Опыт применения препарата БИПЕКС® в нейроонкологии

Опыт применения препарата БИПЕКС® в нейроонкологии
Е.А.Аннин, к.м.н., зам директора по научной работе
Научно-практического центра
эндоваскулярной нейрорентгенохирургии
Лечение злокачественных опухолей головного мозга является одной из самых сложных
задач современной нейроонкологии. Глиобластома и анапластическая астроцитома – наиболее
часто встречающиеся первичные опухоли головного мозга у взрослых. Оптимальная схема
лечения, основанная на сведениях о биологической природе глиом и клиническом опыте,
включает максимально безопасную для больного резекцию опухолевого узла с последующими
курсами лучевой и химио- терапии. BCNU, CCNU, прокарбазин, винкристин – в настоящее время
наиболее применяемые противоопухолевые препараты.
Однако, хирургическое вмешательство, применение лучевой и химиотерапии с указанными
препаратами
дают
следующие
результаты:
медиана
выживаемости
для
больных
с
глиобластомой составляет около 10 месяцев, тогда как для больных анапластической
астроцитомой – 2-3 года.
Это и обусловливает поиск новых эффективных противоопухолевых препаратов. Одним
из таких средств является Бипекс®. Препарат содержит оптимальный набор свободных
аминокислот, нативных пептидов, продуктов управляемого протеолиза белков и эмбриональных
тканей, растворенных в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением консерванта.
По
своим
фармакологическим
свойствам
он
относится
к
метаболическим
агентам
с
противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. По значениям среднесмертельного
показателя токсичности Бипекс® относится к малоопасным препаратам независимо от пути его
введения. В “остром” эксперименте на грызунах наличие биологически активных свойств при
высокой
степени
усваиваемости
(парентеральный,
ингаляционный
пути
поступления)
сопровождается отсутствием кожно-раздражающего, а также ингаляционно-токсического и
кумулятивного эффекта действия. Учитывая слабовыраженную видовую чувствительность
Бипекса®, данные о безвредности препарата могут экстраполироваться на человека. Бипекс ®,
введенный животным парентерально в хроническом эксперименте, обладает биологической
активностью,
свидетельствующей
о
специфической
стимуляции
защитно-адаптационных
механизмов органов и систем путем воздействия на макрофагальную систему.
В опытах было использовано 144 мыши. Ткань опухолей (анапластические астроцитомы),
выделенных на операциях, имплантировали под капсулу почки мышей, которых усыпляли с
использованием гексеналового наркоза под стереоскопической лупой в стерильных условиях.
Начальная масса измельченной опухоли составляла 1 мг. В каждую опытную группу брали по 4
мыши, в каждую контрольную – по
6 прооперированных животных. Через 3 дня проверяли
наличие роста опухоли, после чего проводили лечение животных препаратом Бипекс ®. Препарат
вводили
внутрибрюшинно в дозе, которая соответствовала LD10, на протяжении
трех
последующих дней. На седьмой день после трансплантации опухоли мышей забивали методом
шейной дислокации. Эффективность лечения животных с опухолями оценивали по торможению
роста опухоли.
При гистологическом исследовании начальных опухолей диагностированы астроцитомы
II-III степеней злокачественности. Опухоль считалась чувствительной к исследуемому препарату
при торможении роста выше 25%.
В контрольных исследованиях материал опухолей, трансплантированных под капсулу
почки иммунокомпетентных мышей, выявил признаки роста в 98% случаев. На это указывает
четкое нарастание массы опухоли до 2,63  0,079 мг на 7 день после их трансплантации.
При гистологическом исследовании картина контрольных гетеротрансплантатов в
подкапсульном пространстве совпадала со структурой начальных опухолей и степенью их
анаплазии. В контрольных исследованиях ткань опухоли гистологически характеризовалась
плотноклеточной
структурой,
которая
сформировалась
клетками
опухолей
с
заметным
полиморфизмом ядер. Хроматин ядер мелкозернистый, компактный, митозы патологические, 1-2
в препарате. Цитоплазма клеток бедная, четко наблюдается в небольших участках разрыхления
опухоли.
Клетки
опухолей
имели
треугольную
или
биполярную
форму
с
короткими
конусовидными отростками, что отображает проявление их астроцитарной дифференцировки.
Граница опухолей с подлежащей почкой на большем протяжении четкая, местами имеет место
инфильтративный характер прорастания опухоли в паренхиму почки.
В условиях данной экспериментальной модели процентная разница изменения массы
леченных гетеротрансплантатов глиом по отношению к контролю отображает торможение роста
этих опухолей. Эффективность воздействия на гетеротрансплантаты глиом под капсулой почки
мышей оценивались по изменению их массы. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1 „Изменение массы субкапсулярных трансплантатов глиом головного мозга человека под
воздействием препарата Бипекс®”
Вид лечения
Масса опухоли в мг (М  m)
1
Контроль
2,63  0,079
2
Бипекс®
1,37  0,118
№ п/п
Полученные данные показывают, что масса гетеротрансплантатов опухолей после
действия Бипекса® уменьшается до 1,37  0,118 мг, что соответствует 49,2% торможения их
роста.
При сравнительном гистологическом исследовании клеточно-тканевых реакций глиом при
лечении потенциальным противоопухолевым средством Бипекс ® в условиях субкапсулярного
тестирования определена прямая зависимость между выраженностью регрессивных изменений
глиом и уровнем торможения их роста.
Гистологические исследования показали, что в опытах по изучению препарата Бипекс® в
поверхностных отделах гетеротрансплантатов опухолей появились бесклеточные участки, а
также очаговые и диффузные скопления опухолевых клеток с признаками токсического
поражения ядер: деформацией, пикнозом, хроматолизом. Местами ткань опухоли разрознена с
появлением участков опустошения в паренхиме опухоли, наблюдается оголение стромы. Вокруг
сосудов определяются лейкоцитарные инфильтраты. В глубоких отделах гетеротрансплантатов
сохраняются признаки инфильтративного роста при отсутствии митозов.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что глиомы II-III
степени
злокачественности
в
условиях
субкапсулярного
теста
проявляют
выраженную
чувствительность к препарату Бипекс®, выявляя высокую степень поражения опухоли.
Гистологически в леченых глиомах наблюдается широкий спектр цитологических изменений и
дезорганизация тканевой микроархитектоники глиом.
На основе проведенного нами экспериментально-морфологического исследования в
условиях субкапсулярного тестирования определен выраженный противоопухолевый эффект с
высоким уровнем торможения роста, подтвержденным в морфологическом контроле.
Открытое клиническое исследование проводилось методом лечения
74 больных со
злокачественными опухолями головного мозга. Из них 15 больных прошли лечение в
нейрохирургическом отделении Днепропетровской областной клинической
больницы
им.
И.И.Мечникова. Больные получали лечение в условиях стационара. В качестве контрольной
группы были проведены исследования на 40 больных со злокачественными опухолями головного
мозга, которые получали только химио- или лучевую терапию. У всех обследованных больных
регистрировались жалобы на общую слабость, сонливость, головные боли, тошноту. Диагноз
ставился на основании клинического осмотра, данных аксиальной компьютерной томографии,
магниторезонансной томографии, церебральной ангиографии и эхоэнцефалографии.
В проведенной работе использовались следующие методы обследования:
а) клинико - лабораторные (общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, общий белок,
белковые фракции, определение сульфгидрильных групп, электролитов крови, гематокрита,
сахара крови, креатинина, иммунологических показателей);
б) клинико-инструментальные: аксиальная компьютерная томография проводилась один
раз в два месяца всем больным;
Бипекс® применяли при лечении гистологически подтвержденных нейроэктодермальных
(глиальных) опухолей головного мозга II-III степени злокачественности
по Международной
гистологической классификации опухолей ЦНС. Наибольшую часть из них
составляли
анапластические астроцитомы (51%) и глиобластомы (33%). В единичных случаях
были
гистологически
рака,
диагностированы
анапластические
олигодендроглиомы,
метастазы
медулобластомы.
Бипекс® был применен у 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга, из
которых было 28 женщин и 46 мужчин в возрасте от 4 до 46 лет. У большинства больных
применялось комбинированное лечение, включающее
хирургическое удаление опухоли и
лечение Бипексом® на фоне химиотерапии (57 человек) препаратами бротеофин, хлофиден,
белустин. У 17 больных, учитывая глубинное расположение и отсутствие гипертензионного
синдрома,
оперативное
лечение
не
проводилось.
У
33
больных
также
проводилась
телегаммаметрия.
Бипекс® вводили внутримышечно в дозе 2 мл, начиная с 5-7 суток после проведения
оперативного вмешательства. Курсовая доза составляла 20 мл. Интервал между введениями –
24 часа. Терапевтическую эффективность оценивали по увеличению продолжительности жизни
больных,
а
также
по
нейроофтальмологического
данным
динамического
контроля,
исследования
магниторезонансной
клиники
томографии,
заболевания,
аксиальной
компьютерной томографии, показателей эхоэнцефалографии.
Проведенные исследования показали, что в контрольной группе больных, не получавших
Бипекс®, за время проведения радио- химиотерапии состояние закономерно ухудшалось:
нарастала оглушенность, снизился аппетит, появились тошнота и рвота, усилилась общая
слабость. У пациентов контрольной группы наблюдалось статистически значимое
снижение
количества лейкоцитов крови, а также незначительное снижение гемоглобина, лимфоцитов,
скорости оседания эритроцитов.
Общее состояние основной группы больных было удовлетворительным и средней
степени тяжести. За период лечения препаратом ухудшения состояния у них не было отмечено.
После лечения Бипексом® по данным АКТ, МРТ уменьшился отек головного
мозга и
дислокационный синдром, улучшился аппетит, повысилась двигательная активность. У 5
больных, принимавших Бипекс®, рецидив заболевания наступил через три месяца после
проведения операции – субтотального удаления опухоли. Изучение влияния курсового лечения
препаратом
Бипекс®
на
состояние
показателей
общего
анализа
крови
больных
со
злокачественными опухолями головного мозга не выявило каких-либо значимых изменений
показателей гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов.
Стабильность этих показателей свидетельствует об отсутствии нежелательных влияний
Бипекса® на процессы кроветворения. Показатели общего анализа мочи после лечения
Бипексом® находились в пределах нормы.
Усредненные
данные
биохимических
показателей
плазмы
крови
злокачественными опухолями головного мозга, полученные после лечения
больных
со
Бипексом ®
статистически достоверно не изменялись по сравнению с таковыми до лечения.
В контрольной группе больных биохимические показатели плазмы крови также
статистически не изменились,
хотя отмечалось незначительное снижение гематокрита,
электролитов и повышение креатинина и остаточного азота.
Уровнем активности ферментов АСТ и АЛТ оценивается состояние функции печени.
Значительное увеличение активности названных ферментов
в крови, как правило, служит
сигналом о тяжелых повреждениях печени, о гибели большого числа печеночных клеток или о
существенном нарушении проницаемости клеточных мембран.
При индивидуальном анализе изменения данных показателей
группы, принимавших
Бипекс®,
у пациентов основной
отмечено снижение активности трансаминаз в плазме крови у
80% больных, что свидетельствует об улучшении функции печени.
При исследовании показателей активности АСТ
и АЛТ в плазме крови больных со
злокачественными опухолями головного мозга контрольной группы отмечено статистически
значимое повышение активности этих ферментов.
Изучение показателей белкового обмена плазмы крови у пациентов основной группы
свидетельствует о снижении белоксинтезирующих процессов и противоопухолевой активности
препарата. При
индивидуальном анализе изменений белковых фракций плазмы крови
пациентов основной группы отмечено, что у 80% больных, принимавших Бипекс®, наблюдалось
повышение содержания альбуминов, как свидетельство улучшения функции печени, и гаммаглобулиновой фракции – иммуноглобулинов, что может расцениваться как повышение иммунных
свойств организма.
Исследование иммунологических показателей показали, что у представителей основной
группы не отмечали отрицательной их динамики, в то время как у представителей контрольной
группы отмечалась выраженная отрицательная динамика, так как химиотерапия и лучевая
терапия угнетают иммунозащитные силы организма.
В целом, данные клинико-лабораторных исследований показывают, что при лечении
больных со злокачественными опухолями головного мозга препаратом Бипекс ® не наблюдалось
каких – либо влияний на процессы кроветворения, азотовыделительную функцию почек, отмечен
умеренный гепатопротекторный, противоопухолевый эффект, повышение иммунитета.
Таким образом, препарат
Бипекс® является эффективным средством сопровождения
цитостатической химио- и лучевой терапии больных со злокачественными опухолями головного
мозга как медикаментозное средство профилактики гипоплазии кроветворения, что часто
является ограничением для применения эффективных доз лучевой и химиотерапии, как
средство, улучшающее качество жизни больных и переносимость антибластической терапии.