динамический мониторинг результатов вакцинации гепатита в у

1
УДК 616.61-002.2:616.36-002]-053.2-036.22-036.1-08
ДИНАМИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ РЕЗУЛЬТАТОВ ВАКЦИНАЦИИ ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ ПОЧЕК
Г.Н. Чингаева1, Б.А. Абеуова2, К.А. Кабулбаев1, А.М. Нугманова1,
А.Е. Наушабаева1, К.Т. Баякова1, М.М. Уристемов3
Казахский национальный медицинский университет им.С.Д. Асфендиярова, Алматы
Карагандинский государственный медицинский университет, Караганда²
Врачебная амбулатория Махтааральского района, ЮКО3
Нами проведен сравнительный анализ результатов вакцинации у 254 детей с хроническими болезнями почек (ХБП). Установлено, что при
стандартной вакцинации поствакцинальный иммунитет лучше сохранен у детей с 1-2 стадиями ХБП (61,5 и 41,3% соответственно). При ХБП
3 стадии снизился до 37,5%, 4 стадии – 27,9 и 5 стадии до 18,9%. Повторная вакцинация детей с 1-4 стадиями ХБП в двойной дозе по схеме
0-1-6 мес. сопровождалось формированием достаточного поствакцинального иммунитета. Тогда как дети, на гемодиализе
вакцинированные четырехкратно в двойной дозе по сравнению с детьми получившие иммуномодулятор на фоне вакцинации показали
малоэффективный результат.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, гемодиализ, вакцинация гепатита В
Вирусный гепатит В остается одной из самых актуальных и социальных проблем здравоохранения во всем мире, включая Казахстан.
Несмотря на существенный прогресс в профилактике гепатита В, достигнутый за последние годы, распространенность этой инфекции
снижается медленно и остается по-прежнему достаточно высокой. Результаты стандартной вакцинации пациентов с хронической
болезнью почек (ХБП), остаются низкими и неудовлетворительными 1,2. Кроме того, ответ на вакцинацию у пациентов с почечной
недостаточностью имеет тенденцию к снижению, а у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) становятся
отрицательными в течение первых 6-12 мес. начала лечения гемодиализом (ГД) 3. Разработаны различные стратегии для улучшения
иммунного ответа на вакцинацию среди пациентов с ХБП: изменение схемы, дозы вакцинации, техника введения и разработка новой
вакцины 4,5. У больных с уремией вследствие свойственного им иммунодефицита, эффективность вакцинопрофилактики гепатита В
оказалась существенно ниже, несмотря на иммунизацию двойной дозой вакцины (обычно 40 мкг) при четырехкратном введении по схеме
0-1-2-6 месяцев [6,7]. Поэтому с целью оптимизации результатов вакцинации у пациентов с ХБП рекомендуется проведение ранней
вакцинации с применением препаратов стимулирующих иммунный ответ, поскольку депрессия иммунитета выявляется уже на начальной
стадии почечной недостаточности 8.
Цель исследования: оценка эффективности различных схем вакцинации гепатита В у детей с различными стадиями ХБП.
Материалы и методы исследования. Нами проведено обследование 254 детей с различными стадиями ХБП, получавших лечение в
отделениях нефрологии и гемодиализа гг. Алматы и Астаны. Возраст пациентов находился в диапазоне от 1 до 18 лет, и в среднем составил
11,74,10 лет. Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мальчики 128 (50,4%). В структуре заболеваний, приведших к
ХБП, преобладали врожденные аномалии мочевыводящей системы 117 (46%), хронический гломерулонефрит выявлен у 100 (39,3%) детей,
нефрит Шенлейн-Геноха у 16 (6,3%), наследственный нефрит у 7 (2,8%), люпус-нефрит у 3 (1,2%), тубулоинтерстициальный нефрит у 5 (2%),
хронический пиелонефрит у 4 (1,6%) и диабетическая нефропатия (ДН) у 2 (0,8%).
По формуле Шварца был произведен расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с распределением детей на стадий ХБП 9. В 1
стадию ХБП вошли 26 (10,2%) детей с уровнем креатинина сыворотки 44,45,5 мкмоль/л, соответственно СКФ до 14511,7 мл/мин. 63
(24,8%) пациента с креатинином 72,515,4 мкмоль/л и снижением СКФ до 78,215,7 мл/мин во 2 стадию. В 3 стадии 32 пациента с уровнем
креатинина 118,552,1 мкмоль/л и снижением СКФ до 47,615,8 мл/мин. У пациентов с 4 стадией (22/8,7%) уровень креатинина
достоверно различался по сравнению с 1-3 стадиями ХБП и составил 287,787 мкмоль/л (р0,05), со снижением СКФ до 19,310 мл/мин.
Достоверно значимые различия по уровню креатинина (853,1251 мкмоль/л) и значительному снижению СКФ (7,01,87 мл/мин) были
характерны для больных на ГД с 5 стадией ХБП. Дети с ХБП 5 стадией получали заместительную почечную терапию программным
гемодиализом (ПГД) в период 2002-2008 годы в отделениях гемодиализа гг. Алматы и Астаны. Процедура гемодиализа проводилась по
стандартной программе 3 раза в неделю по 3,5-4 часа с продолжительностью ПГД от 1 до 74 мес., в среднем 11,912,5 мес.
86 детей были вакцинированы ранее стандартно в одинарной дозе по схеме 0-1-6 мес. Повторная вакцинация проведена детям (62) при
снижении титра протективных антител 10 мМЕ/мл или отрицательном ответе вакциной ЭнджериксВ. Детям с ХБП 2-4 стадией трехкратно
по схеме 0-1-6 мес. в двойной дозе, с ХБП 5 стадией четырехкратно в двойной дозе по схеме 0-1-2-6 мес. внутримышечно. На гемодиализе
11 детей из 27 были вакцинированы для стимуляции иммунного ответа в комбинации с иммуномодулятором Левамизолом в дозе 1 мг/кг
однократно per os после каждого сеанса гемодиализа в течение 4-х мес.
Определение маркеров вирусных гепатитов В, С: HBsAg, aнти-HBcore IgM, анти-НВ core total (суммарный), анти-HBs количественный, HBeAg,
анти-НВе и aнти-HCV выполняли методом иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе ABBOT с применением тест-систем
этой же фирмы каждые 6 мес.
Контроль за динамикой титра анти-HBs при вакцинации проводилась через 1 мес., 3 мес., 6 мес., 6-12 мес., 12-24 мес. и более 24 мес. ДНК
ВГВ и РНК ВГС подтверждали ПЦР-диагностикой.
Результаты исследования. В ходе исследования установлено, что 85 (33,4%) детей были инфицированы HBV, наибольший процент
приходиться на детей на ГД – 56 (50,5%).
При анализе поствакцинального иммунитета установлено, что у 87 (34,2%) из 170 есть поствакцинальный иммунитет. При рассмотрении по
группам выявлено, что иммунитет от HBV лучше сохранен у детей с 1 группой (16/61,5%) и 2 стадией ХБП (26/41,3%). По мере
прогрессирования почечной недостаточности отмечалось снижение поствакцинального иммунитета: при 3 стадии ХБП – присутствовал у
12(37,5%), 4 стадии – у 6(27,9%), а при ХБП 5 стадии (на гемодиализе) только у 21(18,9%) (рисунок 1).
2
70
61,5
60
50
41,3
43,8
41,3
45,5
37,5
40
30
нет
18,9
15,4
20
есть
30,6
27,3
10
0
ХБП 1 ст.
ХБП 2 ст.
ХБП3 ст.
ХБП 4 ст.
ХБП 5 ст
Рисунок 1 – Частота поствакцинального иммунитета у детей с ХБП
С целью уточнения динамики титра анти-HBs мы проанализировали в сравнительном аспекте стандартно и повторно вакцинированных
детей с различными стадиями ХБП. 86 (33,8%) детей вакцинированных стандартным методом с различными стадиями ХБП сохранили
поствакцинальный иммунитет (таблица 1).
Однако с тенденцией к понижению поствакцинального иммунитета в динамике. Если при исследовании исходный титр анти-HBs у больных
с 1 стадией ХБП (16) составлял 220,0234,5 мМЕ/мл, то через 36 мес. титр антител снизился до 62,068,9 мМЕ/мл (р0,001). При ХБП 2
стадии (26) титр был 205,8205 мМЕ/мл, через 36 мес. снизился до 47,655,9 мМЕ/мл, у детей с 3 стадией (12) анти-HBs в начале
исследования составили 140,2159,9 мМЕ/мл, то через 36 мес. - 39,790 мМЕ/мл (р0,001).
Таблица 1. Динамика титра анти-HBs у детей с ХБП вакцинированных стандартным методом
Стадии ХБП
Пол
м/д
Динамика титра анти-HBs
ч/з 1
мес.
220,0234,5
ч/з 3 мес.
ч/з 6 мес.
ч/з 12 мес.
ч/з 24 мес.
ч/з 36 мес.
201,7219,3
157,7157,88
116110,2
90,694,2
62,068,9
1
10/6
2
205,8205
180,8179,8
153,9154,4
121,3125
81,585
47,655,9
3
11/
15
5/7
140,2159,9
118,2152,4
97,2131,9
76,9123
61,9112
39,790
4
3/4
108,21125
84,299,0
66,686,0
50,267,6
34,755,1
6,186,68
5
9/12
175,9200
138,8173
103149
71,2124
40,181
11,526
Значительное снижение титра протективных антител было характерно для детей с ХБП 4 и 5 стадиями. При 4 стадии титр антител снизился с
108,21125 мМЕ/мл до 6,186,68 мМЕ/мл (р0,001), при 5 стадии с 175,9200 мМЕ/мл до 11,526 мМЕ/мл (р0,001).
Таким образом, по мере прогрессирования ХБП титр протективных антител, у детей вакцинированных стандартно, сопровождался
прогрессивным снижением их уровня, что повышает риск инфицирования HBV в будущем.
Анализ повторно вакцинированных против HBV детей (62) показал, что почти все дети сформировали достаточный поствакцинальный
иммунитет против гепатита В (серопротекция) (таблица 2).
При ХБП 2 стадии титр антител составил 671,1162 мМЕ/мл, через 36 мес. оставался на достаточно высоком уровне 433,3157 мМЕ/мл, с 3
и 4 стадиями титр был в пределах 424,0269 и 427,6261 мМЕ/мл соответственно и в динамике 270,1243 и 272,7250 мМЕ/мл. Тогда как
поствакцинальный иммунитет у детей на ГД достоверно различался при сравнении вакцинированных без- и с применением
иммуномодулятора Левамизола.
У детей (16) которым проводилась вакцинация четырехкратно (0-1-2-6 мес.) в двойной дозе без иммуномодулятора титр антител
сопровождался значительным снижением в динамике с 472,3290 мМЕ/мл до 11,5120 мМЕ/мл (р0,001). Тогда как дети, получившие
Левамизол в течение 4-х мес. после каждого сеанса гемодиализа, показали достаточный уровень анти-HBs после вакцинации (987,933,6
мМЕ/мл) с незначительным снижением в динамике (842,777,8 мМЕ/мл).
Таблица 2. Динамика титра анти-HBs у детей с ХБП повторно вакцинированных
Стадии ХБП
2
Пол
м/д
9/4
Динамика титра анти-HBs
ч/з 1
мес.
671,1162
ч/з 3 мес.
ч/з 6 мес.
ч/з 12 мес.
ч/з 24 мес.
ч/з 36 мес.
619,6162
572,2176
522,4174
480,5
178
433,3
157
3
3
10/3
424,0269
396,7265
371,7269
326,0260
289,6
247
270,1243
4
4/5
427,6261
394,4265
351,5269
313,6236,3
271,1
260
272,7
250
5
без
левамизол
а
7/9
472,3
290
402,2
262
335,6
227
280,3
200
210,3
166
11,5
120
5 с левамизолом
6/5
987,9
33,6
989,030,1
971,341,2
941,864,2
912,9
71,3
842,7
77,8
Больные с ХБП в додиализной стадии (1-4) стандартно вакцинированных имели тенденцию к снижению защитного уровня антител. Тогда
как проведение вакцинации трехкратно в удвоенной дозе способствовало длительному сохранению поствакцинального иммунитета на
достаточно высоком уровне.
Заключение. Результаты вакцинации детей на гемодиализе показали, что при стандартной вакцинации титр быстро снижался до
отрицательной. Тогда как вакцинация в комбинации с иммуномодулятором оказалась намного эффективной в отличие от четырехкратной
вакцинации в двойной дозе без стимуляции иммунного ответа. Снижение или отсутствие поствакцинального иммунитета у детей на
гемодиализе обусловлено вторичным иммунодефицитом, характерного для больных с уремией.
Таким образом, с целью оптимизации результатов вакцинопрофилактики гепатита В у больных с ХБП необходимо проведение
максимально ранней вакцинации. Для повышения эффективности вакцинации против гепатита В при ТПН рекомендуется использование
препаратов, стимулирующих иммунный ответ. Комплексный подход к профилактике гепатита В в отделениях ГД позволит существенно
уменьшить распространенность этой инфекции, а также повысить эффективность заместительной терапии ТПН.
Список литературы:
1. CDC. Recommendations for preventing transmission of infections among chronic haemodialysis patients//MMWR. – 2001.
2. Chaabane NB, Loghmari H, Melki W, Hellara O, Safer L, Bdioui F, Saffar H. Chronic viral hepatitis and kidney failure// Presse Med. – 2008. – Vol.
37(4 Pt 2). – Р. 665-78.
3. Lacson E, Teng M, Ong J, Vienneau L, Ofsthun N, Lazarus JM. Antibody response to Engerix-B and Recombivax-HB hepatitis B vaccination in endstage renal disease//Hemodial. Int. – 2005. – Vol.9. – Р. 367-75.
4. Weinstein T, Chagnac A, Boaz M, Ori Y, Herman M, Zevin D, et al . Improved immunogenicity of a novel third-generation recombinant hepatitis
B vaccine in patients with end-stage renal disease//Nephron Clin Pract. – 2004. – Vol. 97. – Р.67-72.
5. McNulty CA, Bowen JK, Williams AJ. Hepatitis B vaccination in predialysis chronic renal failure patients a comparison of two vaccination
schedules// Vaccine. – 2005. – Vol.23. – Р. 4142-7.
6. Girndt M., Kohler H. Hepatitis В Virus Infection Hemodialysis Patients// Seminars in Nephrology. – 2002. – Vol.4. – Р.340-350.
7. Bruguera M., Cremada M., Rodicio J.L. et al. Immunogenecity of a yeast-derived hepatitis В vaccine in hemodialysis patients//Am J Med. – 1989.
– Vol. 87. – Р.30-32.
8. Shahnaz Sali, Seyed M Alavian, Behzad Hajarizadeh. Effect of levamisole supplementation on hepatitis B virus vaccination response in
hemodialysis patient//Nephrology. – 2008. – Р.1440-1797.
9. National Kidney Foundation. K/DOKI clinical practice guidelines for chronic kidney diseases: evaluation, classification and stratification//Am. J.
Kidney Dis. – 2002. – Vol.39 (suppl. 1). – Р.S17-S31.
Созылмалы бүйрек жетіспеушілігі бар балалардағы
В гепатитіне қарсы вакцинация нәтижесін талдау
Г.Н. Чингаева, Б.А. Абеуова, К.А. Қабулбаев, А.М. Нугманова,
А.Е. Наушабаева, К.Т. Баякова, Уристемов М.М.
Түиін Бүйректің созылмалы ауруы (БСА) бар балалардағы В гепатитіне қарсы вакцинамен алдын алу әсерін 254 балаларда салыстырмалы
бағалау. Біздің мәліметтер бойынша поствакциналды иммунитеті стандартты вакцинациядан кейін науқастарда БСА 1 және 2 кезеңінде
сақталғаны анықталды (61,5 и 41,3% сәйкес). Поствакциналды иммунитет төмендеуі БСА 3 кезенінде 37,5%, 4 кезенінде 27,9% және 5
кезенінде 18,9% анықталды. БСА 1-4 кезеніні бар науқастарда В гепатитіне қарсы вакцинацияның екі әдіснің әсерлерінің салыстырғанда өте
тиімді көрсеткіштер көрсетті. Ал гемодиализдегі науқастардарды екі еселенген мөлшермен жедел әдіспен өткізілген вакцинациясы әлсіз
жауап қайтарылды, иммуномодулятор қолдану науқастармен салыстарғанда.
Түиінді сөздер: созылмалы бүйрек жетіспеушілігі, гемодиализ, В гепатитіне қарсы вакцинасы
The results of vaccination against hepatitis B
In children with chronic kidney disease
G.N. Chingayeva, B.A. Abeuova, K.A. Kabulbayev, A.M. Nugmanova,
А.Е. Naushabayeva, K.T. Bayakova, M.M. Uristemov
We have analysed the results of vaccination against hepatitis B in 254 children with chronic kidney disease (CKD). In children with CKD stages 1-2
have vaccinated by standard scheme immunity was better preserved (61,5% and 41,3% relatively). In children with CKD stage 3 it was decreased to
37,5%, with stage 4 – to 27,9% and with stage 5 to 18,9%. Repeated vaccination in children with CKD stages 1-4 with double-dose by scheme 0-1-6
months led to formation of the sufficient post-vaccine immunity. Children with CKD stage 5 on hemodialysis which have received vaccination four
times with double dose didn’t develop good response in comparison with children with additional immunomodulator administration.
Key words: chronic kidney disease, hemodialysis, hepatitis B vaccination
4
Краткая справка на авторов:
1. Чингаева Гульнар Нуртасовна, доцент курса нефрологии кафедры урологии КазНМУ. E-mail: gulnarn@mail.ru. Моб. тел. 0701-741-9079.
2. Кабулбаев Кайрат Абдуллаевич, доцент курса нефрологии кафедры урологии КазНМУ. E-mail: kairatkabulbayev@yahoo.com. Моб. тел.
8701-725-2640.
3. Нугманова Айгуль Маратовна, зав. курсом детских болезней КРМУ. Моб. тел. 8701-577-8493.
4. Баякова Карлыгаш Темирбековна, ассистент курса нефрологии кафедры урологии КазНМУ. E-mail: bayakova73@mail.ru. Моб. тел. 8777569-6066.