Амисульприд: еще один атипичный нейролептик в нашей практике

Р.А.Евсегнеев,
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Амисульприд: еще один атипичный нейролептик в нашей практике
Создание и внедрение в широкую практику атипичных нейролептиков
(антипсихотиков, нейролептиков второго поколения) стало одним из важнейших
результатов развития психиатрии последних 2-3 десятилетий. Использование этих
препаратов в корне изменило представление о возможностях лечения шизофрении и
близких к ней психозов, обратимости негативной симптоматики, возможном качестве
ремиссий, отдаленном прогнозе этих расстройств и судьбе страдающих ими пациентов.
Тяжелые экономические и социальные последствия шизофрении общеизвестны. Общее
количество таких пациентов в мире в последние годы оценивается цифрой в 24 млн. [2]. В
США этой болезнью страдают около 2 млн., в странах Европы (страны ЕС плюс
Исландия, Норвегия и Швейцария) – 3,7 млн. Согласно данным ВОЗ за 2000 г., по своему
социально-экономическому грузу (показатель лет жизни, скорректированных на
инвалидность – индекс DALYs) в возрастной группе 15-44 года шизофрения занимает 8
место среди всех заболеваний современного человека [2].
При этом прямые экономические затраты в развитых странах достигают 2% всех
расходов на здравоохранение. Стоимость этой болезни для стран ЕС в 2004 г. составила
астрономическую сумму в 35 млрд. евро, более чем в полтора раза превысив затраты в
связи с мозговыми инсультами (22 млрд. евро) [11]. Не менее актуальна эта проблема и
для нашей страны, где на учете в психиатрической службе состоит в настоящее время
более 25,5 тысяч таких пациентов, а действительное их число в несколько раз больше.
Поэтому поиск и внедрение в практику новых лекарственных препаратов для лечения
этой патологии является важной не только медицинской, но и социально-экономической
задачей.
Успехи эти в значительной степени стали возможны благодаря существенному
прогрессу в развитии базовых биологических дисциплин – исследованию
нейромеханических механизмов, лежащих в основе психозов, особенностей мозгового
метаболизма, а также взаимодействий психотропных препаратов с различными
нейрорецепторами в разных отделах мозга. Благодаря полученным при этом результатам
создание и изучение новых психотропных препаратов превратилось из эмпирического
поиска методом проб и ошибок в целенаправленный и контролируемый процесс.
Основные итоги этих исследований в наиболее общем виде могут быть сведены к
следующему [4,5,9,10].
1. Установлена прямая зависимость между выраженностью антипсихотического
эффекта нейролептиков и степенью их блокирующего воздействия на дофаминовые
рецепторы в различных отделах мозга, прежде всего в мезолимбической системе.
2. Выделены пять типов дофаминовых рецепторов, подразделяемых на два класса – D1
и D2 - подобные. Первые из них включают подтипы D1 и D5, вторые – подтипы D2, D3 и
D4.
3. В ЦНС выделены пять дофаминергических проводящих путей – мезолимбическая,
мезокортикальная, нигростриарная, сеточная и туберо-инфундибулярная системы. D1рецепторы расположены преимущественно в нигростриарной и префронтальной областях,
D2- рецепторы – в нигростриарной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза,
пресинаптические D3- рецепторы расположены диффузно в разных участках мозга и
пресинаптические D4- рецепторы – в нигростриартной, мезолимбической и
мезокортикальной системах.
4. Антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их
дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. Блокада дофаминовых
D2 –рецепторов определяет способность нейролептиков (антипсихотиков) воздействовать
на продуктивную психотическую симптоматику.
5. Лекарственный паркинсонизм как побочный эффект нейролептической терапии
обусловлен блокадой нейролептиками дофаминовых рецепторов нигростриарной
системы. При этом типичные нейролептики в терапевтических дозах блокируют до 90%
D2 –рецепторов этой области, тогда как атипичные – не более 65-75%; условный порог для
возникновения экстрапирамидных побочных эффектов при этом составляет примерно
80%.
С блокадой D1 и D2 –рецепторов связано как развитие острой экстрапирамидной
симптоматики, так и возникновение у больных шизофренией вторичного когнитивного
дефицита. Дофаминблокирующее и холинолитическое действие нейролептиков находятся
друг с другом в реципрокных отношениях.
6 . Основной отличительной особенностью атипичных нейролептиков является их
способность одновременно блокировать дофаминовые D2 –рецепторы и серотониновые
рецепторы типа 2А – 5-НТ2А – рецепторы. Именно этим обусловлена их способность
воздействовать на первичную негативную симптоматику при шизофрении.
Предполагается, что эти проявления болезни возникают в связи со снижением
функциональной активности префронтальных отделов мозга – т.наз. гипофронтальностью.
Механизм лечебного действия атипичных нейролептиков связан с реципрокным
взаимодействием серотонинергической и дофаминергической систем мозга на уровне
префронтальной коры: снижение активности данного звена серотонинергической системы
уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что ведет к
активации дофаминергической передачи за счет усиления высвобождения дофамина из
пресинаптических окончаний в префронтальной области и улучшении ее
функционирования.
С этим же связана способность атипичных нейролептиков улучшать когнитивные
функции – блокада ими 5-НТ2А – рецепторов ведет к увеличению высвобождения
дофамина и ацетилхолина в префронтальной коре. Два эти эффекта – уменьшение
выраженности негативной симптоматики и улучшение когнитивных функций - при
длительном применении препаратов-антипсихотиков существенно улучшают отдаленный
прогноз болезни, позволяют предотвращать инвалидизацию пациентов, расширяют
возможности их возвращения к полноценной жизни в семье и обществе.
7. Наконец, блокада 5-НТ2А – рецепторов уменьшает вызываемое серотонином
подавление активности дофаминергических нейронов на уровне стриатума, что снижает
вероятность возникновения экстрапирамидных побочных эффектов в ходе лечения.
Как известно, первый атипичный нейролептик клозапин был введен в клиническую
практику еще в 1968 г. – то есть почти за два десятилетия до того, как концепция
атипичности получила свое окончательное оформление и стали ясны механизмы действия
новых препаратов-антипсихотиков. Однако наличие у клозапина хотя и редких, но
опасных побочных эффектов и осложнений (лейкопения, агранулоцитоз, а также
тромбоэмболия) приостановило его применение во многих странах вплоть до 1990 г.
Существенный прогресс в этой области был достигнут лишь в конце 1980-х – середине
1990-х г.г., когда в практику пришли целый ряд атипичных антипсихотиков, отчетливо
показавших свои преимущества перед традиционными - рисперидон, оланзапин,
кветиапин, амисульприд, а еще позднее, в конце 1990-х - начале 2000-х г.г.- сертиндол,
зипразидон, арипипразол и палиперидон. Нет сомнений в том, что в ближайшие годы
список этих препаратов будет далее пополняться.
В отечественной психиатрии приход атипичных нейролептиков происходил с
некоторой задержкой, что было обусловлено рядом объективных и субъективных причин
[3]. Первый из препаратов – клозапин в форме оригинального препарата (лепонекс)
широко использовался психиатрами СССР в 1980-х г.г., когда концепция атипичности еще
не была сформулирована. Ко времени же ее оформления, в 1990-2000-х г.г. препарат этот
стал доступен лишь в форме генерика весьма невысокого качества (азалептин), что свело
на нет возможные преимущества его перед традиционными нейролептиками.
По существу первым атипичным антипсихотиком в практике отечественных
психиатров стал рисперидон, используемый в Беларуси уже более 10 лет - с 1998 г.
Другие препараты этой группы пришли к нам и стали использоваться лишь в последние
2-3 года - оланзапин в 2006 г., зипразидон и сертиндол в 2007 г. Еще три препарата этой
группы – палиперидон, кветиапин и амисульприд сегодня лишь только начинают
осваиваться отечественными психиатрами. Несмотря на их близость, каждый из этих
препаратов имеет свои особенности, «места приложения», преимущества и недостатки,
относительно сильные и относительно слабые стороны.
Цель настоящей статьи – обсудить особенности препарата амисульприд (торговое
название – солиан), который в настоящее время приходит в практику работы
отечественных психиатров.
Препарат был создан и выпускается фармацевтической компанией Sanofi-Aventis
(Франция) с 1986 г. В странах Европы широко используется с середины 1990-х г.г., в
течение последних 3-4 лет применяется в Российской Федерации (зарегистрирован в РФ в
2004 г.), Украине и других странах СНГ.
По своей химической структуре амисульприд представляет собой замещенный
бензамид. Механизм его действия обладает одной особенностью, отличающей его как от
типичных, так и от других атипичных антипсихотиков – он связывается исключительно с
дофаминовыми D2 и D3 - рецепторами, не обладая при этом сродством ни к дофаминовым
D1, D4 и D5 , ни к серотониновым, мускариновым, гистаминовым Н1 и альфаадренорецепторам. Его отличает также высокая степень селективности в отношении
дофаминовых рецепторов, расположенных в лимбической по сравнению с
нигростриарной областью, что обуславливает низкую частоту и выраженность
экстрапирамидных побочных эффектов при его использовании в сравнении даже с
другими атипичными нейролептиками [1,8,9]. Указанные особенности механизма
действия снижают до минимума также опасность развития поздней дискинезии.
«Места приложения» и показания к использованию препарата отличаются в
зависимости от дозы. По данным литературы [1,6,8] в низких дозах – от 50 до 300 мг в
сутки - он блокирует преимущественно пресинаптические D2 и D3 – рецепторы, вызывая
высвобождение дофамина и усиление дофаминовой трансмиссии в префронтальных
отделах мозга, воздействуя тем самым преимущественно на негативную симптоматику; в
ряде стран амисульприд является сегодня единственным антипсихотиком с
зарегистрированным показанием для лечения случаев с преобладанием негативной
симптоматики. В средних и высоких дозах – 400-1200 мг в сутки - он блокирует
постсинаптические D2 – рецепторы, воздействуя на продуктивную психотическую
симптоматику. При острых приступах болезни он воздействует также на сопутствующую
депрессивную симптоматику.
В то же время седативный эффект препарата выражен слабо, поэтому при лечении
острых состояний с психомоторным возбуждением препарат приходится сочетать с
транквилизаторами-бензодиазепинами или нейролептиком, обладающим выраженным
седативным действием.
Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов, поэтому необходим
его 2-кратный прием в течение суток вместе с пищей.
Обычные дозы препарата при лечении острых состояний составляют от 400 до 800 мг;
на этапе противорецидивной и профилактической терапии при преобладании негативной
симптоматики – от 50 до 200-300 мг, при наличии как негативной, так и продуктивной
симптоматики - в среднем 300-400 мг в сутки.
Еще одной областью использования амисульприда является лечение резистентных
случаев шизофрении. Чаще всего в таких случаях используется сочетание амисульприда в
средних дозах (600 мг) с клозапином [8], реже – амисульприда с оланзапином или
рисперидоном; можно думать, что эффект таких сочетаний обусловлен либо разным,
взаимодополняющим профилем связывания препаратов с рецепторами, либо
изменениями концентрации одного препарата под влиянием другого.
К «слабым местам» амисульприда можно отнести его способность вызывать в процессе
лечения повышение уровня пролактина, что может сопровождаться нарушениями
менструального цикла, аменореей, гинекомастией, а также повышением массы тела.
Кроме того, препарат в редких случаях может вызывать дозозависимое удлинение
интервала QT на ЭКГ. Остальные побочные эффекты включают нарушения сна (у 5-10%),
тревогу, а также диспептические явления – запоры, тошноту и рвоту. Не рекомендуется
применение препарата в период беременности и кормления грудью, а также у детей до 14летнего возраста.
Более подробно преимущества и недостатки как амисульприда, так и других новых
атипичных нейролептиков отечественные специалисты смогут оценить в процессе их
практического использования.
В заключении необходимо отметить, что расширение выбора новых антипсихотиков и
их внедрение в отечественную практику несет в себе и более общую цель: оно будет в
значительной мере способствовать перестройке системы оказания нашей психиатрической
помощи в целом – ее децентрализации и деинститутализации, прогрессу в области
мультидисциплинарных форм помощи, развитию психосоциальной работы,
психообразования и дестигматизации пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Амисульприд (солиан): наиболее атипичный из
атипичных нейролептиков. Фармакотека. – Психиатрия / неврология. Специальный
выпуск. – 2006. – с.1-5.
2. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001 г.: Психическое здоровье: новое
понимание, новая надежда. – М.: Весь Мир, 2001 – 215 с.
3. Евсегнеев Р.А. Современные достижения в области фармакотерапии психических
расстройств и положение дел в Республике Беларусь. – Вестник Белорусской
психиатрической ассоциации. – 2004. - №8. – с.41-48.
4. Марценковский И.А. Клинико-биологические основы современной
антипсихотической терапии. – Вiсник псiхiчного здоров'я. – 1999. – №4. – с.59-81.
5. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. – М.: Восток, 1996 – 288 с.
6. Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство /Под
ред. В.Н.Краснова, И.Я.Гуровича, С.Н.Мосолова, А.Б.Шмуклера. – М.: ИД
«Медпрактика-М». – 2007. - 260 с.
7. Kaempf P., Agelink M., Naber D. Augmentation of clozapine with amisulpride: a
promising therapeutic approach to refractory shizophrenic symptoms. –
Pharmacopsychiatry. – 2005. – vol.38. – p.39-40.
8. Lecrubier Y., Azorin M., Bottai T. e.a. Consensus of the practical use of amisulpride, an
atypical antipsychotic, in the treatment of schizophrenia. – Neuropsychobiology. – 2001.
– vol.44. - №1.- p.41-46.
9. Müller-Spahn F. Current use of atypical antipsychotics. – Eur.Psychiatry. – 2002. –
vol.17. – Suppl.4.- p.377-384.
10. Stahl S.M. Psychopharmacology of antipsychotics. – Martin Dunitz: London, 2000. –
148 p.
11. Wittchen H.-U., Jacoby F. Size and burden of mental disorders in Europe – a critical
review and appraisal of 27 studies. – Eur. Neuropsychopharmacol. – 2005. – vol. 15. –
p.357-376.