Ramakrishnan K - Департамент здравоохранения, труда и
advertisement
Министерство здравоохранения Российской Федерации Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация ____________________________________________ Рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами Москва - 2013 Рекомендации подготовлены сотрудниками клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.В.Х.Василенко ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.Сеченова»: академиком РАМН В.Т.Ивашкиным, профессором А.А.Шептулиным, профессором Е.К.Баранской, профессором А.С.Трухмановым, доцентом Т.Л.Лапиной. Содержание 1.Введение……………………………………………………………… 1.1.Цель рекомендаций………..……………………………………. 1.2.Актуальность проблемы………………………………………… 2. Обзор проблемы 2.1.Патогенез НПВП-гастропатии 2.2. Факторы риска возникновении НПВП-гастропатии……….. 3. Лечение и профилактика НПВП-гастропатии…………………… 3.1. Лечение НПВП-гастропатии 3.2. Профилактика НПВП-гастропатии 4. Заключение…………………………………….…………………… 1. Введение 1.1.Цель рекомендаций Предлагаемые рекомендации ставят своей целью ознакомление практических врачей с современными подходами к диагностике, лечению и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). 1.2.Актуальность проблемы Актуальность проблемы эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с применением НПВП (НПВПассоциированной гастропатии), обусловливается, в первую очередь, тем, что прием препаратов этой группы чрезвычайно распространен среди населения. В Великобритании, например, ежегодно регистрируется более 24 млн. назначений препаратов данной группы [Haw]. 70% лиц старше 65 лет в США принимают НПВП хотя бы 1 раз в неделю, 34% - ежедневно (Deep). Объем ежегодных продаж указанных лекарственных средств в США достигает 6 млрд. долларов [Wal]. При этом, поскольку НПВП относятся к безрецептурным препаратам, многие больные принимают их без предварительной консультации с лечащим врачом. Следствием такого бесконтрольного приема НПВП оказывается высокая частота возникновения гастродуоденальных язв и эрозий, которая в таких случаях увеличивается в 5 раз (Lanas). Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у 50% больных, принимающих НПВП, гастродуоденальные язвы – у 25% пациентов. Эти поражения характеризуются часто бессимптомным течением, наклонностью к развитию осложнений (кровотечений, перфорации). Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возрастает в 3-5 раз, прободений язв – в 6 раз, риск смерти от осложнений, связанных с поражением желудочно-кишечного тракта, - в 8 раз. До 40-50% всех случаев острых желудочно-кишечных кровотечений бывают обусловлены приемом НПВП. Анализ публикаций показал, что за 10 лет (с 1997 по 2008) смертность от кровотечений и перфорации при язвенной болезни снизилась с 11,6% до 7,4%, но у больных, получавших аспирин и НПВП, смертность от кровотечений и перфорации возросла с 14,7% до 20,9% [Stкaube]. В Великобритании от данных осложнений умирает 2000 больных в год, а в США прием этих препаратов является ежегодно причиной 100000 госпитализаций и 16000 случаев смерти (Haw, Lapont). Все это делает необходимым разработку эффективных методов лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений, связанных с приемом НПВП. 2. Обзор проблемы 2.1. Патогенез НПВП-гастропатии Механизмы развития НПВП-ассоциированных эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки многообразны. Было установлено, что НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 вызывает нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, в то время как подавление активности изомера ЦОГ-2 определяет противовоспалительный эффект данных препаратов, Кроме того, ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов ведет к нарушению их функции, что служит одним из факторов, способствующих высокой частоте желудочнокишечных кровотечений [Vane]. Хорошо изучены и другие механизмы ульцерогенного действия НПВП. Большинство этих средств являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению кровотока в слизистой оболочке желудка, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, усилению апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, изменениям гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, фактора некроза опухолей, увеличению хемотаксиса нейтрофилов. 2.2. Факторы риска возникновения НПВП-гастропатии Установлены факторы риска, предрасполагающие к развитию НПВПгастропатии. К ним прежде всего относится пожилой возраст больных Так, если в целом (без учета возраста) относительный риск (ОР) возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП, составляет 3,7, то у пожилых больных он увеличивается до 13,2 (HawRoth). Повышенный риск развития НПВПгастропатии у лиц пожилого возраста может быть связан с большей выраженностью основного заболевания, по поводу которого назначаются НПВП, наличием сопутствующей патологии, повышающей вероятность возникновения осложнений лекарственной терапии, одновременным приемом других препаратов, усиливающих неблагоприятное влияние НПВП на желудочно-кишечный тракт. Существенным фактором риска возникновения НПВП-гастропатии служат предшествующие и сопутствующие заболевания. Наличие в анамнезе язвенной болезни повышает риск развития НПВП-гастропатии в 4 раза, а при сочетании анамнестических язвенных поражений и пожилого возраста больных этот риск увелчивается в 17 раз. Другими заболеваниями, при которых вероятность развития НПВП-гастропатии возрастает, являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стриктуры пищевода, системная склеродермия с поражением пищевода и желудка, цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой системы. Риск возникновения НПВП-гастропатии зависит также от дозы лекарственного препарата и продолжительности лечения. Так, у больных в возрасте старше 60 лет при назначении доз, превышающих стандартные в 1,5 раза, риск развития НПВП-гастропатии возрастает в 2,8 раза, а при тройном превышении стандартных доз он увеличивается уже в 8 раз. В то же время было показано, что эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки могут возникать даже при лечении небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты (150-300 мг в сутки), назначаемыми с целью профилактики тромбозов при ишемической болезни сердца (Deep). Наибольший риск возникновения НПВП- гастропатии отмечается в период с 30-го по 50-й день приема препаратов, но при назначении индометацина максимальный риск смещается к 7-14 дню приема (Richi, McCarthy) . Опасность развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений возрастает при приеме НПВП перед едой, а также у курящих лиц и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Риск возникновения НПВП-гастропатии связывали прежде и с формой лекарственного препарата, а также способом его введения. При этом полагали, что совершенствование лекарственной формы (например, создание быстрорастворимых форм аспирина, аспирина с энтеральным покрытием) или же изменение способа введения НПВП будет способствовать снижению риска частоты желудочно-кишечных осложнений. Однако оказалось, что достаточно высокий риск развития НПВП-гастропатии сохраняется и при парентеральном введении НПВП, а также при применении быстрорастворимых форм аспирина и аспирина с энтеральным покрытием [Silver1] Вероятность возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП может повышаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, в первую очередь, антикоагулянтов (например, варфарина), метаболизм которых при одновременном приеме НПВП, ингибирующих активность ферментов системы цитохрома Р-450 в печени, замедляется. Потенцировать неблагоприятное действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки могут также кортикостероиды (в частности, прием преднизолона в дозе свыше 10 мг в сутки более 3 мес.), алендронат, хлорид калия. Риск развития гастродуоденальных эрозивно-язвенный поражений зависит и от того, какой именно препарат из группы НПВП был выбран для лечения. Так, относительный риск возникновения НПВП-гастропатии при приеме ибупрофена составляет 1,19, пироксикама – 1,66, диклофенака 1,73, напроксена – 1,83 [Richi]. Выраженным ульыерогенным действием обладают также индометацин и кетопрофен. С целью снижения риска возникновения НПВП-гастропатии большие усилия были направлены на создание препаратов, которые обладали бы селективным ингибирующим действием на ЦОГ-2 и не влияли бы на активность ЦОГ-1. Всемирная организация здравоохранения определила эти препараты (коксибы) как новый подкласс селективных НПВП (Haw). Исследования VIGOR (Vioxx [rofecoxib] in Gastrointestinal Outcomes Research) и CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study) подтвердили снижение частоты возникновения НПВП-гастропатии при приеме рофекоксиба и целекоксиба [ Bom, Sil-2]. В 2004 г. рофекоксиб был отозван с фармацевтического рынка из-за доказанного повышения частоты инфаркта миокарда у больных, получавших данный препарат с целью профилактики рецидива колоректального рака. В настоящее время признано нежелательным назначение коксибов пожилым больным с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений (dai). Известны и другие селективные ингибиторы ЦОГ-2, не относящиеся к коксибам. В их число входят мелоксикам, этодолак, нимесулид, а также НПВП, содержащие оксид азота. Было показано, в частности, что при приеме мелоксикама поражения желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются реже, чем при приеме пироксикама и напроксена [Chan-1]. Селективность нимесулида в отношении ЦОГ-2, сравнимая с таковой у целекоксиба и мелоксикама, была подтверждена в исследованиях, проведенных в условиях in vitro и in vivo. В нескольких работах было отмечено, что этодолак не подавляет активность ЦОГ-1 и, таким образом, не нарушает синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка. Частота возникновения гастродуоденальных язв при приеме этодолака оказывается ниже, чем при приеме напроксена, пироксикама и ибупрофена. Донаторы оксида азота, участвующие в реализации механизмов защитного действия простагландинов, обладают потенциальной способностью уменьшать неблагоприятное действие НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В перспективе это дает основание надеяться на создание препаратов, обогащенных оксидом азота (NO-НПВП), которые будут более безопасными, чем традиционные лекарственные средства этой группы [Wilder]. Возможная роль инфекции H.pylori (НР) в развитии НПВП гастропатии длительное время трактовалась неоднозначно. Высказывались мнения как о неблагоприятном влиянии инфекции НР на развитие НПВП-гастропатии, так и, наоборот, о протективном значении данной инфекции, способствующей более быстрому заживлению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НПВП. Согласно рекомендациям последнего согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению H.pylori «Маастрихт-4» (Флоренция, 2010), инфекция НР рассматривается как независимый фактор риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений при приеме НПВП [Malfert]. 3. Лечение и профилактика НПВП-гастропатии Для лечение и профилактики эрозивно-язвенных поражений при приеме НПВП в настоящее время применяются препараты трех групп: синтетические аналоги простагландина Е1, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП). В ходе рандомизированных многоцентровых исследований (SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM), имевших своей целью сравнительную оценку результатов применения названных препаратов для лечения и профилактики эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НПВП, был сделан вывод, что наиболее эффективными среди упомянутых групп лекарственных средств являются ИПП. Оценка эффективности различных методов лечения и профилактики НПВП-гастропатии будет дана ниже с позиций медицины, основанной на доказательствах: уровень А (высокий) характеризуется хорошей доказательной базой и маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение; уровню B (средний) присуща умеренная доказательная база и дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения; уровень С (низкий) характеризуется слабой доказательной базой, и дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении. Кроме того, используется цифровая шкала уровня исследований: уровень 1 - вывод основан на результатах рандомизированных контролируемых исследований, уровень 2 – вывод основан на результатах когортных исследований, а также исследований «случай-контроль», уровень 3– мнение экспертов, основанное на собственных клинических наблюдениях . 3.1. Лечение НПВП-гастропатии Алгоритм лечения НПВП-ассоциированной гастропатии предполагает прежде всего решение вопроса о возможности отмены аспирина и других неселективных НПВП и замены их другими анальгетиками (ацетаминофеном) или селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если таковая возможность имеется, то после перевода больных на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 назначаются (сроком на 4-8 недель) ИПП в стандартных или (при осложненном течении эрозий и язв) двойных дозах. Н2-блокаторы и мизопростол в этих случаях менее эффективны, чем ИПП (1А). При невозможности отмены аспирина и неселективных НПВП лечение гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений осуществляется на фоне их продолжающегося приема. После достижения заживления язвы назначается постоянная поддерживающая терапия стандартными (или двойными) дозами ИПП (SpechHaw). Повысить эффективность курсового лечения НПВП-ассоциированных гастродуоденальных язв можно с помощью назначения на 4 недели комбинации стандартных доз ИПП и висмута трикалия дицитрата [Ка] При обнаружении у больных инфекции НР (с помощью быстрого уреазного теста, дыхательного уреазного теста, морфологического метода, определения антигена НР в кале, серологического метода) проводится эрадикационная терапия. Поскольку показатели устойчивости штаммов НР к кларитромицину в России не превышают 10%, схемой первой линии является стандартная тройная схема эрадикационной терапии, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность стандартной тройной терапии: 1. Назначение дважды в день повышенной дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной). 2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней. 3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки. 4. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii (энтерол по 250 мг 2 раза в сутки). 5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств. Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости пенициллина) может быть назначена классическая четырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки) в течение 10 дней. Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии, Другой схемой терапии второй линии служит эрадикационная схема, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (в дозе 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям. Как альтернативные варианты терапии первой линии предложены также последовательная терапия и квадротерапия без препаратов висмута. При последовательной терапии больной получает первые 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней – ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 2 раза в сутки). Квадротерапия без препаратов висмута включает в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (по 500 мг 2 раза в сутки). Оба альтернативных варианта эрадикационной терапии применяются и в случаях устойчивости штаммов НР к кларитромицину, однако, в России эффективность этих схем нуждается в проведении собственных исследований. Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности НР к антибиотикам [Рек]. 3.2. Профилактика НПВП-гастропатии Алгоритм профилактики НПВП-ассоциированной гастропатии зависит от риска возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больного, получающего НПВП (Haw Burm< Torg> Chan-2). При низком риске возникновения НПВП-гастропатии (отсутствии у больных факторов риска) профилактические мероприятия сводятся к назначению наименее ульцерогенных неселективных НПВП (например, ибупрофена), причем, по возможности, не в полной (2,4 г в сутки), а в минимально эффективной суточной дозе. При среднем (умеренном) риске возникновения НПВП-гастропатии (наличии у больного 1-2 факторов риска) к перечисленным выше мерам добавляют антисекреторные препараты или мизопростол, либо прибегают к назначению селективных ЦОГ-2 (уровень доказательности 1). При этом применение ИПП признано более предпочтительным, чем назначение Н2блокаторов. Поскольку прием мизопростола в полной дозе (800 мкг) нередко сопровождается появлением диареи, то его дозу целесообразно снизить до 600 мкг в сутки. При высоком риске возникновения НПВП-гастропатии (наличии большого числа факторов риска, одновременном приеме аспирина, антикоагулянтов или кортикостероидов) назначают ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ингибиторами протонной помпы или мизоприостолом (уровень доказательности 1). При очень высоком риске возникновения НПВП-гастропатии (наличии многих факторов риска и анамнестических осложнений язвенных поражений) следует избегать назначения НПВП или же отдавать предпочтение применению селективных ЦОГ-2 в комбинации с ИПП и/или мизопростолом (уровень доказательности 3)[Сhan2 Torg]). Во всех случаях перед назначением НПВП проводится обследование больных на наличие инфекции НР и – при ее обнаружении – эрадикационная терапия. 4.Заключение Таким образом, адекватная оценка факторов риска возникновения НПВП-ассоциированной гастропатии, правильный выбор наиболее оптимального для данного больного лекарственного препарата этой группы, создание в необходимых случаях «прикрытия» в виде назначения ИПП или мизопростола позволяют снизить риск возникновения таких поражений и предотвратить развитие серьезных осложнений. 4.Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Комбинированное лечение язв желудка, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Результаты 4-недельного открытого контролируемого исследования по оценке эффективности комбинации ингибитора протонного насоса и висмута трикалия дицитрата // Тер.архив. – 2009. - №6. – С.62-67. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Росс. журн. гастроэнтерол.. гепатол., колопроктол. – 2012. - №1. – С.87-89. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumathoid arthritis VIGOR Study Group // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol.343. – P.15201528. Chan F.K., To K.F., Wu J.C.Y. et al. A randomized double-blind trial to evaluate the gastroduodenal safety of oral meloxicam 7,5 mg once daily compared with oral piroxicam 20 mg once daily over a period of f our weeks in patients with osteoarthritis of the knee [Abstract] // Gut. – 2004. - V0l.53. – Suppl.6. – P.119. Chan F.K., Graham D.Y. Review article: prevention of non-steroidal antiinflammatory drug gastrointestinal complications – review and recommendations based on risk assessment // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.19. – P.10511061. Dajani E.Z., Islam K. Cardiovascular and gastrointestinal toxicity of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in man // J.Physiol. Pharmacol. – 2008. – Vol.59. – Suppl.2. – P.117-133. Deepak L.B., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // Circulation. – 2008. – Vol.118. – P.1894-1909. Hawkey C.I., Wight N.J. NSAIDs and gastrointestinal complications // LSC Life Science Communications. – Lindon, 2001. – P.1-56. Lanas A. A review of the gastrointestinal safety data – a gastroenterologist’s perspective // Rheumatology. – 2010. – Vol.49. – Suppl.2. – P. 3-10. Laponte J.-R., Ibanes L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Newer versus older agents // Drug Suf. – 2004. – Vol.27. – P.411-420. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV Florence Consensus report // Gut. – 2012. – Vоl.61. – P.646-664. McCarthy D.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: reducing the risks to the gastrointestinal drug // Clin. Perspect. Gastroenterol. – 1999. – V0l.2. – P.219226. F.Richy, O.Bruvere, Ethgen O. et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach // Ann. Pheum. Dis. – 2004. – Vol.63. – P.759-766. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety // Clin.Interv.Aging. – 2011. – Vol.6. – P.125-131. Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs. The development of misoprostol – from hypothesis to clinical practice // Dig.Dis.Sci. – 1998. – Vol.43. – P.447-458. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with crlrcoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritss and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled study. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study // JAMA. – 2000. - Vol.284. – P.1247-1255. Spechler S.J. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-MontrealSydney-Tokyo. – 2002. – Vol.1. – P.747-781. Straube S., Tramer M.R., Moore M.A. Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of time and NSAIDS use // BMC Gstroenterology. – 2009.9: 41 doi: 10.1186/1471-23OX-9-41 Targownik L.E., Thomson P.A.Gastroprotective strategies among NSAID users. Guidelines for appropriate use in chronic illness // Can. Pharm. Physician. – 2006. Vol.52. – P.1100-1105. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Am.J. Med. – 1998. – Vol.104 (3A). – P.2-8. Wallace J.L.. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastropathy: the second hundred years // Gastroenterology. – 1997. – Vol.112. – P.1000-1016. Wilder-Smith C.H., Robert J., Schindler D. Upper gastrointestinal tract mucosal injury by AZD3582. A cox-inhibiting nitric oxide donor )cinod) and naproxen: a randomized, double-blind, crossover study in healthy subjects [Abstract] // Gut. – 2004. – Vol.53. – Suppl.6. – P.36. Таблица Уровень доказательности эффективности различных базисных противоязвенных препаратов в лечении ЯБ Препараты Уровень доказательности Антациды 3С Н2-блокаторы 1А Ингибиторы протонной помпы 1А 2.1. Антациды Антациды способны поддерживать уровень внутрижелудочного рН > 3 на протяжении 4-6 часов в течение суток, что определяет их недостаточно высокую эффективность при применении в качестве монотерапии [Sp]. Тем не менее многие больные ЯБ охотно принимают антацидные препараты для купирования болей и диспепсических жалоб, учитывая быстроту их действия и доступность при безрецептурном характере продажи. При систематическом применении больными ЯБ антацидных препаратов следует помнить о возможных побочных эффектах. К ним относятся антацидного феномен «рикошета» эффекта) - вторичное повышение (после первоначального секреции соляной кислоты, наблюдающийся, в частности, при приеме антацидов, содержащих карбонат кальция; «молочно-щелочной синдром» карбоната кальция и употреблении ,нарушение всасывание (при одновременном большого количества приеме молока), некоторых лекарственных препаратов (например, антибиотиков, Н2-блокаторов) , если они применяются вместе с антацидами, повышение уровня алюминия и магния в крови у больных с нарушенной функцией почек, принимающих магний- и алюминийсодержащие антациды, нарушения стула (запор или диарея) и т.д. 2.2. Н2-блокаторы В 80-х годах прошлого столетия Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин) были наиболее популярными противоязвенными препаратами. Они подавляют секрецию соляной кислоты за счета вытеснения гистамина из связи с Н2-рецепторами париетальных клеток. Эти препараты поддерживают показатели внутрижелудочного рН > 3 на протяжении суток в течение 8-10 часов. Многочисленные проведенные исследования показали, что применение Н2-блокаторов в течение 4-6 недель приводит к рубцеванию язвенного дефекта у 70-80% больных с дуоденальными язвами и у 55-60% пациентов с язвами желудка [Sp]. После того как в клинической практике в качестве базисной антисекреторной терапии стали широко применяться ИПП, Н2-блокаторы утратили свои позиции и в настоящее время применяются редко, главным образом, при невозможности применения ИПП или же в комбинации с ними с целью усиления антисекреторного действия 2.3. Ингибиторы протонной помпы Лишь условия препараты этой группы могут выполнить после их приема правила продолжительности повышения рН в желудке, необходимой для заживления гастродуоденальных язв. В настоящее время ИПП являются средством базисной терапии обострения ЯБ. Они назначаются с целью купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств, а также для достижения рубцевания язвенного дефекта в возможно более короткие сроки. Многочисленные исследования (включая рандомизированные сравнительные мета-аналитические) свидетельствовали о значительно более высокой эффективности ИПП по сравнению с Н2блокаторами в устранении клинических симптомов и достижении рубцевания язв [11]. В настоящее время существует строгий протокол фармакотерапии язвенной препарата: болезни, который омепразола - предусматривает в дозе 20 мг, назначение выбранного лансопразола – в дозе 30 мг, пантопразола – в дозе 40 мг, рабепразола – в дозе 20 мг, эзомепразола – в дозе 20 мг. Продолжительность лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с интервалами 2-4 недели. Для оценки эффективности того или иного препарата используется подсчет не средних сроков рубцевания, как это было раньше, а частоты зарубцевавшихся язв за определенный период времени (4, 6, 8 недель и т.д.). Такой подход дает возможность проведения многоцентровых и метааналитических исследований, когда результаты десятков и сотен работ, выполненных в разных странах по одному и тому же протоколу, суммируются, и получающиеся, таким образом, группы больных в десятки и сотни тысяч человек позволяют затем с высокой степенью вероятности оценить эффективность препарата и влияние на нее тех или иных факторов, При цитохрома применении Р450, могут ИПП, метаболизирующихся системой остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Среди всех ИПП самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 проявляют пантопразол и рабепразол, основной метаболизм которых осуществляется без участия данной ферментной системы. Следует подчеркнуть отсутствие принципиальных различий подходах к лечению язв желудка и язв в двенадцатиперстной кишки. Длительное время считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка – препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас уже считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение этих больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами. Единственное различие может быть связано со сроками лечения, которые при язвах желудка - с учетом их более значительного размера и более медленного рубцевания - часто бывают более продолжительными. 3. Лечение инфекции H.pylori «Ахиллесовой пятой» консервативного лечения ЯБ является высокая частота рецидивов язв после прекращения курсового приема антисекреторных препаратов, которая составляет в среднем 70% в течение первого года после достижения рубцевания язвы. В настоящее время краеугольным камнем противорецидивного лечения ЯБ признано проведение эрадикационной антигеликобактерной терапии. Проведение эрадикации инфекции НР у больных ЯБ приводит прежде всего к снижению частоты последующий рецидивов ЯБ в течение года с 70% до 4-5% , и эта частота остается столь же низкой и в последующие годы [12]. Кроме того, проведение кровотечениями (сразу эрадикации после НР у перевода больных на с язвенными пероральный прием лекарственных препаратов) способствует значительному снижению риска возникновения ранних рецидивов таких кровотечений. После эрадикации НР уменьшается также частота рецидивов язв после хирургического лечения. В рекомендациях согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению H.pylori «Маастрихт-3» (Флоренция, 2005) также подчеркнуто, что эрадикация прогрессирование хронического гастрита, H.pylori снижает было предотвращает риск развития рака желудка и уменьшает (хотя и не полностью) частоту возникновения эрозий и язв у больных, принимающих НПВП [7]. Успешное проведение эрадикации НР у больных язвенной болезнью в соответствии с утвержденным протоколом впервые сделало реальным обсуждение вопроса о принципиальной излечимости язвенной болезни. Схемы эрадикационной терапии обязательно включают в себя наряду с антибиотиками ИПП. Целесообразность их назначения обусловливается несколькими обстоятельствами. Проведенные исследования показали, что НР выживают при значениях рН 4,0-6,0 и хорошо размножаются при значениях рН 6,0-8,0 [11]. ИПП повышают показатели внутрижелудочного рН, и это приводит к тому, что размножающиеся в таких условиях бактерии становятся более чувствительными к действию антибиотиков. Кроме того, ИПП уменьшают объем желудочного сока, в результате чего повышается концентрация антибиотиков в желудочном содержимом, увеличивают вязкость желудочного сока и замедляют эвакуацию содержимого из желудка, вследствие чего возрастает время контакта микроорганизмов. Наконец, ИПП сами обладают антибиотиков и антигеликобактерной активностью. Перечисленные свойства ИПП делают их обязательным компонентом различных схем эрадикации. Согласно рекомендациям Европейской рабочей группы последнего согласительного совещания по изучению H.pylori «Маастрихт-4» (Флоренция, 2010), выбор той или схемы эрадикации зависит от частоты резистентности штаммов НР в данном регионе к кларитромицину, Если показатели резистентности к кларитромицину в регионе не превышают 10%, то в качестве схемы первой линии назначается стандартная тройная терапия без предварительтного тестирования. Если показатели устойчивости находятся в пределах 10-50%, то вначале определяется чувствительность к кларитромицину с помощьою молекулярных методов (ПЦР в режиме реального времени) [10]. Поскольку показатели устойчивости штаммов НР к кларитромицину в России не превышают 10%, схемой первой линии является стандартная тройная схема эрадикационной терапии, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность стандартной тройной терапии: 1. Назначение дважды в день повышенной дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной). 2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней. 3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки. 4. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii (энтерол по 250 мг 2 раза в сутки). 5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств. Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости пенициллина) может быть назначена классическая четырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки) в течение 10 дней. Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии, Другой схемой терапии второй линии служит эрадикационная схема, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (в дозе 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям. Как альтернативные варианты терапии первой линии предложены также последовательная терапия и квадротерапия без препаратов висмута. При последовательной терапии больной получает первые 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней – ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 2 раза в сутки). Квадротерапия без препаратов висмута включает в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (по 500 мг 2 раза в сутки). Оба альтернативных варианта эрадикационной терапии применяются и в случаях устойчивости штаммов НР к кларитромицину, однако, в России эффективность этих схем нуждается в проведении собственных исследований. Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности НР к антибиотикам [5]. Неэффективность консервативного лечения ЯБ проявляется в двух вариантах: часторецидивирующим течением заболевания (с частотой рецидивов более 2 раз в год) и формированием труднорубцующихся язв, не заживающих в течение 12 недель непрерывного лечения. К факторам, способствующим частым рецидивам язв и их замедленному заживлению, относятся: персистирование инфекции НР, прием НПВП, наличие у больного скрыто протекающего синдрома Золлингера-Эллисона и низкая приверженность больных к лечению (курение, злоупотребление алкоголем, неправильный прием лекарственных препаратов) [12]. К наиболее типичным ошибкам при проведении эрадикационной терапии относится прежде всего отсутствие тестирования на наличие инфекции НР у больных ЯБ, в результате чего такие пациенты получали только антисекреторную терапию. Другой частой ошибкой служит неправильное признание язвенной болезни НР-отрицательной. Как показали наши собственные наблюдения, частота указанных язв зависит от того, сколько различных способов диагностики инфекции НР было применено у больного. Так, если пациенту с ЯБ проводится только эндоскопический уреазный тест (на практике диагностика инфекции НР у больных ЯБ часто ограничивается только этим методом), то частота НР-отрицательных язв составляет 37,5%. Если у одного больного применяется параллельно 2 метода диагностики (например, быстрый уреазный тест + гистологический метод), частота НР- отрицательных язв уменьшается до 12,4%, а если добавляется еще и 3-й метод (быстрый уреазный тест + гистологический метод + полимеразная цепная реакция для выявление НР в кале), то частота НР-отрицательных язв снижается до 4,2%. Поэтому признанию язвенной болезни НР-отрицательной должно предшествовать проведение, как минимум, двух (а еще лучше – трех) различных методов диагностики инфекции НР [6] К распространенным ошибкам эрадикационной терапии относится и использование в схемах эрадикации лекарственных препаратов, не входящих в утвержденные схемы (например, Н2-блокаторов вместо ингибиторов протонной помпы, метронидазола в тройных схемах эрадикации и др.) или их применение в недостаточных дозах. К снижению эффективности эрадикации приводит и назначение 7-дневных курсов эрадикации в тех случаях, когда следовало бы использовать 10-14 дневные (например, при проведении повторных курсов эрадикации), Одной из наиболее частых ошибок является отказ (по разным причинам) от проведения контроля эрадикации в установленные сроки. Потому, когда спустя какое-то время у больного язвенной болезнью вновь возникает рецидив заболевания и вновь выявляется инфекция НР, эта ситуация расценивается как результат повторной инвазии НР, хотя на самом деле речь в таких случаях чаще всего идет о неэффективной предшествующей эрадикации. Таким образом, прежде чем вынести заключение о неэффективности консервативного лечения язвенной болезни у того или иного пациента, необходимо убедиться, что это лечение (в частности, обследование на наличие инфекции НР и ее эрадикация) было проведено в строгом соответствии с существующим протоколом. Что касается показаний к хирургическому лечению ЯБ, то к ним в настоящее время относятся только (перфорация язвы, осложненные формы заболевания декомпенсированный рубцово-язвенный стеноз привратника, профузные желудочно-кишечные кровотечения, которое не удается остановить консервативным методами, в том числе и с применением эндоскопического гемостаза). При соблюдении необходимого протокола консервативного лечения случаи его неэффективности (как показание к операции) могут быть сведены до минимума. Профилактика Профилактика ЯБ предполагает устранение факторов, способствующих язвообразованию: борьбу с вредными привычками (курением и злоупотреблением алкоголем), нормализацю режима труда и отдыха, а также характера питания, проведение эрадикации инфекции НР у больных с функциональной диспепсией, одновременное назначение ИПП при необходимости приема НПВП и антикоагулянтов (особенно больным пожилого возраста, пациентам с ЯБ в анамнезе, больным с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и циррозом печени). Важное место в профилактике язвенной болезни и ее рецидивов занимает санаторно-курортное лечение, проводимое не ранее чем через 2-3 месяца после стихания обострения в санаториях Дорохово, Ессентуки, Железноводск и др., которое включает в себя грязе- и торфолечение, хвойноморские ванны, питье щелочных минеральных вод. Заключение Анализ современных работ показывает, что возможности фармакотерапии ЯБ в настоящее время значительно расширились. После введения в клиническую практику ИПП последних поколений, как правило, уже не возникает трудностей с достижением рубцевания язв, а проведение эрадикационной терапии инфекции НР позволяет существенно снизить частоту рецидивов ЯБ. Предполагается, что все это приведет к кардинальному изменению течения ЯБ. Значительно уменьшится число больных с повторными обострениями заболевания. В связи с более широким применением НПВП, относящихся к группе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, снизится частота лекарственных поражений слизистой оболочки желудка и частота вызываемых ими кровотечений. Успехи антигеликобактерной терапии сделают действительно реальной возможность полного излечения больных от ЯБ. Литература Василенко В.Х., Гребенев, А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. – М.Медицина, 1987 - 288 с. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 г. Статистические материалы МЗ РФ, 2000. 3.Ивашкин В.Т., Степанов Е.В., Баранская Е.К. и др. Взаимосвязь результатов лазерного 13С-уреазного дыхательного теста и морфологического состояния гастродуоденальной слизистой оболочки при различных НР-ассоциированных заболеваниях // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №3. – С.77-85. 4.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода, желудка и кишечника. – М.:МЕДпресс-информ. – 2009. – С.78-83. Gastroenterologie systematisch (Hrsg. B.Göke, Ch.Beglinger) . – Bremen – London – Boston, 2 Auflage, 2007. – S.150-170. Hawkey C.J., Wight N.J. Clinician’s manual on NSAIDS and gastrointestinal complications. – Life Science Communications – London, 2001. – 56.p. Lau J.Y., Sung J., Hill C. et al. Systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer disease: incidence, recurrence, risk factors and mortality // Digestion. -2011. – vol.84. – P.102-113. 10.Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV Florence Consensus report // Gut. – 2012. – Vоl.61. – P.646-664. Ramakrishnan K., Salinas R.C. Peptic ulcer disease // American Family Physician // 2007. – Vol.76. – P.1005-10012. Shay H., Sun D.C.H. Etiology and pathology of gastric and duodenal ulcer // In: H.L.Bockus “ Gastroenterology” – Vol.1. – Philadelphia-London, 1968. – P.420-465. 13.Spechler S.J. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-MontrealSydney-Tokyo. – 2002. – Vol.1. – P.747-781. Литература 1.Василенко В.Х., Гребенев, А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. – М.Медицина, 1987 - 288 с. 2.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. – М., 2002. – 30 с. 3.Ивашкин В.Т., Степанов Е.В., Баранская Е.К. и др. Взаимосвязь результатов лазерного 13С-уреазного дыхательного теста и морфологического состояния гастродуоденальной слизистой оболочки при различных НР-ассоциированных заболеваниях // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №3. – С.77-85. 4.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода, желудка и кишечника. – М.:МЕДпресс-информ. – 2009. – С.78-83. 5.Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Росс. журн. гастроэнтерол.. гепатол., колопроктол. – 2012. - №1. – С.87-89. 6.Хакимова Д.Р. Часторецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки: факторы, способствующие формированию, и тактика лечения. – Автореферат дисс. канд. мед. наук. - М., 2004. 7.Шептулин А.А., Киприанис В.И. Диагностика и лечение инфекции H.pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» // Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №2. – С.88-91. 8.Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P.345351. 9.Lau J.Y., Sung J., Hill C. et al. Systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer disease: incidence, recurrence, risk factors and mortality // Digestion. - 2011. – Vol.84. – P.102-113. 10.Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV Florence Consensus report // Gut. – 2012. – Vоl.61. – P.646-664. 11.Moodlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. D-Konstanz, 1998. – P.217-241. 12.Soll A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-MontrealSydney-Tokyo. – 1998. – Vol.1. – P.620-678. 13.Spechler S.J. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-MontrealSydney-Tokyo. – 2002. – Vol.1. – P.747-781. Ramakrishnan K., Salinas R.C. Peptic ulcer disease // American Family Physician // 2007. – Vol.76. – P.1005-10012. Например, в США язвенной болезнью заболевают 500000 ченловек Прямые и непрячмые расходы, связанные с этим заболеванием, превышают 10 биллионов долларов? Частота ЯБ снижается, Основные Причины – НР и прием нестероидных препратов Симптоматические язвы. Болезнь Крона – это не симпт. Язва, а поражение желудка в рамках основного заболевания. Эрадикация НР снижает риск развития рецидвов язвы с 60-70% в течение года до 4-6%. Язвы, обусловленные приемом НПВП – самые часты причина НРнегативных язв (Bytzer P., Teglbjaerg P.S. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcers prevalence, clinical characteristics, and prognosis – results from a randomixed trial with 2-year follow-up // Am.J.Gastroenterol. – 2001. – V0l.96. – P.1409-14-16. Lau J.Y., Sung J., Hill C. et al. Systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer disease: incidence, recurrence, risk factors and mortality // Digestion. -2011. – vol.84. – P.102-113. Частота неосложненных форм язвенной болезни снижается Обзо 93 исследований ежегодная частота язвенных кровотечений – 19,4-57,0 на 100000, прободений – 3Ю8-14 на 100000. Частота рецидиво кровот ечений в течение первых 7 дней – 13,9%, частота повторных перфораций – 12,2% . Факиторы риска кровотечений - и перфораций – прием аспирина и НПВП, инфекция НР и размеры язв > 1 см, Применение ИПП снижает риск развития кровотечений? Смертность в течение месяца от кровотечений – 8,6%, после перфорации – 23,5%, Факторы риска смертности – пожилой возраст, сопутствующие заболеванит я, шок, замедление лечения. В 30% случаев язвенная болезнь в пожилом возрасте может протекать бессимптомно (Hilton D., Iman N., Burke G.I. et al. Absence of abdominal pain in older persons with endoscopic ulcers: a prospective study // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol.96. – P.380-384. Мета-анализ РКИ показал, что ИПП лучше купируют боли и вызывают заживление язв через 4 недели, чем Н2-блокаторы. ИПП дают возможность за 4 недели достичь заживления язв ДПК в 95%, за 8 недель язв желудка – в 80-90% сдучаев (Vakil N., Fennerty M.B. Direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastroesophagesal reflux disease and peptic ulcer disease // Aliment.Pharmacol.Ther. – 2003. – Vol. 18. – P.559-568. Несмотря на некоторое снижение частоты язвенной болезни к концу минувшего столетия, это заболевание, по-прежнему, остается одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. Показано, что 11-14% мужчин и 8-11% женщин в течение своей жизни могут заболеть язвенной болезнью1. Выделяют язвенную болезнь, ассоциированную с H.pylori, а также симптоматические гастродуоденальные язвы, которые могут возникать при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), распространенных ожогах, черепно-мозговых травмах и нейрохирургических операциях, операциях трансплантации органов (стрессовые язвы), синдроме ЗоллингераЭллисона (гастриноме), гиперпаратиреозе, синдроме множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН I), мастоцитозе, болезни Крона и др. В последние десятилетия во всем мире значительно увеличилась частота язвенных кровотечений, что явилось закономерным результатом все более широкого применения в клинической практике НПВП. Сходная картина наблюдается в настоящее время и в России. Число больных с язвенными кровотечениями увеличилось в нашей стране с 28913 в 1990 г. до 64045 в 1999 г.2. В Великобритании от осложнений язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, погибает более 2000 больных, в США – 16500 пациентов3. 1 Gastroenterologie systematisch (Hrsg. B.Göke, Ch.Beglinger) . – Bremen – London – Boston, 2 Auflage, 2007. – S.150-170. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 г. Статистические материалы МЗ РФ, 2000. 2 Hawkey C.J., Wight N.J. Clinician’s manual on NSAIDS and gastrointestinal complications. – Life Science Communications – London, 2001. – 56.p. Я З В А Агрессивное звено - Гиперсекреция соляной кислоты - Гиперпродукция гастрина - Гипертонус блуждающего нерва - Увеличение выработки пепсина - Нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки - Инфекция H.pylori Н Е Т Я З В Ы Защитное звено - Уменьшение секреции желудочной слизи - Уменьшение выработки бикарбонатов - Снижение регенерации эпителиальных клеток - Снижение кровотока в слизистой оболочке желудка В 1910 г. K.Schwarz, главный врач госпиталя братьев милосердия в Аграме (Загребе) в своей статье, посвященной пенетрирующим язвам желудка и тощей кишки, сформулировал свой - ставший впоследствии знаменитым – тезис «Без кислоты нет язвы», который отражал основной механизм возникновения пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. За последующие годы наши знания о патогенезе язвенной болезни значительно расширились. По современным представлениям, он сводится к нарушению равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка и изображается в виде «весов», которые предложили в 1965 г. H.Shay и D.C.H.Sun1. Агрессивное звено язвообразования включает в себя увеличение массы обкладочных клеток, гиперпродукцию гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции желудочного кислотовыделения, повышение выработки пепсиногена и пепсина, нарушение гастродуоденальной моторики (задержка или, наоборот, ускорение эвакуации из желудка, обсеменение слизистой оболочки желудка микроорганизмами H.pylori (НР). Ослабление защитных свойств слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки может возникнуть в результате снижения выработки и нарушения качественного состава желудочной слизи, уменьшения секреции бикарбонатов, снижения регенераторной активности эпителиальных клеток, ухудшения кровоснабжения слизистой оболочки желудка, уменьшения содержания простагландинов в стенке желудка (например, при приеме НПВП). Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают также гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечников, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), нарушения процессов перекисного окисления липидов. Однако, несмотря на большое число различных факторов, принимающих участие в патогенезе язвенной болезни, постулат, который предложил K. Schwarz остается незыблемым и конечной причиной формирования язвенного дефекта по-прежнему является действие соляной кислоты на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, что позволяет считать антисекреторную терапию краеугольным камнем лечения обострений язвенной болезни . 1 Shay H., Sun D.C.H. Etiology and pathology of gastric and duodenal ulcer // In: H.L.Bockus “ Gastroenterology” – Vol.1. – Philadelphia-London, 1968. – P.420-465. Современные подходы к базисной (курсовой) терапии язвенной болезни основываются на правиле Бурже, явившемся результатом мета-анализа 300 работ, показавшего, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 85-90% случаев, если удается поддержать показатели внутрижелудочного рН > 3 не менее 18 часов в сутки. Это правило позволяет наглядно оценить возможности применения современных антисекреторных препаратов различных фармакологических групп в лечении язвенной болезни1. Так, антациды (даже при условии их многократного приема обеспечивают уровень внутрижелудочного рН > 3 лишь на протяжении 4-6 часов в течение суток, антагонисты Н2-рецепторов гистамина (Н2А) – 10-12 часов и лишь ингибиторы протонной помпы (ИПП) способны поддержать необходимые показатели рН в течение требуемого времени. Указанные особенности фармакодинамики объясняют более высокую эффективность ИПП по сравнению с антагонистами Н 2-рецепторов при лечении язвенной болезни (вопросы сравнительной оценки эффективности ИПП и Н2А с учетом широкого распространения последних в нашей стране будут предметом отдельного визита). 1. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P.345-351. Решающая роль в развитии язвенной болезни в настоящее время отводится микроорганизмам H.pylori (HP), обнаруженным в 1983 г. австралийскими учеными Б.Маршаллом (B.Marshall) и Дж.Уорреном (J.Warren). Спектр неблагоприятного влияния НР на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacA-штамм НР, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и CagAштамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку. НР способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка. Обсеменение слизистой оболочки желудка НР сопровождается развитием поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повышению уровня гастрина с последующим усилением секреции соляной кислоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенадцатиперстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются НР. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных этиологических факторов (наследственная предрасположенность, 0(I) группа крови, курение, нервно-психические стрессы и др.) в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвенный дефект. Ассоциированными с НР оказываются около 95% язв двенадцатиперстной кишки и 75-80% язв желудка. Наряду с такими факторами, как прием НПВП и низкая приверженность больных язвенной болезнью к лечению, инфекция H.pylori играет ведущую роль в формировании часторецидивирующих и труднорубцующихся язв желудка и двенадцатиперстной кишки 1. Это обусловливает необходимость обязательного обследования больных язвенной болезнью на наличие у них инфекции HP и в случае ее подтверждения - проведения последующей эрадикационной терапии. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo. – 1998. – Vol.1. – P.620-678. 1 Слайд 2. – «Что может дать эрадикация H.pylori при язвенной болезни?» _______________________________________________________ ● Снижение частоты рецидивов язвенной болезни ● Снижение частоты рецидивов язвенных кровотечений ● Снижение частоты рецидивов гастродуоденальных язв после операций ● Уменьшение риска возникновения НПВП-гастропатии ● Уменьшение дальнейшего прогрессирования хронического гастрита ● Снижение риска развития рака желудка ________________________________________________________ Комментарий к слайду 2. Проведение эрадикации инфекции НР у больных язвенной болезнью приводит прежде всего к снижению частоты последующих рецидивов язвенной болезни в течение года с 70% до 4-5% , и эта частота остается столь же низкой и в последующие годы 1. Кроме того, проведение эрадикации НР у больных с язвенными кровотечениями способствует значительному снижению риска возникновения ранних рецидивов таких кровотечений. После эрадикации НР уменьшается также частота рецидивов язв после хирургического лечения. В рекомендациях последнего согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению H.pylori «Маастрихт-3» (Флоренция, 2005) было также подчеркнуто, что эрадикация H.pylori предотвращает прогрессирование хронического гастрита, снижает риск развития рака желудка и уменьшает частоту возникновения эрозий и язв у больных, принимающих НПВП2. Успешное проведение эрадикации НР у больных язвенной болезнью в соответствии с утвержденным протоколом впервые сделало реальным обсуждение вопроса о принципиальной излечимости язвенной болезни. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications // Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. – Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo. – 1998. – Vol.1. – P.620-678. 2 Шептулин А.А., Киприанис В.И. Диагностика и лечение инфекции H.pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» // Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №2. – С.88-91. 1 Слайд 3. – « Наиболее типичные ошибки при проведении эрадикации H.pylori» _____________________________________________ ● Отсутствие тестировании на наличие инфекции НР ● Ошибочное признание язвенной болезни НР-отрицательной ● Проведение эрадикации НР не по утвержденным схемам ● Применение 7-дневных курсов эрадикации вместо 10-14-дневных ● Отсутствие контроля полноты эрадикации ___________________________________________________________ Комментарий к слайду 3. Как показали наши собственные наблюдения, имевшие целью выявить причины формирования часторецидивирующих язв двенадцатиперстной кишки, лишь у 18,2% больных с часторецидивирующими язвами были проведены обследование на наличие инфекции НР и ее последующая эрадикация в соответствие с требуемым протоколом. У остальных 82% пациентов в ходе обследования и лечения были допущены серьезные ошибки1. К наиболее типичным ошибкам при проведении эрадикационной терапии относится прежде всего отсутствие тестирования на наличие инфекции НР у больных язвенной болезнью, в результате чего такие пациенты получали только антисекреторную терапию. Другой частой ошибкой служит неправильное признание язвенной болезни НРотрицательной. Частота таких язв колеблется от 1,3% (Япония) до 20,0% в США. Как показали наши собственные наблюдения, частота указанных язв зависит от того, сколько различных способов диагностики инфекции НР проводится у больного. Так, если больному язвенной болезнью проводится только быстрый (эндоскопический) уреазный тест (на практике диагностика инфекции НР у больных язвенной болезнью часто ограничивается только этим методом), то частота НР-отрицательных язв составляет 37,5%. Если у одного больного применяется параллельно 2 метода диагностики (например, быстрый уреазный тест + гистологический метод), частота НР-отрицательных язв уменьшается до 12,4%, а если добавляется еще и 3-й метод (быстрый уреазный тест + гистологический метод + полимеразная цепная реакция для выявление НР в кале), то частота НР-отрицательных язв снижается до 4,2%. Поэтому признанию язвенной болезни НР-отрицательной должно предшествовать проведение, как минимум, двух (а еще лучше – трех) различных методов диагностики инфекции НР. К распространенным ошибкам эрадикационной терапии относится и использование в схемах эрадикации лекарственных препаратов, не входящих в утвержденные схемы (например, Н2-блокаторов вместо ингибиторов протонной помпы, метронидазола в тройных схемах эрадикации и др.) или их применение в недостаточных дозах. К снижению эффективности эрадикации приводит и назначение 7-дневных курсов эрадикации, в тех случаях, когда следовало бы использовать 10-14 дневные (например, при проведении повторных курсов эрадикации), Одной из наиболее частых ошибок является отказ (по разным причинам) от проведения контроля эрадикации в установленные сроки. Потому, когда спустя какое-то время у больного язвенной болезнью вновь возникает рецидив заболевания и вновь выявляется инфекция НР, эта ситуация расценивается как результат повторной инвазии НР, хотя на самом деле речь в таких случаях чаще всего идет о неэффективной предшествующей эрадикации. Таким образом, прежде чем вынести заключение о неэффективности консервативного лечения язвенной болезни у того или иного пациента, необходимо убедиться, что это лечение (в частности, обследование на наличие инфекции НР и ее эрадикация) было проведено в строгом соответствии с существующим протоколом. Хакимова Д.Р. Часторецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки: факторы, способствующие формированию, и тактика лечения. – Автореферат дисс. канд. мед. наук. - М., 2004. Выбор той или иной схемы эрадикации определяется частотой устойчивости (резистентности) штаммов НР к конкретному антибактериальному препарату. Поскольку показатели резистентности штаммов НР к метронидазолу оказываются в настоящее время очень высокими и колеблются от 19-42% (США, страны Западной Европы) до 53-77% (Россия, Бразилия, Мексика), применение тройных схем эрадикации, включающих метронидазол, признано нецелесообразным. Устойчивость штаммов НР к кларитромицину колеблется от 4-9% (в странах Северной и Центральной Европы) до 22-24% (в странах Южной Европы). При показателях устойчивости, превышающих 20%, эффективность схем эрадикации с кларитромицином значительно снижается, что делает нежелательным применение указанных схем в таких, например, странах, как Франция1. В России, где резистентность штаммов НР к кларитромицину составляет, по разным данным, 10-15%, схема эрадикации, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин, может назначаться как схема 1-й линии. При неэффективности (или невозможности) назначения схемы эрадикации 1-й линии применяется схема 2-й линии (схема квадротерапии). Эту схему можно использовать и при наличии у больных штаммов НР, устойчивых к метронидазолу, поскольку препараты висмута устраняют резистентность микроорганизмов к данному антибактериальному препарату. Применение 7-дневного курса эрадикациооной терапии обеспечивает частоту эрадикации НР порядка 70-80%, Эффективность 14-дневного курса эрадикации оказывается на 9-12% выше и позволяет повысить частоту эрадикации до 90%2. В случаях неэффективности схем эрадикации 1-й и 2-й линий врачу предлагается несколько потенциальных вариантов дальнейшего лечения3. Во-первых, учитывая, что при применении амоксициллина к этому антибиотику не вырабатывается устойчивость штаммов НР, возможно его повторное применение в течение 14 дней в более высоких дозах (3,0 г в сутки) в комбинации с ИПП (в дозах, в 2 раза более высоких, чем в стандартных схемах). Во-вторых, возможна замена метронидазола в схеме квадротерапии фуразолидоном (в дозе 0,1-0,2 г 2 раза в сутки. Допускается также применение в комбинации с ИПП и амоксициллином антибиотиков рифабутина (в дозе 300 мг в сутки) или левофлоксацина (в дозе 500 мг в сутки). Наилучшим вариантом признано определение в специализированных лабораториях индивидуальной чувствительности к антибиотикам культуры НР, полученной после взятия биоптатов слизистой оболочки желудка во время гастродуоденоскопии в специализированных лабораториях. 1 Комментарий к слайду 5. Проведенные исследования показали, что НР выживают при значениях рН 4,0-6,0 и хорошо размножаются при значениях рН 6,0-8,01. ИПП повышают показатели внутрижелудочного рН, и это приводит к тому, что размножающиеся в таких условиях бактерии становятся более чувствительными к действию антибиотиков. Кроме того, ИПП уменьшают объем желудочного сока, в результате чего повышается концентрация антибиотиков в желудочном содержимом, увеличивают вязкость желудочного сока и замедляют эвакуацию содержимого из желудка, вследствие чего возрастает время контакта антибиотиков и микроорганизмов. Наконец, ИПП сами обладают антигеликобактерной активностью. Перечисленные свойства ИПП делают их обязательным компонентом различных схем эрадикации. Какое место среди них в схемах эрадикации занимает Париет, мы узнаем в ходе следующего визита. 1 Moodlin I.M., Sachs G. Acid Related Diseases – Biology amd Treatment, 1998. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety // Clin.Interv.Aging. – 2011. – Vol.6. – P.125-131. Фактор риска – возраст старше 60 лет, геликобактер пилори (риск в 1,8) Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel // Ann. Pheum. Dis. – 2011. – Vol.70. – P.818-822. Селективные ингибиторы СОХ-2 или неселективные ингибиторы в комбинации с ИПП показаны больных с высоким гастроинтестинальным риском Если имеет высокий риск гастроинтестинальных осложнений и кардиоваскулярных осложнений – показана комбинация напроксена и ИПП, селективных ингибиторов и ИПП Lanas A. A review of the gastrointestinal safety data – a gastroenterologist’s perspective // Rheumatology. – 2010. – Vol.49. – Suppl.2. – P. 3-10. Неселективные НПВП повышают риск развития пептических язв в 5 раз, желудочно-кишечных кровотечений – в 4 раза. Селективные ингибиторы COX-2 обладают меньшей токсичностью Straube S., Tramer M.R., Moore M.A. Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of time and NSAIDS use // BMC Gstroenterology. – 2009.9: 41 doi: 10.1186/1471-23OX-9-41 За 10 лет (с 1997 по 2008) смертность от кровотечений и перфорации при язвенной болезни снизилась с 11,6% до 7,4%, но у больных, получавших аспирин и НПВП смертность увеличлась от кровотечений и перфорации с 14,7% до 20,9%. Deepak L.B., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use // Circulation. – 2008. – Vol.118. – P.1894-1909. 70% больных > 65 лет принимают НПВП хотя бы раз в неделю, 34% ежедневно. В 2004 г. В США было сделано 111 билионов выписываний. Комбинация НПВП, включая селективные, с малыми дозами аспирина, существенно повышает риск развития язв. Поэтому больным с высоким риском развития нужно назначать гастропротективные препараты. Малые дозы аспирина, назначачаемые профилактически в кардиологии в 2-4 раза повышают риск развития осложнений со стороны ЖКТ. Комбинация аспирина с антикоагулянтами значительно повышает риск развитимя (варфарином) повышает риск развития ЖК кровотечений. Dajani E.Z., Islam K. Cardiovascular and gastrointestinal toxicity of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in man // J.Physiol. Pharmacol. – 2008. – Vol.59. – Suppl.2. – P.117-133. Селективные ингибиторы коксибы повышают риск развития осложнений со стороны ССС – инфаркты миокарда, рофекоксиб Targownik L.E., Thomson P.A.Gastroprotective strategies among NSAID users. Guidelines for appropriate use in chronic illness // Can. Pharm. Physician. – 2006. Vol.52. – P.1100-1105. Пожилой возраст, сопутствующий прием кортикостероидов, варфарина, язва в анамнезе ассоциируется с повышенным риском возникновения ЖК осложнений (уровень доказательности II) Больные с умеренным риском возникновения осложнений нужны гастропротективные препараты. Уровень доказательности I. У больных с очень высоким риском – возможна комбинация гастропротективных препаратов и СОХ-2 ингибиторов (уровень доказательности III, на уровне мнений экспертов). Использование аналогов простагландинов, СОХ2ингибиторов, ИПП – как порказали многоцентровые рандомизированные исследования имеют уровень доказательности 1 Блокаторы Н2-рецепторов и сукральфат в настоящее время уже не применяются. Мизопростол в дозе 200 мг 4 раза в сутки снижает риск развития осложнений НПВП-терапии на 40% F.Richy, O.Bruvere, Ethgen O. et al. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach // Ann. Pheum. Dis. – 2004. – Vol.63. – P.759-766. OP развития осложнений у принимающих НПВП в 2,25 раз выше, чем у непринимающих Напроксен – 1,83 диклофенак – 1,73, пироксикам – 1,66, мелоксикам – 1,24, ибупрофен – 1,19. При приеме индометацина максимальный риск – на 14-й день, при приеме остальных – на 50-й день Chan F.K., Graham D.Y. Review article: prevention of non-steroidal antiinflammatory drug gastrointestinal complications – review and recommendations based on risk assessment // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.19. – P.10511061. Снизить частоту осложнений помогает оценка риска их возникновения, рациональный выбор НПВП, назначение гастропротекторов. При низком риске (отсутствие факторов риска) – назначение наименее ульцерогенных НПВП в наименьшей эффективной дозе; при умеренном риске – 1или 2 - то же самое + анисекреторные препараты или мизопростол. Или ингибиторы СМОХ2; причем ИПП предпочтительнее чем Н2 при высоком риске – множес твенные факторы риска (>3) или или сопутствующее применение аспирина, кортикостероидов, антикоагулянто вингибиторы СОХ2, мизопростол или ИПП, при очень высоком риске – (осложенния язвенных поражений в анамнезе ) – избегать назначения НПВП. или же селективные инибиторы СОХ2 в комбинации с ИПП и/или мизопростолом. Факторы риска Самый главны – наличие в анамнезе ЯЮ или осложнений язв. Другие факторы ьриска – пожилой возраст, наличие сердечно-сосудистых забволеваний, сопутствующий прием аспирина или дезагрегантов, стероидов или варфарина. Низкий риск – отсутствие факторов, средний риск – 1-2 фактор. Высокий риск - > 3 факторов или сопутствующий прием аспирина). Ежегодный риск развития НПВП-ассоциированных язв – при отсутствии факторов риска – 0,8%, при одном факторе риска – 2%, при 3 факторах риска =- 7,8-8,6%, при 4-х факторах риска – 18% Наименее улцерогенен – ибупрофен, однако, по возможности не в полной дозе (2,4 г/день_ а в минимально эффективной Мета-анализ 33 РКИ показал, что все три группы – Н2.ИПП и мизопростол эффективно в срнижении частоты НПВП Мизопростол – часто диарея и боли в животе, особенно в дозе 800 мг, поэтому лцчше назначать в суточной дозе 600 мг
