Показатели липидного спектра крови у больных с ХИГМ и

На правах рукописи
Парсамян Рузанна Робертовна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ
ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ
ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.00.13 – нервные болезни
14.00.46 – клиническая и лабораторная диагностика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов-2007
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Воскресенская Ольга Николаевна;
доктор медицинских наук, профессор Захарова Наталья Борисовна.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Ясаманова Альбина Николаевна;
доктор медицинских наук Карякина Елена Викторовна.
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный
медицинский университет Росздрава».
Защита диссертации состоится «__» мая 2007г. в ___ часов на заседании
Диссертационного совета К208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ
Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья,112.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский
ГМУ Росздрава».
Автореферат разослан «____»___________2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Бородулин В.Б.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Расстройства мозгового кровообращения – ведущая причина
летальности и инвалидизации в большинстве стран мира, в том
числе и Российской Федерации. Помимо инсультов, исключительно
широко распространены хронические формы цереброваскулярной
патологии. Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) на
протяжении последних лет привлекает все большее внимание
исследователей. Связано это с тем, что развитие ХИГМ приводит к
выраженным нарушениям когнитивного функционирования,
дезадаптации больных и ранней инвалидизации, что определяет
медицинскую и социальную значимость данной проблемы (Яхно
Н.Н., 1995, Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., 2004, Камчатнов П.Р.
2005).
Ведущим патогенетическим механизмом в развитии ХИГМ
является атеросклеротическое поражение мозговых сосудов (Гусев
Е.И., Скворцова В.И. 2001). В настоящее время проводимые во
всем мире многоплановые исследования на междисциплинарной
основе показали значимую роль в развитии атеросклероза
воспалительного процесса, протекающего на фоне изменения
липидного обмена (Климов А.Н., 1995, Белова Л.А., 1997, Титов
В.Н., 1998, Насонов Е.Л., 2002, Licastro F, 2005).
Полагают, что причиной воспаления при столь различной, на
первый взгляд, но ассоциированной с возрастом патологии,
является длительная активация иммунной системы. Необходимо
подчеркнуть, что механизмы, по которым формируется
хроническое поражение головного мозга, отличаются от ишемии
острой и включают в себя элементы нейродегенерации, воспаления
(Wakita H. и соавт., 1994). Одной из причин хронического
воспаления является накопление провоспалительных
и
проатерогенных окисленных липопротеидов низкой плотности,
образовавшихся в результате активации перекисного окисления
липидов (Ross R., 1999, Patel H.J., 2003).
Есть основания предполагать, что важным механизмом
повреждения мозгового вещества в условиях хронической ишемии
является увеличение продукции некоторых цитокинов, в частности
ФНОα. Установлена возможность их приводить к отсроченной
гибели олигодендроцитов, результатом утраты которых является
4
прогрессирующая демиелинизация аксонов, в первую очередь в
белом веществе больших полушарий (Masumura M. и соавт., 2001).
Несмотря на большие успехи в изучении атеросклероза, до
настоящего времени не доказано определяющего влияния
нарушений липидного обмена на прогрессирование и развитие
осложнений церебрального атеросклероза, не существует единого
мнения относительно роли С-реактивного белка (СРБ) и
провоспалительных цитокинов в формировании недостаточности
мозгового кровообращения, не установлены корреляционные
взаимосвязи между степенью атеросклеротического поражения
сосудов, структурными изменениями вещества головного мозга,
показателями липидного спектра и
цитокинового профиля
сыворотки крови, что и определило цель настоящего исследования.
Цель работы
Определение клинического и диагностического значения
факторов воспаления в формировании различных стадий
хронической ишемии головного мозга на основе изучения
цитокинового дисбаланса и нарушений липидного обмена.
1.
2.
3.
4.
5.
Задачи исследования
Изучить клинические проявления при различных стадиях
ХИГМ атеросклеротического генеза.
Определить
степень
атеросклеротического
поражения
сосудистой стенки и структурных изменений вещества
головного мозга по данным дуплексного сканирования
экстракраниальных
артерий
и
магнитно-резонансной
томографии при различных стадиях ХИГМ.
Выявить особенности нарушения липидного обмена и некоторых
параметров гемостаза при различных стадиях ХИГМ.
Изучить изменения цитокинового профиля и концентрации
СРБ при различных стадиях ХИГМ.
Установить
корреляционные
взаимосвязи
между
нарушениями липидного обмена, маркерами воспаления,
структурными изменениями головного мозга, степенью
атеросклеротического поражения сосудистой стенки и
стадиями ХИГМ.
5
Научная новизна
Исследован липидный спектр у больных с ХИГМ в
зависимости от стадии заболевания. Установлено, что нарушение
состояния липидного обмена сыворотки крови связано с
повышенным содержанием ХСЛПНП, подъемом концентрации
ОХС и достаточно высоким уровнем ХСЛПВП на всех стадиях
патологического процесса.
Показано, что индуцированное на начальных этапах
заболевания повреждение эндотелиальной выстилки атерогенными
ЛПНП и липидная инфильтрация сосудистой стенки у больных
ХИГМ способствует не только трансформации эндотелия, но и
включению реакций иммунного воспаления через активацию
провоспалительных цитокинов. Установлено, что ключевым
цитокином в инициировании воспалительного процесса на первой
стадии ХИГМ является ФНОα, по мере прогрессирования
заболевания происходит резкое увеличение продукции γИНФ, что
свидетельствует о сдвиге иммунного ответа в сторону Th1
клеточного звена. Повышение содержания ФНОα, сопровождается
снижением фибринолитической активности сыворотки крови, что
способствует гиперкоагуляционной направленности системы
гемостаза у больных ХИГМ.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между дисбалансом
прои
противовоспалительных
цитокинов,
повышенной
концентрацией СРБ, нарушением липидного спектра и степенью
атеросклеротического
повреждения
сосудистой
стенки,
структурными изменениями вещества головного мозга. Определено
клинико-диагностическое значение факторов воспаления в
патогенезе ХИГМ.
Практическая значимость работы
Установлены
дополнительные
объективные
критерии
различных стадий хронической ишемии головного мозга:
изменения соотношений про- и противовоспалительных цитокинов,
концентрации СРБ. Повышение содержания в сыворотке крови
провоспалительных цитокинов и СРБ можно считать маркерами
выраженности
воспалительного
процесса,
возможной
дестабилизации атероматозной бляшки и предрасположенности к
окклюзии сосудистого русла. У пациентов с хронической ишемии
6
головного
мозга
нарастание
концентрации
атерогенных
липопротеидов и ФНОα сопровождается гиперкоагуляционными
изменениями в системе гемостаза, что необходимо учитывать при
определении терапевтической тактики данной категории больных.
Активный воспалительный процесс, который выявляется уже на
первой стадии хронической ишемии головного мозга, является
показанием
для
назначения
медикаментозной
терапии
антицитокиновой направленности.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Прогредиентное
течение
ХИГМ
обусловлено
гиперлипидемией, гиперкоагуляционными сдвигами в
системе
гемостаза,
нарастанием
степени
атеросклеротического поражения сосудистой стенки и
структурными изменениями вещества головного мозга.
2. Увеличение продукции провоспалительных цитокинов и
концентрации
СРБ
является
важным
механизмом
повреждения вещества головного мозга в условиях
хронической гипоперфузии.
3. Дисбаланс цитокинов, изменение концентрации СРБ
являются дополнительными объективными критериями
различных стадий ХИГМ.
Внедрение результатов исследования
Материалы диссертационной работы используются в учебном
процессе кафедры неврологии ФПК и ППС, кафедры нервных
болезней СГМУ. Результаты исследований внедрены в практику
диагностической и лечебной работы Клинической больницы №3
СГМУ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на научно-практической
конференции
с
международным
участием
«Достижения
фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины»
(Астрахань, 2006); на Саратовской областной научно-практической
конференции неврологов и нейрохирургов (Саратов, 2006); на IX
Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006).
7
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы,
материала и методов исследования, двух глав собственных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,
списка литературы, включающего 122 отечественных и 147
зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 126
страницах, содержит 19 таблиц, 8 рисунков.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал и методы исследования
В основу настоящего исследования положен тщательный
клинический анализ 121 пациента с ХИГМ, из которых 23 человека
в возрасте от 44 до 78 лет с 1 стадией, 17 в возрасте от 44 до 78 лет
со 2 стадией, 27 в возрасте от 44 до 78 лет с 3 стадией заболевания;
24 пациента с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних
конечностей вошедшие в группу сравнения; 30 человек – здоровые
лица, доноры, аналогичного возраста без церебральных жалоб,
посещающие фитнес-клуб, вошедшие в контрольную группу.
Пациенты с ХИГМ находились на лечении в неврологическом
отделении
Клинической
больницы
№3
Саратовского
государственного медицинского университета. Диагноз ХИГМ
устанавливался на изучении: клинико-неврологического статуса,
когнитивных функций (тест MMSE), дуплексного сканирования
экстракраниальных сосудов, МРТ головного мозга. У всех больных
изучены особенности развития и течения заболевания, состояние
основных функциональных систем.
Группу сравнения составили 24 пациента (мужчины) с
облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с
субкомпенсированным кровообращением (IIБ стадия по А.В.
Покровскому). Все пациенты находились на лечении в сосудистом
отделении ММУ“1 Городская клиническая больница” г. Саратова.
Всем больным выполнялся комплекс неинвазивной оценки
поражений магистральных артерий нижних конечностей,
включающий в себя ультразвуковую допплерографию с
многоуровневой манометрией (аппарат «Vingmed» фирмы
«Medata», Швеция).
Функциональные возможности нижних
8
конечностей пациентов оценивались пробами с нагрузками на
мышцы нижних конечностей (велоэргометр КЕ – 12 фирмы
“Medicor”, Венгрия).
Все больные обследованы по общепринятым клиническим
методикам.
Критериями включения больных в исследование были: 1)
возраст до 80 лет; 2) ХИГМ атеросклеротического генеза; 3)
согласие больного на участие в исследовании.
Критериями исключения являлись: 1) энцефалопатия не
сосудистого генеза; 2) почечная недостаточность; 3) печеночная
недостаточность; 4) злоупотребление алкоголем; 5) онкологические
заболевания; 6) заболевания крови; 7) инфекционные заболевания
(в том числе последствия); 8) эндокринные нарушения, 9) прием
гиполипидемических препаратов.
В соответствии с поставленными задачами обследование
больных с ХИГМ было комплексным: сбор анамнеза;
неврологическое обследование осуществлялось по общепринятой
методике и включало в себя исследование черепно-мозговой
иннервации, двигательной и чувствительной сфер, координации,
оболочечных симптомов; исследование когнитивных функций
проводилось c использованием теста (MMSE).
Наряду с общеклиническим обследованием больных с
ХИГМ определяли:
1.Состояние гемостаза исследовали методом биохимической
коагулограммы, которая включала в себя: 1) определение
содержания фибриногена в плазме крови [Р.А.Рутберг, 1961]; 2)
определение содержания гепарина в плазме крови [Sigg S., 1952]; 3)
исследование фибринолитической активности [Kowarzyk H., Buluk
L., 1954]. Исследования проводились на коагулометре КА-3.
2.Содержание липидов и липопротеидов сыворотки крови
определяли с использованием реактивов на биохимическом
анализаторе Stat Fax.
-общий холестерин (ОХС) – «Холестерин ФС», Diasys Diagnostic
Systems GmbH;
-триглицериды (ТГ) – «Триглицериды ФС», Diasys Diagnostic
Systems GmbH;
-холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) –
«HDL-C Immuno FS», Diasys Diagnostic Systems GmbH.
9
Рассчитывали содержание холестерина липопротеидов низкой
плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой
плотности (ХС-ЛПОНП) и коэффициента атерогенности.
Результаты выражали в ммоль/л.
Ряд исследований липидного профиля сыворотки крови
проводили на биохимическом анализаторе «Витрос» (фирма
«Джонсон и Джонсон»).
3.Определение СРБ в сыворотке крови проводили посредством
фотометрического измерения реакции антиген - антитело между
антителами к человеческому СРБ и СРБ, находящемуся в образце,
с использованием наборов фирмы DiaSys Diagnostic Systems GmbH.
Результаты выражали в мг/л.
4.Определение содержания цитокинов в сыворотке крови
проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с
использованием наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест»,
«Новосибирск» РФ: гамма-интерферон (γИНФ), интерлейкин-4
(ИЛ4), фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Результаты
выражали в нг/мл.
5.Состояние сосудистой стенки оценивалось по результатам
дуплексного
сканирования экстракраниальных артерий на
аппарате «Aloka SSD 1700», линейный датчик с частотой 10 Мгц.
Учитывали соотношение комплекса интима/медиа (КИМ).
6.Нейровизуализацию
осуществляли
методом
магнитнорезонансной томографии на аппарате «Образ 1», «Образ 2»,
«Маркони» с напряженностью магнитного поля 0,25 Тесла, с
толщиной срезов от 4,0 мм. Исследования поводились в режиме Т1
и Т2. На томограммах оценивали размер, число, локализацию,
характер очаговых изменений, выраженность кистозного процесса,
наличие лейкоареоза, размер желудочковой системы и
субарахноидального пространства. Атрофические изменения
оценивали по степени – незначительная, умеренная, выраженная.
Для статистического анализа данных применялась программа
Statistica‫י‬99 Edition. Версия 5,5 А, производитель StatSoft Inc.
Использовали параметрический метод статистики – простую
линейную корреляцию Пирсона (r). По каждой группе указывались
средние арифметические значения и ошибки среднего (М±m),
определялся t критерий для независимых выборок. Во всех
процедурах статистического анализа принимался уровень
значимости р0,05.
10
Результаты исследования и их обсуждение
1. Клиническая характеристика больных с хронической
ишемией головного мозга
Тщательный
анализ
жалоб,
данных
анамнеза,
параклинических методов обследования, объективного осмотра
позволил констатировать следующую структуру клинических
проявлений у данных больных.
На 1 стадии ХИГМ
атеросклеротического генеза определялся: пирамидный (47,8%),
вестибуло-мозжечковый (34,8%) синдромы и рефлексы орального
автоматизма (34,8%).
На 2 стадии чаще встречались координаторные нарушения
(64,7%), присоединялись чувствительные нарушения (41,2%),
поражения черепно-мозговых нервов (41,2%), псевдобульбарные
проявления (5,8%) и умеренные когнитивные нарушения,
встречающиеся в 100 % случаев.
Для 3 стадии наряду с диффузной и очаговой неврологической
симптоматикой, экстрапирамидными нарушениями, характерным
является усугубление когнитивной дисфункции: синдром
умеренных когнитивных нарушений диагностирован в 29,6%,
деменция легкой степени – в 55,5%, деменция умеренной степени –
в 11,1 %, деменция тяжелой степени – в 3,7% наблюдений.
По данным методов нейровизуализации патологические
изменения структуры вещества головного мозга в 1 группе
встречались в 30,4% и характеризовались субатрофическими,
легкими атрофическими изменениями, внутренней гидроцефалией
и перивентрикулярным снижением плотности белого вещества.
Во 2 группе больных с ХИГМ патологические изменения при
МРТ головы встречались в 100 % случаев и характеризовались
присоединением в качестве морфологического субстрата
постинфарктных кист и очаговых изменений дегенеративнодистрофического характера.
В 3 группе у пациентов с 3 стадией ХИГМ патологические
изменения структуры вещества головного мозга характеризовались
усугублением атрофических процессов, нарастанием очагов
демиелинизации дегенеративно-дистрофического характера и
проявлениями гидроцефалии.
По данным дуплексного сканирования экстракраниальных
сосудов в 1 стадии ХИГМ начальные проявления атеросклероза
11
встречались в 39,1%, атеросклероз без бляшек – в 34,8%, с
наличием атеросклеротических бляшек – в 21,7%, стенотические
изменения – в 4,3% наблюдений.
При 2 стадии атеросклеротические изменения в сосудах
диагностированы в 47,1%, с наличием бляшек – в 52,9% случаев. В
3 группе атеросклеротические изменения в сосудах встречались
22,2%, с наличием бляшек (55,5%), в 22,2% случаев выявлялись
гемодинамически значимые стенозы в исследуемых сосудах.
Средняя величина толщины комплекса интима-медиа (КИМ)
достоверно превышала нормальные значения (0,9±0,005 мм) и
составила у пациентов 1 стадии заболевания 0,12±0,01мм, у
пациентов 2 стадии 0,13±0,01мм, у пациентов 3 стадии
0,14±0,005мм (рис.1).
Таким образом, у больных на различных стадиях ХИГМ по
данным дуплексного сканирования экстракраниальных артерий
был выявлен атеросклеротический процесс, наиболее выраженный
у пациентов в 3 группе.
КИМ, мм
Контроль
3 группа
2 группа
1 группа
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0,14
Рис. 1. Соотношение КИМ у больных с хронической ишемией
головного мозга ХИГМ по результатам дуплексного сканирования
экстракраниальных артерий.
2. Показатели гемостаза, липидный спектр и маркеры
воспаления у больных с хронической ишемией головного мозга
Показатели гемостаза у больных с ХИГМ по данным
биохимической коаулограммы представлены в таблице 1.
12
На всех трех стадиях отмечается общая гиперкоагуляционная
направленность, о чем свидетельствует уменьшение содержания
гепарина, повышение фибриногена и снижение фибринолитической
активности. Интересным представляется наибольшее снижение
фибринолитической активности во второй группе обследованных,
что совпадает с дебютом на второй стадии ХИГМ эпизодов острых
церебральных дисциркуляторных расстройств.
Таблица 1
Показатели гемостаза у больных с ХИГМ, (М±m)
Показатели
Гепарин (ед/мл)
1 группа
(n=23)
4,1±0,27^
2 группа
(n=17)
3,2±0,18^
3 группа
(n=27)
3,3±0,29^
Контроль
(n=30)
6,3±0,12
Фибриноген (мг%)
284±21,07
326±13,2*^
328±19,2*^
279±10,4
9,9±0,82^
11,8±1,2*^
15,8±0,36
Фибринолитическая 11,2±0,94*^
активность(%)
Примечание: n – количество обследованных больных; р – уровень
значимости; * - уровень значимости различий между группами
обследованных (* - р0,05); ^ - уровень значимости различий
между группами обследованных и контролем (^ - р0,05);
Сравнительная характеристика изменения липидного спектра
крови у больных с ХИГМ и ОАСНК представлена в таблице 2.
Таблица 2
Показатели липидного спектра крови у больных с ХИГМ
и ОАСНК, (М±m)
Показатели 1 группа
(n=23)
2 группа
(n=17)
3 группа
(n=27)
ОХС,
ммоль/л
ХСЛПНП,
ммоль/л
ХСЛПОН,
ммоль/л
ХСЛПВП,
ммоль/л
ТГ,
ммоль/л
КА
6,11±0,21^#
6,01±0,29^#
6,32±0,19^#
Группа
Контроль
сравнения (n=30)
(n=24)
4,88±0,31 4,71±0,16
4,6±0,27*^#
3,7±0,19^
4,24±0,29^
3,35±0,32
2,69±0,09
0,62±0,08
0,68±0,15
0,91±0,16
0,71±0,09
0,65±0,05
1,28±0,06#
1,27±0,04#
1,42±0,09#
1,36±0,02
1,38±0,18
1,5±0,33
2,01±0,36
0,89±0,05
^
1,48±0,17
4,6±0,29*^
3,75±0,19^
3,94±0,27^
4,78±0,4^
2,46±0,1
1,46±0,11
13
Примечание: n – количество обследованных больных; р – уровень
значимости; * - уровень значимости различий между группами
обследованных (* - р0,05); ^ - уровень значимости различий
между группами обследованных, группой сравнения и контролем (^
- р0,05); # - уровень значимости различий между группами
обследованных и группой сравнения ( # - р0,05).
Средние значения уровня общего холестерина (ОХС) во всех
трех группах достоверно превышали показатели, как контрольной
группы, так и группы сравнения. Среднее значение уровня
ХСЛПНП у пациентов в 1 группе достоверно превышал таковые
показатели во 2 группе и в группе сравнения. Данный показатель
во всех трех группах достоверно превышал нормальные значения.
Уровень ХСЛПОНП в 1 группе соответствует показателям в
контрольной группе. Во 2 и 3 группе данный показатель несколько
превышал нормальные значения, но достоверных различий
выявлено не было.
Средние значения уровня ХСЛПВП у пациентов в 1 и во 2
группах не превышали нормальные показатели. У пациентов 3
группы данный показатель составил 1,42±0,09 ммоль/л, что
несколько превышает значения в контрольной группе. У больных с
ОАСНК уровень ХСЛПВП достоверно ниже по сравнению с
группой контроля. У больных с ХИГМ во всех трех группах
уровень ХСЛПВП достоверно выше по сравнению с таковыми
значениями у пациентов с ОАСНК.
Уровень ТГ в 1 группе соответствовал нормальным
показателям. Во 2 и 3 группах отмечалось некоторое увеличение по
сравнению с группой контроля, но достоверных различий выявлено
не было.
Средние показатели КА во всех трех группах и в группе
сравнения достоверно превышали нормальные значения.
Таким образом, у больных ХИГМ при наличии изменений
на уровне сосудистой стенки нарушение состояния липидного
обмена сыворотки крови
было связано с повышенным
содержанием ХСЛПНП,
подъемом концентрации ОХС и
достаточно высоким уровнем ХСЛПВП.
У больных ОАСНК нарушения липидного обмена отличало
нормальное количество ОХС при повышенном уровне ХСЛПНП и
сниженном содержании ХСЛПВП, т.е. у пациентов с ОАСНК в
14
развитии
атеросклеротического
процесса
важное
место
занимает именно понижение содержания ХСЛПВП.
Полученные данные дают основания
считать, что
инициированное на начальных этапах заболевания повреждение
эндотелиальной выстилки атерогенными ЛПНП и липидная
инфильтрация сосудистой стенки у больных ХИГМ и ОАСНК
способствует
не только трансформации эндотелия, но и
включению реакций иммунного воспаления через активацию
провоспалительных цитокинов.
Сравнительная характеристика изменения уровня про- и
противовоспалительных цитокинов у больных с ХИГМ и ОАСНК
представлена в таблице 3.
Таблица 3
Показатели цитокинового профиля у больных с ХИГМ и
ОАСНК, (М±m)
показатели
1 группа
n=23
2 группа
n=17
3 группа
n=27
ИЛ-4,пг/мл
29,3±3,79^# 23,9±3,75^ 26,9±3,97^
Группа
Контроль
сравнения n=30
n=24
19,6±2,1^ 11±1,7
ФНО,пг/мл 41,8±3,4*
28,9±2,6
31,8±1,65
ИНФ,пг/мл
70±7,8*^
90,6±6,5*^# 46,4±6,8^
56±8,2*^
32,2±2,3
32,4±4,7
21,5±1,01
Примечание: n – количество обследованных больных; р – уровень
значимости; * - уровень значимости различий между группами
обследованных (* - р0,05); ^ - уровень значимости различий
между группами пациентов с ХИГМ, ОАСНК и контролем (^ р0,05); # - уровень значимости различий между группами
пациентов с ХИГМ и ОАСНК ( # - р0,05).
Как видно из представленных данных, средние значения
уровня ИЛ-4 во всех трех группах и в группе сравнения
достоверно превышали нормальные показатели. В 1 группе
выявлялось достоверное повышение уровня ИЛ-4 по сравнению с
группой сравнения.
Уровень ФНО в 1 группе достоверно превышал таковые
показатели во 2 и 3 группах. В группе сравнения у больных с
ОАСНК уровень ФНО составил 32,2±2,3 пг/мл, что не превышает
нормальные показатели.
15
Средние значения уровня ИНФ достоверно превышали
нормальные показатели во всех 3 группах у больных с ХИГМ, а
также группе сравнения. Достоверность различий была выявлена
также и между группами пациентов с ХИГМ. Наибольший пик
уровня ИНФ был отмечен в 3 группе. Показатели 3 группы
достоверно превышали значения группы сравнения.
Таким образом, у больных с ХИГМ и ОАСНК обнаружены
различия в содержании исследованных цитокинов сыворотки крови
при сравнении с контрольной группой. У пациентов с ХИГМ
подъем цитокинов был более выражен. Так, повышение уровня
ИЛ4 и ИНФ было выявлено во всех 3 группах, но наиболее
высокие показатели ИЛ4 были в 1 группе у пациентов с 1 стадией
ХИГМ, а показатели ИНФ на 2 и 3 стадиях ХИГМ. Повышение
ФНО отмечалось на 1 стадии ХИГМ, тогда как на 2 и 3 стадии
данный показатель находился в пределах нормальных значений.
Проведенное исследование позволило выявить у пациентов 1
группы с 1 стадией ХИГМ увеличение уровня провоспалительного
цитокина - ФНО, т.е. можно предположить, что именно на этой
стадии заболевания запускается воспалительная реакция. На всех
трех стадиях процесса отмечается повышение уровня ИНФ,
причем наиболее высокая концентрация данного цитокина
выявлена у пациентов 3 группы с 3 стадией ХИГМ, что
подтверждает наличие активного воспаления у больных с ХИГМ.
Уровень противовоспалительного цитокина – ИЛ4 высокий во всех
трех группах, но его активности не достаточно для того, чтобы
противостоять действию провоспалительных цитокинов и тем
самым развитию воспалительного процесса. Таким образом,
ключевым цитокином в запуске каскада воспалительной реакции
является ФНОα, который быстрее других цитокинов секретируется
макрофагами, а в ограниченном количестве – и активированными
Th1-клетками. Поэтому высокий уровень ФНОα у больных с ХИГМ
может свидетельствовать о наличии острой воспалительной
реакции. При переходе воспалительного процесса в хронический и
дальнейшем
прогрессировании
заболевания
у
больных
незначительно увеличивается содержание ФНОα на фоне резкого
увеличения продукции ИНФ.
Во всех трех группах у пациентов с ХИГМ и ОАСНК уровень
ИНФ и ФНО преобладал над показателями ИЛ-4, что
свидетельствует о сдвиге иммунного ответа организма в сторону
16
Th1
клеточного
звена. Установленный дисбаланс про- и
противовоспалительных цитокинов
на всех трех стадиях
заболевания в определенной степени отражает выраженность
воспалительного процесса.
Изменение содержания СРБ у больных с ХИГМ и ОАСНК
представлено на рисунке 2.
СРБ, мг/л
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1 группа
2 группа
3 группа
ОАСНК
Контроль
Рис. 2. Показатели СРБ у больных с ХИГМ и ОАСНК
Во всех трех группах у больных с ХИГМ отмечалось
увеличение концентрации СРБ. Концентрация СРБ в 3 группе
была достоверно выше, чем в группе контроля, 1 и 2 группах с
ХИГМ.
В группе сравнения у больных с ОАСНК уровень СРБ
находится в пределах нормальных показателей. У больных с 1 и 3
стадией ХИГМ концентрация С-РБ была достоверно выше, чем у
больных с ОАСНК.
Таким образом, у больных ХИГМ и ОАСНК нарастание в
сыворотки крови содержания таких цитокинов как γИНФ,
ФНО свидетельствует о сдвиге иммунного ответа организма в
сторону Th1
клеточного
звена. Дисбаланс цитокинов
демонстрирует достаточно высокую активность воспалительного
процесса в атероматозных бляшках в сосудистом русле.
Нарастание содержания в сыворотке крови провоспалительных
цитокинов и СРБ можно считать маркером выраженности
воспаления, дестабилизации структуры атероматозной бляшки и
предрасположенности к окклюзии сосудистого русла.
17
3. Коэффициенты корреляции между лабораторными и
функциональными показателями у пациентов с хронической
ишемией головного мозга
Полученная корреляционная матрица показывает достоверную
взаимосвязь между концентрациями ХС и ЛПОНП (r=0,169,
r=0,841, r=0,453, р0,05) и ХС и ТГ (r=0,842, r=0,454, р0,05) во 2 и
3 группе пациентов с ХИГМ, а также достоверную корреляцию
между ХС и ЛПНП (r=0,969, r=0,691, r=0,913, р0,05) во всех 3
группах. Положительные корреляционные взаимосвязи были
выявлены между показателями ХС и КА (r=0,151, r=0,235, r=0,468,
р0,05) во всех трех группах, т.е. увеличение уровня общего ХС
приводит к увеличению липопротеидов, ТГ и КА, что является
фактором риска развития атеросклероза.
У пациентов 1 группы с 1 стадией ХИГМ
выявлена
достоверная прямая корреляция между концентрациями ХС и ИЛ4
(r=0,497, р0,05). Предполагается, что с увеличением уровня ХС на
уровне сосудистой стенки активируются противовоспалительные
механизмы. Положительные достоверные взаимосвязи выявлялись
между показателями ХС и КИМ (r=0,735, р0,05), что также
подтверждает роль ХС в развитии атеросклероза.
В 1 группе выявлялась
достоверная отрицательная
корреляция между показателями ХСЛПОНП и гепарином (r=0,457, р0,05), в 3 группе у пациентов с 3 стадией ХИГМ
достоверная отрицательная взаимосвязь между ХСЛПОНП и ФА
(r=-0,434, р0,05). Увеличение ЛПОНП приводит к уменьшению
гепарина, снижению фибринолитической активности, и как
следствие этого повышению уровня фибриногена, который, как
известно, является фактором риска сердечно-сосудистых
заболеваний.
Выявлены положительные корреляционные взаимосвязи
между ХСЛПОНП и СРБ (r=0,231, r=0,526, r=0,651, р0,05), во 2 и 3
группах данные показатели были достоверны.
Отмечались
отрицательные корреляционные взаимосвязи между ХСЛПОНП и
ИЛ4 (r=-0,287, r=-0,539, r=-0,496, р0,05), во 2 и 3 группе данные
показатели были статистически достоверны. Проведенный
корреляционный анализ показал, что с увеличением атерогенных
липопротеидов уменьшается концентрация антиатерогенных
18
фракций, снижается действие противовоспалительных цитокинов,
все это приводит к активации воспалительного процесса в стенке
артерии с угнетением всех эффекторных структур сосудистой
стенки с развитием структурных и функциональных изменений,
предрасполагающие
к
развитию
атероматозной
бляшки.
Характерным маркером воспалительного процесса является
повышение
концентрации
СРБ
и
его
положительные
корреляционные взаимосвязи с ХСЛПОНП. На основании этого
можно заключить, что увеличение концентрации СРБ является
следствием гиперлипопротеинемии.
Во 2 и 3 группах выявлялись положительные статистически
достоверные взаимосвязи между показателями ХСЛПНП и
когнитивными нарушениями (r=0,484, r=0,764, р0,05) Была
выявлена статистически достоверная положительная взаимосвязь
между КИМ, выраженностью атеросклеротического процесса и
ХСЛПНП (r=0,446, r=0,484, r=0,435, r=0,510, р0,05). Во всех 3
группах у пациентов с ХИГМ имелась статистически достоверная
положительная корреляция между ХСЛПНП и структурноморфологическими изменениями вещества головного мозга
(r=0,579, r=0,972, r=0,604, р0,05).
Таким образом, данные корреляционные взаимосвязи только
подтверждают участие ХСЛПНП в развитии атеросклеротического
процесса,
приводящего
к
структурно-морфологическим
изменениям в веществе головного мозга с ухудшением показателей
когнитивной сферы.
Положительные корреляции были выявлены во всех трех
группах между показателями ХСЛПНП и ИЛ4 (r=0,519, r=0,145,
r=0,210, р0,05).
Были выявлены положительные взаимосвязи между
показателями ИЛ4 и ХСЛПВП, статистически достоверны у
пациентов в 1 группе (r=0,540, р0,05). Можно предположить, что у
пациентов с ХИГМ на 1 стадии с увеличением ХСЛПНП и
ХСЛПВП
увеличивается активность противовоспалительного
цитокина – ИЛ4. В последующем, на 2 и 3 стадии заболевания с
увеличением
атерогенного
действия
ХСЛПОНП,
противовоспалительное действие ИЛ4 ослабевает.
Во всех трех группах между показателями ФНОα и
фибринолитической
активностью
отмечались
достоверные
отрицательные взаимосвязи (r=-0,641, r=-0,616, r=-0,702, р0,05).
19
Положительные
статистически
достоверные
корреляции
выявлялись между ФНОα и структурно-морфологическими
изменениями вещества головного мозга(r=0,516, r=0,676, r=0,964,
р0,05). Можно предположить, что ФНОα является ключевым
медиатором микроглиальных нейроиммунных функций, оказывает
повреждающее воздействие на миелин и олигодендроциты и
вырабатывается локально в ответ на ишемизацию головного мозга.
Определялись отрицательные достоверные взаимосвязи между
содержанием γИНФ и фактом приема гипотензивных препаратов,
то есть регулярная гипотензивная терапия может способствовать
уменьшению активности γИНФ.
Проведенный корреляционный анализ между показателями
γИНФ и СРБ показал во
2 и 3 группах положительные
статистически достоверные связи (r=0,499, r=0,532, р0,05),
свидетельствующие о том, что с увеличением активности
провоспалительного цитокина увеличивается концентрация СРБ,
что является свидетельством активного системного воспаления у
больных с ХИГМ.
ВЫВОДЫ
1. Клиническими
проявлениями
1
стадии
ХИГМ
атеросклеротического генеза являются: пирамидный (47,8%),
вестибуло-мозжечковый (34,8%) синдромы и рефлексы
орального автоматизма (34,8%). На 2 стадии чаще
встречаются
координаторные
нарушения
(64,7%),
присоединяются
чувствительные
нарушения
(41,2%),
поражения
черепно-мозговых
нервов
(41,2%),
псевдобульбарные
проявления
(5,8%)
и
умеренные
когнитивные нарушения, встречающиеся в 100 % случаев. Для
3 стадии наряду с диффузной и очаговой неврологической
симптоматикой,
экстрапирамидными
нарушениями,
характерным является усугубление когнитивной дисфункции:
синдром умеренных когнитивных нарушений диагностирован
в 29,6%, деменция легкой степени – в 55,5%, деменция
умеренной степени – в 11,1 %, деменция тяжелой степени – в
3,7% наблюдений.
2. По данным дуплексного сканирования экстракраниальных
сосудов в 1 стадии ХИГМ начальные проявления
20
атеросклероза встречались в 39,1%, атеросклероз без бляшек –
в 34,8%, с наличием атеросклеротических бляшек – в 21,7%,
стенотические
изменения
–
в
4,3%
наблюдений.
Патологические изменения структуры вещества головного
мозга
встречались
в
30,4%
и
характеризовались
субатрофическими, легкими атрофическими изменениями,
внутренней
гидроцефалией
и
перивентрикулярным
снижением плотности белого вещества. При 2 стадии
атеросклеротические изменения в сосудах диагностированы в
47,1%, с наличием бляшек – в 52,9% случаев.
Патологические изменения при МРТ головы встречались в
100 % случаев и характеризовались присоединением в
качестве морфологического субстрата постинфарктных кист и
очаговых
изменений
дегенеративно-дистрофического
характера. При 3 стадии наряду с атеросклеротическими
изменениями сосудов (22,2%), наличием бляшек (55,5%) в
22,2% случаев выявлялись гемодинамически значимые
стенозы в исследуемых сосудах. Патологические изменения
структуры вещества головного мозга характеризовались
усугублением атрофических процессов, нарастанием очагов
демиелинизации дегенеративно-дистрофического характера и
проявлениями гидроцефалии.
3. Нарушения липидного обмена сыворотки крови у больных с
ХИГМ на всех стадиях заболевания заключались в
повышении содержания ХСЛПНП, подъеме концентрации
ОХС и достаточно высоком уровне ХСЛПВП. Для всех стадий
ХИГМ характерна гиперкоагуляция, о чем свидетельствует
уменьшение содержания гепарина, повышение концентрации
фибриногена и снижение фибринолитической активности
сыворотки крови.
4. У всех пациентов с ХИГМ выявлено количественное и
качественное изменение цитокинового профиля и повышение
концентрации СРБ. Ключевым цитокином, инициирующим
воспалительный процесс на 1 стадии является ФНОα, по мере
прогрессирования заболевания происходит увеличение
продукции γИНФ, что свидетельствует о сдвиге иммунного
ответа в сторону Th1 клеточного звена. 3 стадия ХИГМ
характеризуется наиболее высоким уровнем γИНФ и
острофазного белка.
21
5. По данным корреляционного анализа
положительные
корреляционные взаимосвязи выявлены между следующими
показателями: ХС - ИЛ4; ХСЛПОНП - СРБ; γИНФ – СРБ; ХС
– КИМ; ХСЛПНП - КИМ, наличием атеросклеротических
бляшек и структурными изменениями вещества головного
мозга; ФНОα - показателями МРТ головы. Установлено, что с
увеличением содержания
атерогенных липопротеидов
активируется воспалительный процесс в стенках артерий,
создающий условия для формирования атеросклеротических
бляшек и структурных изменений в веществе головного мозга
и обуславливающий прогредиентное течение ХИГМ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки стадий ХИГМ необходимо комплексное
неврологическое, нейропсихологическое обследование с
обязательным
использованием
магнитно-резонансной
томографии головы и дуплексного сканирования сосудов
головного мозга.
2. Возникновение
и
прогрессирование
ХИГМ
атеросклеротического генеза связано с гиперлипидемией, в
связи, с чем целесообразным является исследование
показателей липидного спектра в динамике у больных с
ХИГМ для обеспечения мероприятий по первичной и
вторичной профилактике инсульта.
3. Активный воспалительный процесс выявляется уже на первой
стадии ХИГМ, что является показанием для назначения
медикаментозной терапии антицитокиновой направленности.
4. У пациентов с ХИГМ нарастание концентрации атерогенных
липопротеидов
и
ФНОα
сопровождается
гиперкоагуляционными изменениями в системе гемостаза, что
необходимо учитывать при определении терапевтической
тактики данной категории больных.
5. Повышение
содержания
в
сыворотке
крови
провоспалительных цитокинов и СРБ можно считать
маркерами
выраженности
воспалительного
процесса,
возможной дестабилизации атероматозной бляшки и
предрасположенности к окклюзии сосудистого русла, что
22
должно учитываться при оценке риска развития осложнений и
прогнозе заболевания.
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Ераносян Р.Р. Значение про- и противовоспалительных
цитокинов в развитии хронической ишемии головного мозга
атеросклеротического генеза / Р.Р. Ераносян, О.Н.
Воскресенская, Н.Б. Захарова // IX Всероссийский съезд
неврологов.- Ярославль.- 2006.-С. 406.
2. Ераносян Р.Р. Роль цитокинов в развитии хронической
ишемии головного мозга атеросклеротического генеза / Р.Р.
Ераносян, О.Н.
Воскресенская, Н.Б. Захарова // XIII
российский национальный конгресс «Человек и лекарство».Москва.- 2006.- С. 130.
3. Ераносян Р.Р. Роль цитокиновой провоспалительной
программы и нарушений липидного обмена в развитии
хронической ишемии головного мозга атеросклеротического
генеза / Р.Р. Ераносян, Н.Б. Захарова, О.Н. Воскресенская //
Материалы
научно-практической конференции
с
международным
участием.-Астрахань-Волгоград-Москва.2006.-С.124-126.
4. Ераносян Р.Р. Цитокиновый дисбаланс в патогенезе
хронической ишемии головного мозга / Р.Р. Ераносян //
Материалы 67-й весенней научно-практической конференции
студентов
и
молодых
специалистов
Саратовского
государственного медицинского университета «Молодые
ученые – здравоохранению региона».- Саратов.- 2006.-С.192193.
5. Значение исследований профиля цитокинов в клинической
практике / Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова, Р.Р. Ераносян и др.
//
Материалы
межрегиональной
научно-практической
конференции,
посвященной
85-летию
Самарского
государственного медицинского университета. – Самара.2005.- С.131-136.
6. Особенности нарушения цитокинового баланса у пациентов с
хронической ишемией головного мозга / Р.Р. Ераносян, Н.В.
23
Емельянова, Н.Б. Захарова, О.Н.
Воскресенская //
Клиническая лабораторная диагностика.-2005.-№9.-С. 72.
7. Парсамян Р.Р. Маркеры воспаления в развитии хронической
ишемии головного мозга атеросклеротического генеза / Р.Р.
Парсамян, Н.Б. Захарова, О.Н. Воскресенская // Саратовский
научно-медицинский журнал.-2006.- №3(13).-С.29-32.
8. Парсамян Р.Р. Особенности изменения уровня цитокинов и Среактивного белка у больных хронической ишемией
головного мозга / Р.Р. Парсамян, О.Н. Воскресенская, Н.Б.
Захарова
// Материалы I Национального
конгресса
терапевтов.-Москва.-2006-С.164.