C- 04 : Поликистоз почек Краткосрочные эффекты толваптана у лиц с аутосомно-доминантным типом поликистоза почек при различной степени функции почек Wendy E. Boertien, доктор медицины, доктор философии; Esther Meijer, доктор медицины, доктор философии; Paul E. de Jong, доктор медицины, доктор философии; Gert J. ter Horst, магистр наук, доктор медицины, и соавт. Журнал: Американский журнал болезней почек Год: 2015 / Месяц: июнь Том: 65 Страницы: 833–841 DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.11.010 РЕЗЮМЕ Обоснование Недавно опубликованное исследование показало, что толваптан, антагонист рецепторов вазопрессина V2, замедляет рост общего объема почки (ООП) и снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при аутосомно-доминантном типе поликистоза почек (АДПКП) с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин. Целью нашего исследования было определить, зависят ли почечные гемодинамические эффекты и фармакодинамическая эффективность толваптана от СКФ. Дизайн исследования Клиническое исследование со сравнительным анализом до и после лечения. Место проведения и участники исследования Пациенты с АДПКП с широким диапазоном измеренной СКФ (иСКФ; 18-148 мл/мин) в условиях стационара. Вмешательство Участников оценивали исходно и через 3 недели лечения толваптаном в возрастающих дозировках, при удовлетворительной переносимости (в дозах 60, 90 и 120 мг/сут на неделе 1, 2 и 3, соответственно). Исходы Изменение маркеров водного диуреза (клиренса осмотически свободной воды, осмоляльности мочи и плазмы, суточного объема мочи и копептина) и повреждения почки (ООП и биомаркеров повреждения почки). Методы измерений СКФ измеряли по клиренсу йоталамата, меченного 125I; ООП – с помощью магнитно-резонансной томографии; экскрецию биомаркеров – с помощью твердофазного иммуноферментного анализа; а осмоляльность – по понижению температуры замерзания. Результаты У 27 участников исследования (52% мужчин; в возрасте 46 ± 10 лет; иСКФ, 69 ± 39 мл/мин; ООП, 2,15 [межквартильный размах, МКР, 1,10-2,77] л) прием толваптана привел к увеличению объема мочи и клиренса осмотически свободной воды и снижению осмоляльности мочи, ООП и экскреции маркеров повреждения почки. Изменения объема мочи и осмоляльности при лечении были менее выражены у участников с более низкой исходной иСКФ (в обоих случаях P < 0,01). Тем не менее, парциальный клиренс осмотически свободной воды изменился в большей степени при более низкой исходной иСКФ (P = 0,001), что позволяет предположить, что пациенты со сниженной СКФ более восприимчивы к толваптану в пересчете на функционирующие нефроны. Ограничения Ограниченный объем выборки, отсутствие контрольной группы. Выводы У пациентов с АДПКП со сниженной функцией почек эффективность толваптана ниже в отношении ООП, объема мочи и осмоляльности, но выше в отношении парциального клиренса осмотически свободной воды. Последнее дает основание полагать, что длительный прием толваптана может иметь положительный результат у пациентов с АДПКП со сниженной СКФ, как это наблюдалось у пациентов с сохраненной СКФ. Ключевые слова Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП), толваптан, антагонист рецепторов вазопрессина V2, эффективность лекарственного средства, прогрессирование заболевания, функция почек, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). КОММЕНТАРИИ Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП) – наследственное заболевание, которое приводит к образованию кист, главным образом в почках, увеличению объема почек и нарушению их функции. 50% лиц, больных АДПКП, нуждаются в заместительной почечной терапии в возрасте старше 50 лет. Экспериментальные исследования указывают на то, что аргинин-вазопрессин (АВП) может играть центральную роль в патофизиологии данного заболевания. Исследования с участием человека показали, что у пациентов с АДПКП повышенный уровень АВП связан со снижением функции почек и увеличением общего объема почки (ООП) в динамике. Поэтому блокирование рецепторов АВП V2 является перспективным терапевтическим подходом к лечению данного заболевания. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что антагонисты рецепторов АВП V2 замедляют скорость развития кист и увеличение объема почек на разных моделях поликистоза почек. Целью настоящего анализа было установить, зависит ли фармакодинамическая эффективность толваптана у пациентов с АДПКП от функции почек, что дало бы информацию об эффективности толваптана у пациентов со сниженной функцией почек. Функцию почек измеряли методом непрерывной инфузии 125I-йоталамата и 131I-гиппурана. Все 39 пациентов завершили исследование с применением схемы дробного приема толваптана в дозах 90/30 мг/сут, за исключением одного пациента, который не мог переносить высшую дозу и завершил исследование на дозах 60/30 мг. Средняя исходная иСКФ составила 69,1 ± 38,6 (диапазон, 18-148) мл/мин. Прием толваптана в течение 3 недель привел к увеличению объема мочи, клиренса осмотически свободной воды и уровня копептина в плазме и снижению осмоляльности мочи. Более того, толваптан вызвал уменьшение ООП и снижение экскреции биомаркеров, связанных с повреждением различных сегментов нефрона. Изменения объема мочи, клиренса осмотически свободной воды, осмоляльности мочи и ООП были менее выражены у пациентов с более низкой исходной иСКФ. Тем не менее, если говорить об абсолютном изменении ООП, этот показатель был аналогичным у пациентов со сниженной и более высокой иСКФ. В то же время, увеличение парциального клиренса осмотически свободной воды было в большей степени выражено у пациентов со сниженной иСКФ, чем у пациентов с более высокой СКФ. Последнее дает основание полагать, что толваптан эффективен также у пациентов со сниженной функцией почек. В заключение следует отметить, что влияние толваптана на объем мочи, осмоляльность мочи и ООП менее выражено у пациентов с АДПКП со сниженной функцией почек, если оценивать относительные изменения. Напротив, влияние толваптана на парциальный клиренс осмотически свободной воды у пациентов со сниженной функцией почек выражено в большей степени. На основании последних результатов, авторы предполагают, что меньшая относительная эффективность в отношении объема мочи, осмоляльности мочи и ООП у пациентов со сниженной функцией почек связана не с худшей чувствительностью к толваптану, а возможно, с меньшим объемом функционирующих нефронов или аномалиями строения почек. Кроме того, авторы выяснили, что абсолютные изменения ООП, уровня копептина в плазме и экскреции биомаркеров с мочой не зависят от исходной СКФ, что позволяет предположить, что длительный прием толваптана может иметь положительный результат также и у пациентов с АДПКП со сниженной СКФ. Жак Шанар (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии