На правах рукописи АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

На правах рукописи
АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА
Иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса
14.01.10 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
1
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Владислав Юсуфович Уджуху
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Халдин Алексей Анатольевич
доктор медицинских наук,
профессор
Матушевская Елена Владиславовна
Ведущая организация:
Российский университет дружбы народов
Защита состоится «27» декабря 2010 года в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по
адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «26» октября 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Хамаганова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Одной
из
наиболее
серьезных
медико-социальных
проблем
современности является генитальный герпес, обладающий тенденцией к
затяжному, нередко тяжелому течению, что приводит к явному снижению
качества жизни и социальной дезадаптации [В.А.Исаков 1999; Schiffer JT.
2009]. Последние десятилетия характеризуются ростом инфицированности
населения Земного шара вирусом простого герпеса, причем заболеваемость
растет, опережая
естественный прирост населения. Среди вирусных
инфекций поражающих гениталии герпетическая инфекция встречается
наиболее часто [Kianersi F., Masjedi A., Ghanban H., Celum CL. 2010].
Высокая
распространенность
среди
сексуально
активных
лиц,
склонность к рецидивам и вероятность вертикальной передачи вируса от
матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медикосоциальную
проблему.
инфицированных
Такая
простым
динамика
герпесом
роста
числа
обусловлена
больных
некоторыми
биологическими свойствами возбудителя. К ним относятся выраженный
тканевой тропизм,
способность к персистенции и латенции в организме
инфицированного человека. В связи с этим у больных герпесом возникают
возможности
для
пожизненного
циклического
сохранения
в
размножения
видоизменных
вируса,
формах
а
также
[Munjoma
его
MW,
Mapingure MP. 2009].
К настоящему времени достигнуты определенные результаты в
изучении
этиопатогенеза
герпеса,
который
определяют
как
иммуноопосредованный дерматоз. Тем не менее, результаты проведенных
работ по изучению нарушений механизмов иммунной регуляции при герпесе
неоднозначны.
Многими
авторами
выявлена
недостаточность
как
клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вызванная как
снижением количества определенных фенотипов иммунокомпетентных
3
клеток, так и уменьшением продолжительности жизни мононуклеаров. В
целом
ряде
случаев
у
больных
герпесом
отмечалось
снижение
индуцированной продукции ИФН-α, дефицит митогениндуцированной
продукции ИФН-γ и снижение функциональной активности естественных
клеток киллеров. Вместе с тем некоторые исследователи основную роль в
развитии герпетического процесса отводят нарушениям в системе цитокинов
и комплемента [Devi SA, Vetrichevvel TP, 2009].
Современная терапия герпеса предполагает избирательное подавления
отдельных звеньев репродукции вирусов [Ф.И.Ершов 2005; Kakisaka Y 2009].
Но при этом остается достаточно актуальной проблема частых рецидивов
после проведенной терапии, что диктует необходимость применения
комплексного подхода к лечению данной категории больных. В связи с этим
используется
специфическая
иммунотерапия
противогерпетической
вакциной. Неспецифическая терапия герпетической вирусной инфекции
осуществляется тремя классами препаратов: интерферонами, индукторами
интерферонов и иммуномодуляторами. Применение комплексных методик
позволило в значительной степени повысить клиническую эффективность
лечебных мероприятий у больных с герпетической инфекцией [Егорова Ю.С.
2005; Tsujimoto K, Uozaki M. 2009].
Проведенный
свидетельствует
анализ
о
отечественной
целесообразности
и
зарубежной
литературы
дальнейшего
изучения
иммунопатогенеза герпеса и разработки на этой основе новых более
рациональных подходов к его лечению.
В этой связи наше внимание привлек иммуноактивный препарат
тилорон. Основанием для этого послужили результаты применения данного
препарата
при
заболеваниях
сопровождающихся
иммунодефицитным
состоянием и повышенной активностью Т-лимфоцитов.
Цель исследования:
Оценить
клинико-иммунологическую
комплексной терапии генитального герпеса
4
эффективность
тилорона
в
В соответствие с целью были поставлены следующие задачи:
1. Оценить клиническую эффективность тилорона и разработать
показания для его применения у больных генитальным герпесом.
2. Изучить влияние тилорона на основные показатели Т-клеточного
иммунитета и активность гуморального иммунного ответа у больных
генитальным герпесом.
3.Провести анализ цитокинового профиля и системы интерферона у
больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона.
4.Исследовать
состояние
фагоцитарного
звена
иммунитета
и
естественной цитотоксичности у больных генитальным герпесом в процессе
применения тилорона.
Научная новизна работы
Состояние
иммунного
гомеостаза
у
больных
герпесом
характеризовалось дисбалансом в Т-клеточном иммунитете с нарушением
иммунорегуляторной функции Т-клеток, продукцией провоспалительных
цитокинов и ИФН-γ. Активация гуморального иммунного ответа на фоне
снижения естественной цитотоксичности у больных герпесом носила
компенсаторный
характер.
Полученные
иммунологические
данные
свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии тилорона
на состояние иммунного гомеостаза больных генитальным герпесом.
Применение тилорона способствовало восстановлению цитолитической
функции естественных киллерных клеток, нормализации цитокинового и
интерферонового
статуса.
Восстановление
межклеточной
ассоциации
устраняло диспропорции в Т-клеточном иммунитете, гиперактивацию
гуморального звена и нейтрофильных гранулоцитов. Впервые разработан и
патогенетически обоснован новый метод комплексного лечения больных
генитальным герпесом, включающий применение тилорона. Установлена его
высокая клиническая эффективность у большинства больных с генитальным
герпесом.
5
Практическая значимость работы
Выявленные
иммунитета
в
явились
процессе
исследований
основанием
для
нарушения
разработки
системного
патогенетически
обоснованного подхода к совершенствованию терапии генитального герпеса.
Доказана высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения
больных генитальным герпесом с использованием тилорона, позволяющая
достичь стойкой ремиссии либо значительного удлинения безрецидивного
периода заболевания. Хорошая переносимость лечения и отсутствие
побочных эффектов позволяют рекомендовать данный метод терапии для
широкого использования у больных генитальным герпесом. Разработанные
клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического
течения герпеса и могут быть использованы для контроля эффективности
проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
 Использование
генитальным
тилорона
герпесом
в
комплексной
значительно
повышает
терапии
больных
терапевтическую
эффективность лечебных мероприятий, способствуя быстрому регрессу
клинических проявлений заболевания и удлинению безрецидивного периода.
Лечение хорошо переносятся больными различных возрастных групп.
 Развитие и течение патологического процесса при генитальном
герпесе происходит на фоне нарушений кооперации иммунорегуляторных
клеток,
характеризующихся
механизмов
иммунитета
и
компенсаторной
системы
активацией
нейтрофильных
В-клеточных
гранулоцитов,
дисбалансом интерлейкинов и интерферонов, приводящим к потере контроля
над
процессами
пролиферации
и
дифференцировки
определенных
субпопуляций Т-хелперов.
 Применение тилорона у больных генитальным герпесом приводит к
нормализации иммунологических показателей периферической крови.
6
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры
дерматовенерологии
педиатрического
факультета
ГОУ
ВПО
РГМУ
Росздрава, в 4-ом кожном отделении городской клинической больницы №52
и в отделении дерматовенерологии КВД№28 г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научнопрактической конференции на кафедре дерматовенерологии педиатрического
факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ
Российской детской клинической больницы 15.06.2010 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация
изложена
на
русском
языке
на
108
страницах
машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 196
публикаций, в том числе 127 источников отечественных и 69 источник
зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы исследования
Всем больным выполнялся стандартный набор общеклинических,
параклинических и специальных методов исследования, в дальнейшем
проводился динамический контроль за ближайшими и отдалёнными
результатами лечения.
Иммунологическое обследование больных проводили в соответствии с
разработанной панелью стандартных тестов. Оценивали в динамике
состояние иммунного статуса больных, который представляет собой
комплекс информативных показателей, отражающих состояние различных
звеньев иммунитета. Обследование включало определение количественных и
7
функциональных
показателей
клеточного
и
гуморального
звеньев
иммунитета.
Клеточное
звено
иммунитета
оценивалось
по
количественному
содержанию лейкоцитов, относительному (%) и абсолютному (в 1 мкл.)
содержанию
лимфоцитов,
иммунорегуляторных
Т-лимфоцитов
субпопуляций:
(СDЗ+клетки),
Т-хелперов
их
(СD4+клетки)
и
Т-супрессоров (СD8+клетки) и их соотношению, которое показывало
величину иммунорегуляторного индекса (ИPИ = CD4+/CD8+), а также
относительному содержанию натуральных киллеров (СD16+клетки), CD23+,
CD30+, CD72+, молекул адгезии – CD54+.
Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных с помощью
иммуноферментного
анализа,
используя
наборы
Pro-con
(ООО
«Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Определяли уровень ИЛ1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНО-α.
Для определения литической активности естественных клеток-киллеров
использовали стандартный 3H-уридиновый микроцитотоксический тест.
Уровень иммуноглобулинов основных классов IgG, IgА, IgМ определяли
с использованием моноспецифических сывороток методом радиальной
иммунодиффузии в геле (Manchini G.) в модификации лаборатории
основанной на принципе партигенов.
Общую окислительно–восстановительную активность нейтрофилов
определяли в тесте восстановления нитросинего тетразоля (НСТ-тест).
Методы лечения
Тилорон назначался по следующей схеме: первые двое суток по 125 мг
(1 таб.), затем через 48 часов по 125 мг. Доза на курс – 2,5 г. Ацикловир
применялся по 200 мг внутрь каждые 4 часа 5 раз в сутки на протяжении 5 и
10 дней в зависимости от тяжести заболевания.
8
Статистическая обработка
Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики
на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и
Microsoft Excel (Windows). Вычислялись средние арифметические значения
(М), ошибки средних величин (m). Достоверность оценивали по критерию
Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне
вероятности более 95% (p<0,05).
Результаты исследований
Под нашим наблюдением находился 51 мужчина с различными
клиническими разновидностями генитального герпеса, все больные получали
лечение в амбулаторных условиях.
В соответствии с целью и задачами настоящей работы все больные
были детально опрошены и осмотрены, полученные результаты были
отражены в амбулаторных картах. В первую очередь нас интересовало:
давность и последующая динамика заболевания, факторы, провоцирующие
его возникновение, наследственность, условия труда и быта, перенесённые
заболевания, состояние здоровья в момент обращения и во время лечения. В
группы больных, получавших лечение, равномерно включались пациенты с
различными клиническими формами генитального герпеса (манифестная,
отечная и легкая), однородные по возрастному составу, что позволило
объективизировать выводы о сравнительной клинической эффективности
использованных в работе лечебных методик.
Генитальный герпес является заболеванием молодых и это еще раз
подтвердил анализ взаимосвязи между появлением первых клинических
признаков заболевания и возрастом больных (табл.1), где основная масса
заболевших являются лицами в возрасте от 18 до 20 лет (43,13%). Причиной
этого является активная половая жизнь и наличие случайных половых связей
у заболевших лиц. Среди пациентов имелись и лица старше 50 лет, где на
первый план из причин заболевания выходят многократные и длительные
воздействия провоцирующих факторов, таких как стресс и снижение
9
иммунитета, и это еще раз убедительно подтверждает важное значение в
причине данного заболевания агрессивного воздействия на макроорганизм
факторов внешней среды.
Таблица 1
Распределение больных с генитальным герпесом в зависимости от
возраста, в котором началось заболевание
Мужчины
Возраст (лет)
5-17
18-20
21-25
25-30
31-35
36-40
41-45
46-50
51-55
56 и старше
абс.
1
22
16
4
2
1
2
1
1
1
%
1,96
43,13
31,37
7,84
3,92
1,96
3,92
1,96
1,96
1,96
Генитальный герпес является хроническим длительно текущим
заболеванием и это подтверждается тем фактом, что основная часть больных
(74,5%) страдает генитальным герпесом более 6 лет (табл.2).
Таблица 2
Распределение больных с герпесом в зависимости от длительности
заболевания
Длительность
заболевания, (лет)
до 5
6-10
свыше 10
Мужчины
абс.
13
26
12
%
25,49
50,98
23,52
У большинства больных (94,11%) в ходе заболевания предшествовал
продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов
поражения, слабости, недомогания. У части больных (7,84%) отмечалось
повышение температуры тела до 38,0°C, болезненное увеличение паховых
лимфоузлов.
10
Распределение больных по клиническим формам генитального герпеса
представлено на рисунке 1.
У пациентов с легкой степенью (11 больных) не наблюдалось
интоксикации
и
болевого
синдрома.
Патологический
процесс
был
представлен единичными везикулезными элементами и эрозиями
Наиболее часто отмечались случаи с манифестной формой (34
пациента). В клинической картине отмечались островоспалительная эритема,
сгруппированные везикулезные элементы с серозным содержимым. В
дальнейшем, после вскрытия элементов, появлялись полицикличные эрозии,
корочки и у 3 пациентов - поверхностные язвы.
Отечная форма заболевания, зафиксированная у 6 больных, протекала с
лихорадочным продромальным периодом с выраженной температурной
реакцией, интоксикацией, болевым синдромом, обширным поражением. На
фоне выраженного диффузного отека и разлитой островоспалительной
эритемы, отмечались многочисленные сгруппированные элементы, которые
образовывали глубокие эрозии, трещины. Отмечались случаи присоединения
вторичной
пиодермии,
сопровождающиеся
чувством
болезненности,
увеличением регионарных лимфатических узлов и появлением пустул.
Элементы в 2-х случаях изъязвились.
11
6
манифестная
34
легкая
отечная
Рисунок 1 Клинические формы генитального герпеса
11
Самыми частыми провоцирующими факторами генитального герпеса
(табл.3) явились: беспорядочная половая жизнь (39,21%), стресс (17,64%), и
переохлаждение (13,72%).
Таблица 3
Факторы, провоцирующие появление герпеса или его рецидивов
№
Провоцирующий фактор
абс.
%
1.
половые контакты
20
39,21%
2.
психоэмоциональный стресс
9
17,64%
3.
Переохлаждение
7
13,72%
4.
простудное заболевание, ОРВИ, грипп
6
11,76%
5.
обострение хронического заболевания
4
7,84%
6.
употребление алкоголя
2
3,92%
7.
провоцирующий фактор не выявлен
3
5,88%
По локализации наиболее часто генитальный герпес располагался на
головке полового члена и на крайней плоти, реже на других участках кожи и
слизистой половых органов и аногенитальной области.
У основной массы больных (62,74%) генитальный герпес имел тяжелое
течение, так как рецидив заболевания у них возникал от 4 до 6 раз в год
(табл.4)
Таблица 4
Частота рецидивов у больных генитальным герпесом
Количество рецидивов
за 1 год
1-3
4-6
7 и более
абс.
%
10
32
5
19,6
62,74
9,8
12
Анализ анамнестических данных показал также, что у значительной
части больных наблюдалось неблагоприятное течение генитального герпеса
(табл.5). Так, у 19-ти пациентов (37,25%) длительность рецидивов превышала
10 дней, а у 15-ти
(29,41%) – более 20 дней, что свидетельствовало о
значительной тяжести течения патологического процесса. Незначительный
удельный вес среди обследованных больных составляли лица, у которых
обратная эволюция клинических проявлений герпеса происходила в течение
3-5 дней (13,73%).
Таблица 5
Распределение больных генитальным герпесом по длительности
рецидивов
Длительность рецидивов
3-5 дней
5-10 дней
10-20 дней
20 и выше
абс.
7
6
19
15
%
13,73
11,76
37,25
29,41
Все больные были поделены на две группы: 26 больных основной
группы получали комплексную терапию, включавшую одновременный
прием ацикловира и тилорона.
25 больных, составивших контрольную
группу, получали монотерапию ацикловиром в той же дозировке.
После окончания курса лечения тилороном у больных генитальным
герпесом были проведены иммунологические исследования, результаты
которых сопоставили с исходными данными. Было выявлено, что тилорон
оказал нормализующее влияние на состояние клеточного звена иммунитета
(таб.6).
В
результате
применения
тилорона
у
больных
герпесом
нормализовалось относительное количество Т-лимфоцитов. Доля Т-хелперов
статистически достоверно уменьшилась
на фоне сохраняющегося на
неизменном уровне количества Т-супрессоров. Вследствие этого у больных
генитальным
герпесом
статистически
достоверно
уменьшился
имунорегуляторный индекс - соответственно с 2,6±0,2 до 2,1±0,1. После
13
проведенного лечения тилороном отмечалось увеличение относительного
количества CD16+ с 12,1±1,3% до 15,9±1,4%.
Таблица 6
Популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных
герпесом после проведенной терапии тилороном
Субпопуляции
Т-лимфоцитов(%)
CD3+
До лечения
n=22
70,1 ±3,8
После лечения
n=20
64,9 ±3,7
Здоровые доноры
n=20
65,9 ±3,7
CD4+
43,4±3,1*
36,8±3,0
37,1±3,0
CD8+
31,4 ±2,8
29,0±2,8
29,5±2,8
CD16+
12,1±1,3
15,9±1,4
15,4±1,4
ИРИ
2,6±0,2*
2,1±0,1
2,1±0,1
*- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05
Под воздействием тилорона наступила
клеток
с
поверхностными
молекулами
нормализация количества
mIgM
и
mIgG,
уровня
предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов
(рис. 2). Содержание их в кровяном русле после лечения практически не
отличалось от контроля. Общее количество В-лимфоцитов несколько
снизилось, достигнув аналогичных показателей у здоровых доноров.
16
14
12
10
8
6
4
2
0
CD20+
CD72+
До лечения
mIgM
mIgG
После лечения
CD38+
здоровые доноры
Рисунок 2. Содержание поверхностных антигенов
лимфоцитов до и после курса лечения тилороном.
14
CD23+
В-клеточных
Проведение лечения тилороном способствовало снижению активации
мононуклеарных клеток, принимавших участие в развитии воспалительного
процесса, что выражалось в уменьшении количества активационных
антигенов лимфоцитов (рис.3). Нормализовались показатели активации
лимфоцитов (CD25+, CD71+, HLA-DR+). В два раза снизилось количество
молекул адгезии (CD54+). Вместе с тем после проведенной терапии
тилороном значительно снизился уровень Т-лимфоцитов с поверхностным
рецептором CD30+, являющимся маркером Тh2-клеток. CD95+ сохраняли
прежний уровень практически не отличавшийся от референтных значений.
20
15
10
5
0
CD25+
CD71+
До лечения
HLA-DR
CD54+
После лечения
CD95+
CD30+
здоровые доноры
Рисунок 3. Экспрессия активационных антигенов после курса лечения
тилороном у больных герпесом
В
процессе
лечения
тилороном
наблюдалось
статистически
достоверное уменьшение в кровеносном русле уровня IgG: с 21,8±0,9 г/л до
12,3±0,9 г/л, при норме равной 13,0±0,9 г/л. Колебания в сыворотке крови
IgA и IgM у больных герпесом носили статистически незначимый характер
(рис4).
15
25
20
15
10
5
0
IgG
IgA
До лечения
После лечения
IgM
здоровые доноры
Рисунок 4. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных
герпесом в процессе лечения тилороном
Был проведен анализ содержания цитокинов в сыворотке крови
больных герпесом до и после лечения тилорона (табл.7, рис.5). Результаты
проведенных
иммунологических
исследований
свидетельствовали
положительных изменениях в цитокиновом профиле больных
о
герпесом,
происходящих под влиянием тилорона.
Таблица 7
Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом
до и после лечения тилороном
Цитокины
ИЛ-1- пг/мл
ФНО- пг/мл
ИЛ-4 пг/мл
ИЛ-6 ед/мл
До лечения
(n=22)
71,5±3,2*
72,3±3,2*
85,3±3,7*
21,9±1,4*
После лечения
(n=20)
27,1±1,5
25,2±1,5
25,4±1,5
14,1±1,2
*- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05
16
здоровые
доноры (n=15)
25,8±1,5
27,4±1,5
25,1±1,5
15,0±1,2
20
15
10
5
0
ИЛ-1β
ФНО-α
До лечения
ИЛ-4
После лечения
ИЛ-6
Контроль
Рисунок 5 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных
герпесом до и после лечения тилороном
Под воздействием тилорона произошло значительное снижение по
сравнению с исходным концентрации в плазме крови провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1-, ФНО-), ИФН-γ, а так же нормализация уровня ИЛ-4 и
ИЛ-6. Применение тилорона способствовало значительному статистически
достоверному повышению функциональной активности ЕКК (39,0±3,5% - в
исходном фоне и 51,7+3,8% после лечения). Причем цитотоксический индекс
(ЦИ) по окончании лечения практически не отличался от аналогичных цифр
у здоровых доноров. Наблюдалось снижение показателей биоцидности
нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте (с 7,8±0,01 - в исходном фоне до
6,6±0,01 - после лечения). Показатели, индуцированного зимозаном НСТтеста
после
применения
тилорона
достоверно
снизившись,
лишь
незначительно отличались от референтных значений (34,7±0,06 - после
лечения и 39,6±0,07 –у здоровых доноров). Уровень эндогенного оксида
азота у больных генитальным герпесом на фоне комплексного лечения,
включающего тилорон, статистически достоверно уменьшился с 37,7+1,9
мкмоль/л до 28,5+1,7 мкмоль/л, при референтных значениях – 24,7+1,5
17
мкмоль/.
После
лечения
наблюдалось
значительное
повышение
функциональной активности ЕКК у больных с различными клиническими
разновидностями герпеса (39,0±3,5% - в исходном фоне и 51,7+3,8% после
лечения).
Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования
выявили высокую тропность тилорона к иммунокомпетентным клеткам.
Положительный клинический эффект проведенной терапии у больных с
генитальным герпесом обусловлен нормализацией популяционного и
субпопуляционного
состава
Т-лимфоцитов,
их
пролиферативной
способности, функциональной активности B-клеток, ЕКК, нейтрофильных
лейкоцитов, оптимизацией процессов клеточной кооперации, синтеза
и
экспрессии цитокинов.
У большинства больных в течение первых суток комплексной терапии
исчезли жжение и боль, уменьшилась отечность в очагах поражения;
улучшение общего самочувствие выражалось в уменьшении слабости,
недомогания и раздражения.
Наиболее быстрый регресс генитального герпеса наблюдался у
больных с легкой разновидностью заболевания, получавших комплексное
лечение ацикловиром и тилороном (таб.8). Патологический процесс
регрессировал уже в течение 2±0,3 дней. У больных с манифестной формой
генитального
герпеса
обратная
эволюция
патологического
процесса
происходила в течение 5±0,6 дней, при отечной форме 8±1,2 дня.
В
группе
больных,
получавших
монотерапию
ацикловиром
(контрольная группа) регресс патологического процесса и ремиссия были
достигнуты в более продолжительные сроки. Так при легкой форме ремиссия
заболевания достигнута только на 6±0,6 день. У больных с манифестной
формой
генитального
герпеса,
на
фоне
монотерапии
ацикловиром,
клиническая ремиссия наступала на 11±1,3 день. А у больных с тяжелой
(отечной) формой генитального герпеса регресс патологического процесса
было отмечено только через две недели с момента начала терапии.
18
Таблица 8
Сроки наступления клинической ремиссии заболевания у больных
генитальным герпесом
Клиническая
форма
Легкая
Сроки наступления клинической ремиссии
Основная группа
Контрольная группа
(n=26)
(n=25)
2±0,3 дня
6± дней
Манифестная
5±0,6 дней
11±1,3 дней
Отечная
8±1,2 дней
14±1,4дней
У всех больных в обеих группах наблюдения каких-либо побочных
действий и осложнений зафиксировано не было.
При контрольном исследовании у больных основной группы на фоне
комплексной
терапии
методом
иммуноферментного анализа
цепной
полимеразной
реакции
и
возбудитель не был выявлен у 92,3%, а в
контрольной у 52,6%.
При динамическом наблюдении за больными (таб. 9) в обеих группах
наблюдения через 3 месяца рецидив заболевания отмечен у 3-х (12%)
больных контрольной группы и не зафиксировано ни одного случая рецидива
в основной группе. Через 6 месяцев рецидив наблюдался у 7-и (28%)
контрольной и у одного (3,8%) больного основной группы. А через год
рецидивы генитального герпеса зафиксированы у 12-ти (48%) больных
контрольной и у 5-ти (19,2%) пациентов основной групп. А к концу второго
года динамического наблюдения безрецидивное течения заболевания
наблюдалось более чем у половины больных (57,69%) основной группы. При
рецидиве заболевания, вне зависимости от причины (половые контакты,
психоэмоциональный стресс, ОРВИ и другие), повторное назначение
комплексной терапии приводило к быстрому регрессу клинических
проявлений генитального герпеса, который достигался через 3-5 дней, что
служит дополнительным доказательством эффективности комплексной
19
терапии ацикловиром и тилороном. Рецидивы заболевания, в группе больных
получавших комплексное лечение, протекали более благоприятно, в 80%
случаев они проявлялись в виде легкой формы, характеризующейся слабой
эритемой и быстро эволюционирующими единичными везикулами.
Таблица 9
Количество рецидивов заболевания у больных в группах наблюдения в
течение первого года
Срок наблюдения
Вид терапии
3 месяца
6 месяцев
12 месяцев
Комплексная
1
5
ацикловир + тилорон
Монотерапия ацикловир
3
7
12
Таким образом в основной группе резко сократилось число пациентов
(с 15-ти до 3-х), у которых обострения герпесвирусной инфекции появлялись
4-6 раз в год, а у большей части больных рецидивы заболевания возникали 12 раза в год и быстро регрессировали.
В группе больных, получавших монотерапию ацикловиром, лишь у
33,3%
больных
рецидивы
генитального
герпеса
протекали
более
благоприятно по сравнению с предшествующим течением заболевания.
Выявлено так же, что монотерапия ацикловиром не оказала существенного
влияния на последующую частоту и продолжительность рецидивов
генитального герпеса.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно
заключить, что комплексное лечение ацикловиром и тилороном является
достаточно
эффективным, позволяющем добиться
быстрого регресса
клинических проявлений, удлинить ремиссию генитального герпеса, а также
сократить
частоту
и
длительность
рецидивов
заболевания.
Данная
комбинация препаратов может быть рекомендована к широкому применению
в практической медицине.
20
Выводы
1. Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного
патогенетически обоснованного подхода к лечению больных генитальным
герпесом с использованием тилорона, которое позволяет быстро купировать
клинические проявления генитального герпеса, а так же сократить частоту и
длительность рецидивов заболевания.
2.
Применение
иммунорегулирующей
тилорона
функции
способствует
Т-лимфоцитов,
восстановлению
снижению
активности
лимфоплазмоцитов и оптимизации процессов антителообразования.
3. Терапия тилороном направлена на нормализацию соотношения
провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и восстановление
оптимального уровня продукции ИФН-γ.
4. Тилорон оказывает модулирующее влияние на цитолитическую
функцию
естественных
метаболическую
киллерных
активность
клеток
нейтрофилов,
и
функционально
приводит
к
-
повышению
цитотоксического индекса и уменьшению выработки оксида азота.
Практические рекомендации
1. Для коррекции иммунных нарушений вызванных вирусом простого
пузырькового лишая тилорон следует применять в комплексной терапии
больных генитальным герпесом наряду с ациклическими нуклеозидами с
первого дня лечения.
2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного
лечения включающего тилорон позволяет рекомендовать данный вид
терапии при всех клинических вариантах генитального герпеса.
3. В процессе проведения комплексной терапии включающей тилорон
рекомендуется
мониторинг
наиболее
иммунитета (ФНО-α, ИФН-γ).
21
информативных
показателей
Список работ опубликованных по теме диссертации.
1. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Тихомиров А.А., Кубылинский А.А., Аль
Сабунчи Т.В., Гамаюнов Б.Н. Применение ифенека в лечении
грибковых заболеваний гладкой кожи." // VI научно-практическая
конференция
«Социально
значимые
заболевания
в
дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва
09.2006 – 90с
2. Уджуху В.Ю., Арсанукаева М.А. Аль Сабунчи Т.В. Состояние
интерферонового статуса в условиях терапии Лавомаксом у больных
многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом. //
Научно-практическая
конференция
«Актуальные
вопросы
и
особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и
перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 164-165
3. Арсанукаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность
Лавомакса у больных многоформной экссудативной эритемой //
Научно-практическая
конференция
«Актуальные
вопросы
и
особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и
перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 188-189
4. Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность
применения Лавомакса у больных генитальным герпесом.// Научнопрактическая конференция «Актуальные вопросы и особенности
дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы».
Москва, 24 мая, 2007. 190-192
5. Минатулаева М..А., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в терапии больных
многоформной экссудативной эритемой // VII научно-практическая
конференция
«Социально
значимые
заболевания
в
дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва,
09-2007.65-66
6. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А. Интерфероновый
статус в процессе терапии Лавомаксом у больных генитальным
22
герпесом//VII
научно-практическая
конференция
«Социально
значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия,
профилактика». Москва, 09-2007.97-98
7. Уджуху В.Ю., Минатулаева
М.А., Аль Сабунчи Т.В. Динамика
интерферонового статуса у больных многоформной экссудативной
эритемой и генитальным герпесом под влиянием лавомакса // VII
научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания
в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва,
09-2007.99-100
8. Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А.
"Применение Лавомакса в терапии генитального герпеса." // Сборник
статей «Лавомакс в клинической практике». Москва, 2007.104-125.
9. Минатулаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Применение
Лавомакса у больных с многоформной экссудативной эритемой //
Сборник трудов юбилейной конференции
«Актуальные проблемы
диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.67-68.
10. Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Влияние лавомакса на
интерфероновый статус у больных многоформной экссудативной
эритемой
и генитальным герпесом // Сборник трудов юбилейной
конференции
«Актуальные проблемы диагностики и терапии в
дерматовенерологии». Москва 2008.157.
11. Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А.,
лечении
генитального
конференции
герпеса
//
Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в
Сборник
трудов
юбилейной
«Актуальные проблемы диагностики и терапии в
дерматовенерологии». Москва 2008.173-174.
12. Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Применение
лавомакса в комплексной терапии генитального герпеса // Материалы
III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург,
17-18 сентября 2009.3.
23
13. Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Влияние
Лавомакса на иммунологические показатели больных с генитальным
герпесом
//
Материалы
III
Российской
научно-практической
конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3.
14. Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А., Уджуху В.Ю. Лавомакс в
комплексной
терапии
генитального
герпеса.
//
Материалы
III
Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября
2009 г.71.
15. Аль Сабунчи Т.В. Влияние Лавомакса на интерфероновый статус у
больных генитальным герпесом. // Материалы III Всеросийского
конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71.
16. Аль
Сабунчи
Т.В.,
Уджуху
В.Ю.,
Кубылинский
А.А.
Иммуномодулятор лавомакс в терапии генитального герпеса //
Клиническая дерматология и венерология 3, 2009 стр. 62-64.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЕКК – естественные клетки келлеры
ИЛ – интерликин
ИЛ 1, 2, 4, 5, 6, – интерлейкины 1, 2, 4, 5, 6,
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
ИФН – интерферон
ФНО – фактор некроза опухоли
ЦИ – цитотоксический индекс
CD3+клетки – зрелые Т-лимфоциты
CD4+клетки – Т-хелперы-индукторы
CD8+клетки – Т-супрессоры цитотоксические клетки
CD16 (NK) – естественные киллеры
CD22+ – В-лимфоциты
CD25+клетки – Т-лимфоциты, экспрессирующие ИЛ-2
IgA IgG Ig M – иммуноглобулины класса А, G, M
НСТ тест – тест восстановление нитросинего тетразоля
24