал, что при высокотравматичных онкологических операциях (радикальная простатэктомия, цистэктомия) экономически целесообразное использовать более дорогостоящие и более эффективные парентеральные формы блокаторов протонной помпы, так как сумма необходимая для предотвращения одного дополнительного язвенного осложнения, составляющая 991,47-4011,11 руб, оказывается не соизмеримой со стоимостью интенсивной терапии последствий острых стрессовых язв, которая может доходить до 7373 долларов США на одного пациента [Cook D.J. et al, 2001; Mostafa G. et al, 2002]. Таким образом, проведенное исследование позволило установить риски развития язвенных осложнений при различных урологических операциях, оценить эффективность противоязвенной профилактики с использованием современных препаратов различных фармакологических групп с экономическим обоснованием их выбора в конкретной клинической ситуации. 121 122 ВЫВОДЫ 1. Возникновение стрессовых язв после проведения урологических операций по данным ГКУБ №47 за период 2004-2010 гг в среднем встречаются у 10,5% пациентов. 2. Определены 3 группы урологических операций: с высоким риском возникновения стрессовых язв (радикальные простатэктомия, цистэктомия, нефрэктомия – в среднем 53,7%), средним риском (открытые и эндоскопические операции на почке и лоханочно-мочеточниковом сегменте, эндоскопические операции на простате, мочевом пузыре, уретре – в среднем 22%) и низким риском (андрологические операции на половом члене и мошонке – в среднем 0,3%). 3. Противоязвенная профилактика позволяет избежать развития эрозивно-язвенных поражений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у 98,7-99,8% пациентов, перенесших вмешательства со средним и низким риском язвенных осложнений (открытые и эндоскопические операции на почке и лоханочно-мочеточниковом сегменте, эндоскопические операции на простате, мочевом пузыре, уретре; операции на половом члене и мошонке) и у 66,7-73,9% пациентов, перенесших вмешательства с высоким риском развития этих осложнений (радикальные простатэктомия, цистэктомия, нефрэктомия). 4. Существующая практика проведения эзофагогастродуоденоскопии на этапе предоперационного обследования 122 пациентам, страдающим 123 язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, независимо от стадии, а также при предъявлении жалоб, характерных для заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта неоправдана. Показано выполнение эзофагодуаденоскопии всем пациентам урологического профиля перед плановым оперативным лечением. 5. При выполнении радикальной простатэктомии и радикальной цистэктомии противоязвенная профилактика пантопразолом продемонстрировала экономические преимущества перед фамотидином. (CER incr = 4011,32 руб. и CER incr = 991,47руб. соответственно) 123 124 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Проведение эзофагогастродуоденоскопии на предоперационном этапе целесообразно больным с сопутствующей язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от стадии, а также пациентам, предъявляющим жалобы, характерные для заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Тотальное выполнение эзофагогастродуоденоскопии неоправдано. 2. Противоязвенная профилактика показана вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при операциях, сопровождающихся высоким риском язвенных осложнений: При радикальной простатэктомии – пантопразол (контролок) 40 мг внутривенно 1 раз/сут. При цистэктомии – омепразол (ультоп) 40 мг внутривенно 1 раз/сутки При радикальной нефрэктомии – фамотидин (квамател) 20 мг внутривенно 2 раза/сутки. 3. Противоязвенная профилактика в случае проведения следующих оперативных вмешательств: открытые и эндоскопические операции по поводу мочекаменной болезни и стриктур лоханочно-мочеточникового сегмента, нефрэктомия и резекция почки по неонкологическим показаниям, эндоскопические операции на простате, мочевом пузыре, уретре, операции 124 125 на мошонке и половом члене. Препаратами выбора являются ранитидин 150 мг per os 2 раза в сутки или омепразол 20 мг per os 2 раза в сутки. 4. Противоязвенная профилактика показана в случае развития следующих осложнений основного урологического заболевания: кровотечения, приведшего к острой постгеморрагической анемии; острой почечной недостаточности вне зависимости от ее формы и этиологии; бактериотоксического шока. Препаратами выбора являются парентеральные формы фамотидина 20 мг в/в 2 раза/сутки, омепразола 40 мг в/в 1 раз/сут, пантопразола 40 мг 1 раз/сутки – до стабилизации состояния пациента. 125 126 Список литературы 1. Ареф А. Н. А. Профилатика и лечение острых эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у кардиохирургических больных. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Москва, 2005. 2. Бокерия, Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастродуоде-нальные кровотечения в сердечно-сосудистой хирургии. М., 2004.186с. 3. Верхулецкий И.Е., Луценко Ю.Г. Лечение и профилактика острых эрозий, язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных острым панкреатитом (обзор литературы). Украiнський журнал xipyprii. 2008. -№2 - С. 133-138. 4. Вялов С.С. Язвенная болезнь и Маастрихт-4: внедрение в клиническую практику // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. № 6. С. 16–23. 5. Вялов С.С. Язвенная болезнь и Маастрихт-4: внедрение в клиническую практику // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. № 6. С. 16–23. 6. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Мамонтова О.А. и др. Профилактика и лечение стресс-повреждений ВО ЖКТ у больных в критических состояниях // Методические рекомендации. М., 2010. 34 с. 126 127 7. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Григорьев Н.А. Урология. От симптомов к диагнозу и лечению. М., ГЭОТАР-Медиа. 2014. 148с. 8. Дегтярева И.И., Зухеир Х., Лодяная Е.В. и соавт. Предупреждение стрессовых и медикаментозных эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта. // Врач.дело. 1995. №3/4. С.61-64. 9. Дуйко В.В. Профилактика острых эрозивно-язвенных поражений пищеварительного тракта при операциях по поводу колоректального рака. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Ростов-на-Дону, 2010. 10. Евсеев М.А. Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях. Рос.мед. журн-2008.Т. 16, №29. С.2012-2019. 11. Ефремов С.И., Маслов В.И. Острые, осложненные кровотечением гаст-родуоденальные язвы после травматических операций на легком. Избранные вопросы клинической и профилактической медицины. Саратов, 1996. С.18-19. 12. Зайцева Е.В., Антоненко О.М. Место коррекции дисбиозов в терапии ряда хронических заболеваний пищеварительного тракта // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2011. №1. С. 60–63. 13. Зитта Д.В. Использование озонотерапии в профилактике острых эрозивно-язвенных поражений желудка в раннем послеоперационном периоде. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Пермь, 2005. 127 128 14. Исаев А.И. Лечение и профилактика послеоперационных гастродуоденальных эрозий и язв у геронтологических больных с механической желтухой Автореф. дисс. канд. мед.наук. Москва, 2007. 15. Исаков В.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной Helicobacter pylori, достижения и нерешенные проблемы // Клин. фармакотерапия. 1997. № 1. С. 12–17. 16. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и политические аспекты. Под редакцией Кукеса В.Г. Москва. ГЭОТАРМедиа. 2009. 432с. 17. Клиническая фармакология. Национальное руководство. Под редакцией Белобородова Ю.Б., Кукеса В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И.. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2012. 976с. 18. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов 2010. Москва. ООО «Издательский дом «АБВ-пресс». 2010. 167 п.л. 19. Котаев А.Ю. Острые эрозии и язвы верхнего отдела желудочно- кишечного тракта, осложненные кровотечением. Медицина неотложных состояний. 2007. №4 (11). С.9-12. 20. Королев В.С. Профилактика и интенсивная терапия стрессовых гастродуоденальных язв у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Воронеж, 2007. 21. Кубышкин В.А., Шишкин К.В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного 128 тракта в раннем 129 послеоперационном периоде. // Хирургия. Consilium medicum. 2004. №1. С.29-32. 22. Кубышкин В.А., Шишкин К.В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. // Consilium medicum. 2004. №1. С.29-32. 23. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Д.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2008. 304с. 24. Кулакова Е.В. Послеоперационные острые эрозии и язвы и их клинико-биохимический прогноз. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Саратов, 2005. 25. Курбонов Х.Х. Эндоскопическая диагностика и лечение послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений. Автореф. дисс. канд. мед.наук. Москва, 2010. 26. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С. и др. Хронический гастрит. Методические рекомендации. М.: ЦНИИГ, 2011. 34 с. 27. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3–7. 28. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М.: Анахарсис, 2003. С. 70–71, 87–88. 129 130 29. Лапина Т.Л. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori // Медицинский вестник. 2006. № 6. С. 9–10. 30. Маев И.В., Вьючнова Е.С. и др. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 7–12. 31. Национальное руководство по гастроэнтерологии. Под ред. Ивашкина В.Т., Лапиной Т.Л. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 704 с. 32. Никольский В.И., Сергацкий К.И. Этиология и патогенез острых гастродуоденальных изъязвлений, осложненных кровотечением (обзор литературы). // Вестн. хирург, гастроэнтерол. 2009. №4. С.53-63. 33. Прийма О.Б. Послеоперационные острые гастродуоденальные эрозии и язвы. // Вестн. хирургии. 1992. Т. 148, №1/3. С.247-251. 34. Скрябин О.Н., Вербицкий В.Г., Кабанов М.Ю. Современные представления о патогенезе острых гастродуоденальных язв и пути совершенствования их профилактики. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1995. №1. С.36-40. 35. Справочник по антимикробной терапии. Под редакцией Козлова Р.С., Дехнича А.В. Смоленск. МАКМАХ. 2010. 416с. 36. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // 130 131 Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. С. 104–114. 37. Топчий Н.В. Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах // РМЖ. 2011. Т. 19. № 12. С. 730–736. 38. Урология. Национальное руководство. Под редакцией Лопаткина Н.А. Москва. ГЭОТАР-Медиа. 2009. 1021с. 39. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Использование синбиотиков для оптимизации лечения Helicobacer pylori-ассоциированных заболеваний // Профилактическая и клиническая медицина. 2011. № 3 (40). С. 207–213. 40. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под редакцией Чучалина А.Г., Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. Москва. ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». 2009. 890с. 41. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути коррекции // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2005. Т. 7. № 2. С. 12. 42. Хохлова Е. Е. Клинико-морфологическая характеристика острых эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных терапевтического и неврологического профиля. Автореф. дисс. канд. мед.наук. М., 2010. 131 132 43. Хохоля В.П. Острые эрозии и язвы органов пищеварения у хирургических больных. // Хирургия. 1988. №3. С.44-49. 44. Цуканов В.В. Клинико-эпидемиологические аспекты Helicobacter pylori. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 1. С. 24–25. 45. Цыганков В.К. Острые гастродуоденальные изъязвления слизистой у кардиохирургических больных после операций в условиях экстракорпорального кровообращения: автореф. дис. канд. мед наук. СПб., 1998.-23с. 46. Шаповальянц С.Г., Чернякевич С.А., Михалев А.И. и др. Эффективность пантопразола при парентеральном введении у больных с острыми язвенными гастродуоденальными кровотечениями с высоким риском рецидива // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 22–28. 47. Abaitua Bilbao J.M., Manzanos Gutierrez J. Digestive hemorrhages and urological surgery. Apropos of 11 cases. // Acta Urol Belg. 1974 Jan;42(1):7-27. 48. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm. 1999 Feb 15;56(4):34779. 132 133 49. Ben-Menachem T., McCarthy B.D., Fogel R. и соавт. Prophylaxis for stress-related gastrointestinal hemorrhage: a cost effectiveness analysis. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):338-45. 50. Brophy G.M., Brackbill M.L., Bidwell K.L. и соавт. Prospective, randomized comparison of lansoprazole suspension, and intermittent intravenous famotidine on gastric pH and acid production in critically ill neurosurgical patients. Neurocrit Care. 2010 Oct;13(2):176-81. 51. Brunton L.L., Chabner B.A., Knollmann B.C. Goodman and Gilmans pharmacological basis of therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. Medical Publishing Division. 2011. 1648p. 52. Cibert J., Garbit J.L., Mohajder R.M. и соавт. Digestive tract hemorrhage started by urological operations. J Urol Nephrol (Paris). 1968 Jun;74(6):437-44. 53. Conrad S.A., Gabrielli A., Margolis B. и соавт. Randomized, double- blind comparison of immediate-release omeprazole oral suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care Med. 2005 Apr;33(4):760-5. 54. Cook D., Guyatt G., Marshall J. и соавт. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. 1998 Mar 19;338(12):791-7. 133 134 55. Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H. и соавт. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med. 1994;330:377–381. 56. Cook D.J., Griffith L.E., Walter S.D. и соавт. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care. 2001 Dec;5(6):368-75. 57. Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H. и соавт. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA. 1996 Jan 24-31;275(4):308-14. 58. Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H. и соавт. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA. 1996 Jan 24-31;275(4):308-14. 59. Cook D.J., Witt L.G., Cook R.J. и соавт. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med. 1991 Nov;91(5):519-27. 60. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94. Р. 1434–1442. 61. EAST Practice Management Guidelines Committee [интернет- ресурс]. URL: http://www.east.org/resources/treatment-guidelines/stressulcer-prophylaxis. 134 135 62. Gallizia F., Gallizia G., Francone E. Gastrointestinal hemorrhages in urologic surgery. J Urol Nephrol (Paris). 1970 Jul-Aug;76(7):744-52. 63. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulus G.M., Chambers H.F., Saag M.S. The sanford guide to antimicrobal therapy. 2010. Antimicrobal therapy Inc. USA. 219p. 64. Gralnek I.M., Barkun A.N., Bardou M. Лечение острого язвенного кровотечения // РМЖ. 2010. Т.18. №15. С. 933–940 65. Hastings P.R., Skillman J.J., Bushnell L.S. и соавт. Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: a controlled, randomized trial in 100 critically ill patients. N Engl J Med. 1978 May 11;298(19):10415. 66. Huber R., Hartmann М., Bliesath Н. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996. Vol. 34 (suppl 1). Р. 7–16. 67. Hubert J.P. Jr., Kiernan P.D., Welch J.S. исоавт. The surgical management of bleeding stress ulcers. Ann Surg. 1980 Jun;191(6):672-9. 68. Kantorova I., Svoboda P., Scheer P. и соавт. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial. Hepatogastroenterology. 2004 May-Jun;51(57):757-61. 69. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J. Basic and clinical pharmacology. 11th Edition. McGraw-Hill. Medical Publishing Division. 2009. 1200p. 135 136 70. Kazon M. Complications of the digestive tract, following urological operations. Pol Przegl Chir. 1967 Apr;39(4):Suppl 20:409+. 71. Lam N.P., Le P.T., Crawford S.Y. исоавт. National survey of stress ulcer prophylaxis. Crit Care Med 1999;27:98-103. 72. Levy M.J., Seelig C.B., Robinson N.J. и соавт. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci. 1997 Jun;42(6):1255-9. 73. Lewis J.D., Shin E.J., Metz D.C. Characterization of gastrointestinal bleeding in severely ill hospitalized patients. Crit Care Med 2000;28:46-50. 74. Martin L.F., Booth F.V., Karlstadt R.G. и соавт. Continuous intravenous cimetidine decreases stress-related upper gastrointestinal hemorrhage without promoting pneumonia. Crit Care Med. 1993 Jan;21(1):19-30. 75. Martin L.F., Booth F.V., Reines H.D. и соавт. Stress ulcers and organ failure in intubated patients in surgical intensive care units. Ann Surg. 1992 Apr;215(4):332-7. 76. Martindale R.G. Contemporary strategies for the prevention of stress- related mucosal bleeding. Am J Health Syst Pharm. 2005 May 15;62(10 Suppl 2):S11-7. 77. Messori A., Trippoli S., Vaiani M. и соавт. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of 136 137 stress ulcer: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2000 Nov 4;321(7269):1103-6. 78. Metz D.C. Preventing the gastrointestinal consequences of stress- related mucosal disease. Curr Med Res Opin. 2005 Jan;21(1):11-8. 79. Morris J.A. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 4 compared with continuous infusion H2-receptor antagonist in intensive care unit (ICU) patients [abstract 117]. Crit Care Med 2002;30. 80. Mostafa G., Sing R.F., Matthews B.D. и соавт. The economic benefit of practice guidelines for stress ulcer prophylaxis. Am Surg. 2002 Feb;68(2):146-50. 81. Navab F., Steingrub J. Stress ulcer: is routine prophylaxis necessary? Am J Gastroenterol 1995;90:708-12. 82. Peura D.A. Stress-related mucosal damage. Clin Ther. 1986;8 Suppl A:14-23. 83. Phillips J.O., Metzler M.H., Huckfeldt R.E. и соавт. A multicenter, prospective, randomized clinical trial of continuous I.V. ranitidine vs. omeprazole suspension in the prophylaxis of stress ulcer prophylaxis (abstract). Crit Care Med 1998;26:A101. 84. Ritchie W.P. Jr. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid, and ischemia. Gastroenterology 1975;68:699- 707. 137 138 85. Ritchie W.P. Jr. Stress ulcer and erosive gastritis--introduction. World J Surg. 1981 Mar;5(2):135-7. 86. Schumock G.T., Lam N.P., Winkler S.R. и соавт. Pharmacoeconomic analysis of stress ulcer prophylaxis for critically ill patients. Pharmacoeconomics. 1996 May;9(5):455-65. 87. Sesler J.M. Stress-related mucosal disease in the intensive care unit: an update on prophylaxis. AACN Adv Crit Care. 2007 Apr-Jun;18(2):11926. 88. Shuman R.B., Schuster D.P., Zuckerman G.R. Prophylactic therapy for stress ulcer bleeding: a reappraisal. Ann Intern Med. 1987 Apr;106(4):562-7. 89. Silen W. The prevention and management of stress ulcers. Hosp Pract. 1980 Mar;15(3):93-100. 90. Simren M., Dore J. Gut microbiota for health – current insights and understanding // European Gastroenterology & Hepatology Review. 2012. Vol. 8. P. 3–7. 91. Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin Ther. 2004 Feb;26(2):197-213. 92. Stollman N., Metz D.C. Pathophysiology and prophylaxis of stress ulcer in intensive care unit patients. J Crit Care. 2005 Mar;20(1):35-45. 93. Szajewska H. et al. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side 138 139 effects during treatment // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2010. Vol. 32. P. 1069–1079. 94. Tryba M. Sucralfate versus antacids or H2-antagonists for stress ulcer prophylaxis: a meta-analysis on efficacy and pneumonia rate. Crit Care Med. 1991 Jul;19(7):942-9. 95. Vaira D., Zullo A. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146 (8). P. 556–563. 96. Vaira D., Zullo A. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146 (8). P. 556–563. 97. Yang Y., Metz. D. Safety of proton pump inhibitor exposure // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 1115–1127. 98. Yang Y., Metz. D. Safety of proton pump inhibitor exposure // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 1115–1127. 99. Yoon Jae Kim, Jun Won Chung, So Jung Lee, Ki Seok Choi, Ju Hyun Kim and Ki Baik Hahm. Progression from Chronic Atrophic Gastritis to Gastric Cancer; Tangle, Toggle, Tackle with Korea Red Ginseng // J Clin Biochem Nutr. 2010 May. Vol. 46 (3). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2872224. 139 Р. 195–204; 140 100. Zinner M.J., Rypins E.B., Martin L.R. и соавт. Misoprostol versus antacid titration for preventing stress ulcers in postoperative surgical ICU patients. AnnSurg. 1989 Nov;210(5):590-5. 140
