Лекция 6. Холиномиметики, антихолинэстеразные средства, никотин 1. Строение вегетативной нервной системы.

Лекция 6. Холиномиметики,
антихолинэстеразные средства, никотин
1. Строение вегетативной нервной системы.
В иннервации внутренних органов принимают участие:
Система
Холинергическая
Адренергическая
Пуринергическая
Медиатор
АХ
НА
АТФ и аденозин
Дофаминергическая
Серотонинергическая
Нитрергические нероны
Дофамин
Серотонин
Окись азота
Рецептор
М1,2,3,4,5 N
α1,2 β1,2,3
Р1 (аденозин), Р2 (АТФ)
А1,2,3
Д1,2,3,4,5
5-НТ1,2,3,4
Тахикинины (субстанция Р), нейропептид Y (адренергические синапсы), вазоактивный интестинальный пептид (холинергические синапсы)
ВНС в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, подразделяют на холинергическую (парасимпатическую) - медиатор
АХ, и адренергическую (симпатическую) - медиатор норадреналин. Эфферентный путь ВНС состоит из 2 нейронов (преганглионарного и ганглионарного). Основной медиатор в ганглиях (симпатических и парасимпатических)
- АХ.
Холинорецептор - белковая макромолекула, включающая в себя 5 субъединиц (2α, β, γ, δ), окружающих ионные каналы, способная избирательно взаимодействовать с АХ, причем это взаимодействие вызывает кратковременное
изменение физико-химических свойств мембраны, в которую встроен холинорецептор.
Локализация М рецепторов
М1 -ЦНС (кора, РФ), вне синапса в вегетативных ганглиях
М2 - сердце, пресинаптические (тормозят высвобождение АХ)
М3 - гладкие мышцы, экзокринные железы
М4 - сердце, альвеолы, ЦНС
М5 - ЦНС, слюнные железы, радужная оболочка, мононуклеарные клетки
крови
Эффекты веществ связаны с постсинаптическими М2,3 рецепторами
N - ганглии, мозговой слой надпочечников, СК зона, скелетные мышцы, ЦНС
(клетки Реншоу, нерогипофиз). Чувствительность N рецепторов к веществам
неодинакова.
Механизм взаимодействия АХ с рецептором:
 АХ + N-х/рецептор = Nа в клетку = деполяризация = потенциал действия
 АХ + М-х/рецептор = гуанилатциклаза = цГМФ (вторичный передатчик)
 АХ + М-х/рецептор = при участии фосфолипазы А2 закрываются К+- каналы = деполяризация = потенциал действия
 АХ + М1,3,5, - х/рецептор = гидролиз фосфатинозитола при участии фосфолипазы С и протеина Gs
 АХ + М2, 4 - х/рецептор = угнетение аденилатциклазы при участии Gi протеина
 АХ + М2 - х/рецептор предсердий и нейронов ствола головного мозга =
фосфолипаза А2 = открываются К+- каналы = К+ из клетки = гиперполяризация
Этапы синаптической передачи
Этап
Локализация
Синтез
Цитоплазма
пресинаптических
окончаний
Депонирование Везикулы в
пресинапсе
Освобождение Синаптическая
щель
Взаимодействие с АХ
Гидролиз
Обратный
нейрональный
захват
Эндогенные
Лекарственные вевещества
щества
Холин + АцКоА Гемихолиний (-)
(холинацетилаза)
АХ
Везамикол (-)
АХ
Пимадин (+),
Аминогликазиды (-)
Карбахолин (+),
Бутулизм (-)
Холиноблокаторы,
холиномиметики
ПостсинаптичеАХ
ская и пресинаптическая мембрана
Синаптическая
Холин + уксус- АХЭ
щель
ная кислота (ацетилхолинэстераза)
Пресинаптические
окончания
Холин (50%)
Гемихолиний (-)
Регуляция высвобождения медиатора.
Пресинаптические М-холинорецепторы осуществляют обратную отрицательную связь - происходит торможение выброса АХ.
Пресинаптические N-холинорецепторы осуществляют обратную положительную связь - усиление выброса АХ.
Эфекты при возбуждении холинорецепторов.
2. Холиномиметики
М,N - холиномиметики (эффекты как у М-)
М - холиномиметики
N - холиномиметики
Четвертичные амины имеют 5-ти валентный азот, 4 валентности связаны с
углеродом, к пятой присоединен остаток кислорода. В жидких средах организма подвергаются диссоциации, плохо растворяются в липидах. Плохо
всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ.
Третичные амины имеют 3-х валентный азот. В организме не диссоциируют.
Растворяются в липидах. Всасываются хорошо в ЖКТ, хорошо проникают
через ГЭБ.
Для получения центральных эффектов надо назначать третичные амины,
можно в таблетках. Для получения периферических эффектов - четвертичные. Для ЖКТ - в таблетках, парентерально - для всего остального.
М,N - холиномиметики - ацетилхолин, карбохолин
АХ - четвертичный амин, является медиатором, много эффектов, действие
кратковременно, в качестве ЛВ не применяется, используется в экспериментальной практике.
Цисаприд - усиление выделения АХ из окончаний преганглионарных холинергических нейронов, особенно брыжеечных сплетений кишечника (атония кишечника, пищевода) - парез желудка, рефлюкс-эзофагит.
Аминопиридин - усиление выделения АХ из пресинаптических окончаний
двигательных нейронов.
Физостигмин, амиридин, такрин - болезнь Альцгеймера
Дети.
 Применяются редко. Показания глаукома. Чаше третичные
 Бетанехол (четвертичный) используется для повышения тонуса нижнего
сфинктера пищевода при желудочно-кишечном рефлюксе у детей раннего
возраста. Попадание кислого содержимого в пишевод может привести к
рефлекторному угнетению дыхания.
 N - холиномиметики после возбуждения ЦНС, могут вызвать ее угнетение, что может привести к остановке дыхания. Чем младше ребенок, тем
опаснее препарат, так как ГЭБ лучше проницаем. Поэтому назначают редко.
 У ребенка курение ухудшает память, так как влияет на выброс серотонина, АХ, НА. Уменьшается секреция СТГ, гонадотропных гормонов.
 В младшем возрасте организм более устойчив к АХЭ средствам.
Я намерен сегодня говорить о табаке
как о прихоти и несчастии человека
(Догель И. М., русский фармаколог)
Самый распространенный легальный наркотик. США – 50 млн, Европа
– 250 млн.. С курением связано 1/3 всех причин рака, 90% - рака легких, 75%
причин – хронического бронхита и эмфиземы легких, 25% - ИБС. ВОЗ – ежегодно умирают от последствий табакокурения 3 млн человек. В США пассивное курение третья причина смерти, после курения и алкоголя. Яков 1
Стюарт (1604) «Привычка, противная зрению, невыносимая для обоняния,
вредная для мозга и опасная для легких). В табачном дыме находится около
7000 химических соединений, 40 канцерогенных веществ и 12 способствующих развитию рака. Доля никотина в общей токсичности табачного дыма –
29%. Риск умереть от рака легкого в 8-15 раз больше. Выкурившие за свою
жизнь более 200 000 сигарет риск в 58 раз больше. 95% умерших от рака легких были злостными курильщиками. Рак пищевода в 7 раз больше. Рак поджелудочной железы в 5 раз больше по сравнению с некурящими. Если на
протяжении 20 лет выкуривать по 2 сигареты в день – рак мочевого пузыря в
3 раза чаще.