На правах рукописи Колядич Мария Ильинична

На правах рукописи
Колядич
Мария Ильинична
ПРЕДИКТОРНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ДЕПРЕССИВНОЙ
СИМПТОМАТИКИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЕЁ КОРРЕКЦИИ С
ПОМОЩЬЮ МЕКСИДОЛА И α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Челябинск – 2011
2
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в
клиническую медицину Государственного образовательного учреждения высшего
профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Шапошник Игорь Иосифович
Белов Вячеслав Владимирович
Жмуров Владимир Александрович
Ведущая
организация:
Государственное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет
Минздравсоцразвития России».
Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 года в _____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.117.02 при Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская
академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу:
454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного
учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная
медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан «___» ______________ 2011 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Тишевская Н.В.
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Сахарный диабет (СД) относится к числу наиболее распространенных хронических
неинфекционных заболеваний и характеризуется угрожающей тенденцией к
непрерывному увеличению числа больных [King H. et al., 1998; Дедов И.И. и др., 2003;
Wild S. et al., 2004]. Медико-социальная значимость проблемы СД обусловлена
прогредиентным течением этого заболевания и неизбежным развитием его поздних
осложнений, носящих полиорганный характер и обусловливающих полиморбидность и
высокую смертность пациентов [Brownlee M., 2005].
К числу наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД относятся
диабетические нейро- и ангиопатии [Vinik A., Mehrabyan A., 2004; Верткин А.Л. и др.,
2004; Балаболкин М.И. и др., 2005; Дедов И.И. и др., 2006], которые тесно связаны с
поражениями сердечно-сосудистой системы (ССС), особенно при СД 2 типа [Standards
of Medical Care in Diabetes – 2009]. Невзирая на непрерывный прогресс подходов к
лечению кардиоваскулярной патологии при СД, данная проблема далека от
удовлетворительного решения [Eurich D.T. et al., 2008]. Это свидетельствует о
необходимости изыскания новых подходов к раннему выявлению и последующей
эффективной коррекции кардиоваскулярных осложнений СД и сопутствующих ему
заболеваний.
Одним из таких подходов может явиться дифференцированная оценка
аффективного статуса пациентов, расстройства которого у больных СД встречаются
значительно чаще, чем в общей популяции [Katon W.J. et al., 2008]. Известно, что
интегральные показатели тяжести СД-ассоциированной депрессии нарастают по мере
развития макроангиопатических осложнений основного заболевания [de Groot M. et al.,
2001]. Необходимо добавить, что депрессивные расстройства при СД зачастую не
достигают психопатологической завершенности и носят субсиндромальный характер
[Judd L.L., 1994; Смулевич А.Б., 2003], что не позволяет сформулировать
соответствующий диагноз по критериям МКБ-10 и DSM-IV, тогда как их частота может
достигать 66-81% [Местер Н.В., 2007; Алексеев М.Н., 2009].
Дифференцированный анализ депрессивной симптоматики у больных СД может
оказаться информативным подходом к выявлению не только кардиоваскулярной
патологии, но и поражений других органов и систем. Известно, что само по себе
развитие СД не связано с риском депрессии. Однако постепенное формирование
разнородных поздних осложнений этого заболевания закономерно влечет за собой
развитие аффективных расстройств [Brown L.C. et al., 2006]. Данная закономерность
иллюстрирует перспективу рассмотрения отдельных симптомов депрессии в качестве
предикторов поздних осложнений СД и сопутствующих ему заболеваний.
Необходимо отметить, что депрессивные расстройства при СД во многом
развиваются в рамках нежелательных побочных действий комплексного лечения этого
заболевания. Особенно ярко это положение проявляется в условиях инсулинотерапии
СД 2 типа [Petterson T. et al., 1998]. Установлено, что препараты инсулина в условиях
инсулинорезистентности у больных СД 2 типа способствуют эскалации аффективных и
когнитивных расстройств. Кроме того, лекарственные средства (ЛС), широко
применяемые для лечения сердечно-сосудистых осложнений СД (β-адреноблокаторы,
антагонисты кальция, статины), также способствуют развитию депрессивных
расстройств [Смулевич А.Б., 2003]. Данное обстоятельство иллюстрирует
целесообразность совершенствования схем комплексного лечения СД за счет
4
использования ЛС, одновременно обладающих позитивными органотропными и
тимоаналептическим эффектами.
К числу таких ЛС относятся препараты α-липоевой кислоты (α-ЛК),
продемонстрировавшие свою высокую эффективность в лечении нейропатических
осложнений СД [Zeigler D. et al., 1995, 1999, 2006; Балаболкин М.И. и др., 2005; Дедов
И.И., Шестакова М.В., 2009]. Заслуживают внимания также данные экспериментальных
исследований, которые продемонстрировали способность α-ЛК корригировать
нарушения аффективного статуса и метаболизма у лабораторных животных с
аллоксановым диабетом [Волчегорский И.А. и др., 2010]. Не исключено, что курсовое
применение α-ЛК с использованием общепринятой разовой дозировки 600 мг может
оказаться эффективным подходом к одновременной коррекции аффективного статуса,
метаболизма и состояния ССС у больных СД. Справедливость такой постановки
вопроса иллюстрируется общеизвестной связью между расстройствами эмоционального
статуса и нарушениями вегетативной регуляции ССС [Вейн А.М., 2001].
Не меньшего внимания заслуживает оригинальное российское ЛС мексидол
(2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев
К.М., 2001]. В рамках сравнительного исследования клинической эффективности α-ЛК и
мексидола, последний продемонстрировал более высокую антинейропатическую
активность, а также способность снижать тяжесть депрессивной симптоматики у
больных СД [Волчегорский И.А. и др., 2008; Алексеев М.Н., 2009]. Важно подчеркнуть,
что мексидол, также как α-ЛК, обладает инсулинпотенцирующим действием и
увеличивает толерантность к глюкозе [Волчегорский И.А. и др., 2010].
Таким образом, анализ данных современной литературы, касающейся проблемы
СД-коморбидной депрессии и подходов к её медикаментозной коррекции,
иллюстрирует целесообразность детального анализа предикторной информативности
депрессивной симптоматики в отношении конкретных форм органной патологии при
СД. Первоочередного внимания заслуживает посимптомный анализ динамики
депрессивных расстройств в сопоставлении с выраженностью клинических проявлений
поздних осложнений СД в процессе лечения мексидолом и α-ЛК. Такое исследование
представляется весьма актуальным.
Цель исследования
Изучить предикторную информативность проявлений депрессии у больных
сахарным диабетом в отношении висцеральной патологии и кардиоваскулярных
расстройств, а также оценить возможности их коррекции с помощью мексидола и αлипоевой кислоты в сопоставлении с особенностями влияния этих лекарственных
средств на депрессивную симптоматику.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать демографические и клинико-анамнестические особенности,
предрасполагающие больных сахарным диабетом к развитию клинически значимой
депрессивной симптоматики.
2. Изучить взаимосвязь между развитием симптомов депрессии и
выраженностью метаболических расстройств при сахарном диабете.
3. Оценить предикторную информативность отдельных симптомов депрессии и
общей тяжести её проявлений в отношении поздних осложнений сахарного диабета и
сопутствующих ему заболеваний.
5
4. Изучить взаимосвязь симптомов депрессии с поздними осложнениями
сахарного диабета и сопутствующими ему заболеваниями в зависимости от типа
сахарного диабета и длительности его течения.
5. Изучить взаимосвязь симптомов депрессии с поздними осложнениями
сахарного диабета и сопутствующими ему заболеваниями в зависимости от пола и
возраста больных.
6. Изучить влияние курсового двухнедельного применения мексидола
(внутривенно капельно в суточной дозе 300мг) и α-липоевой кислоты (внутривенно
капельно в суточной дозе 600мг) на динамику выраженности отдельных симптомов
депрессии.
7. Изучить взаимосвязь между влиянием мексидола и α-липоевой кислоты на
депрессивную симптоматику, динамику функционального состояния сердечнососудистой системы и расстройства метаболизма у больных сахарным диабетом.
Научная новизна
Впервые проведено целенаправленное изучение предикторной информативности
отдельных симптомов депрессии в отношении поздних осложнений сахарного диабета и
сопутствующих ему заболеваний.
Впервые показано, что безотносительно синдромальной завершенности депрессии,
её отдельные симптомы являются значимыми предикторами поздних осложнений
сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний. Это касается «утраты либидо»,
отражающей высокую вероятность диабетической энцефалопатии; «предчувствия
наказания», связанного с ишемической болезнью сердца и хронической почечной
недостаточностью I-II стадий; «неудовлетворенности» и «нарушений сна»,
сопутствующих артериальной гипертензии; «охваченности телесными ощущениями»,
ассоциированными с мочекаменной болезнью, искаженного восприятия «образа тела» и
«утомляемости» при ожирении; проявлений «неудовлетворенности» при заболеваниях
системы органов дыхания (бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни
легких, хроническом бронхите); а также «гипотимии» и «нерешительности»,
развивающихся при гепатобилиарной патологии (желчнокаменной болезни,
хроническом холецистите, жировом гепатозе, стеатогепатите). Установлено, что
проявления депрессии у больных зрелого возраста свидетельствуют о повышенной
вероятности сопутствующих заболеваний органов дыхания (бронхиальной астмы,
хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита), которые наиболее
часто развиваются на фоне среднетяжелой и тяжелой депрессии при сахарном диабете 1
типа. Значимая депрессивная симптоматика у пациентов мужского пола с
длительностью течения сахарного диабета не более 10 лет иллюстрирует повышенную
вероятность остеохондроза позвоночника.
Впервые продемонстрировано, что предикторная информативность аффективных
расстройств в отношении атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой
системы при сахарном диабете обусловлена наличием таких симптомов депрессии как
«неудовлетворенность», «идеи самообвинения», «утрата работоспособности» и
«охваченность телесными ощущениями». Продемонстрировано, что значимая
депрессивная симптоматика у больных сахарным диабетом связана с наличием
атерогенных дислипидемических расстройств, ремоделированием миокарда и
бессимптомным формированием диастолической дисфункции.
Впервые установлено, что клинически значимая депрессивная симптоматика у
больных сахарным диабетом отражает устойчивость пациентов к развитию
ортостатической гипотензии.
6
Впервые установлено, что позитивное влияние мексидола и α-липоевой кислоты на
динамику депрессивного «чувства вины» связано с равновыраженным уменьшением
длительности интервала QTn. Продемонстрировано, что мексидол дополнительно
снижает склонность пациентов к постуральной гипотензии, а α-липоевая кислота
корригирует проявления диастолической дисфункции миокарда, способствует
нормализации транспульмонального кровотока и уменьшает гликемию в одной из точек
суточного профиля (на 13.00).
Практическая значимость
Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о
целесообразности динамического изучения симптомов депрессии у больных сахарным
диабетом с помощью стандартизованного, унифицированного инструмента оценки
аффективного статуса (опросника депрессии Бека), использование которого не требует
специальной предварительной подготовки и может быть осуществлено специалистами
общей медицинской практики без привлечения психиатра. Подобное расширение
существующего стандарта комплексного обследования больных сахарным диабетом
позволяет получить дополнительную детализированную информацию о наличии
поздних осложнений и сопутствующих заболеваний.
Продемонстрирована целесообразность курсового двухнедельного применения
мексидола и α-липоевой кислоты в рамках комплексного лечения больных сахарным
диабетом. Такое расширение существующих стандартов терапии позволяет
рассчитывать на снижение депрессивного «чувства вины» с параллельным
уменьшением длительности интервала QTn. Курсовое применение мексидола
уменьшает также склонность пациентов к постуральной гипотензии, а α-липоевой
кислоты – корригирует проявления диастолической дисфункции миокарда, способствует
нормализации транспульмонального кровотока и снижает гликемию в одной из точек
суточного профиля (на 13.00).
Положения, выносимые на защиту
1. Больные женского пола, пожилого и старческого возраста, страдающие
сахарным диабетом 2 типа с длительностью течения свыше 10 лет, являются группой
риска по развитию клинически значимой депрессивной симптоматики.
2. Безотносительно синдромальной завершенности депрессии, её отдельные
симптомы и показатель их общей тяжести являются значимыми предикторами поздних
осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний. Значимая
депрессивная симптоматика отражает повышенную вероятность атерогенных
дислипидемических расстройств, атеросклеротического поражения периферических
артерий и клапанов сердца, ремоделирования миокарда и бессимптомного
формирования диастолической дисфункции.
3. Двухнедельное курсовое применение мексидола (внутривенно капельно,
300 мг в сутки) и α-липоевой кислоты (внутривенно капельно, 600 мг в сутки) в рамках
комплексного лечения приводит к снижению выраженности отдельных симптомов
депрессии с параллельным улучшением функционального состояния сердечнососудистой системы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в
материалах Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008), III
съезда кардиологов УрФО (Тюмень, 2008), 2-го Российско-Чешского медицинского
7
Форума «Инновационные технологии в медицине» (Чехия, Брно, 2008), 3-го
Международного Российско-Китайского фармакологического симпозиума (Китай,
Харбин, 2008), а также VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых
ЧелГМА (Челябинск, 2008).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр пропедевтики
внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину; внутренних
болезней; внутренних болезней и военно-полевой терапии; внутренних болезней и
семейной медицины; внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО «Челябинская
государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию» и кафедры терапии, функциональной диагностики,
профессиональной и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная
медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию» с привлечением врачей отделения
функциональной диагностики МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1» г.
Челябинска.
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на
кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую
медицину ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в
клинической практике эндокринологического отделения МУЗ «Ордена Трудового
Красного Знамени ГКБ №1» г. Челябинска.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 2 из которых представлены
на страницах журнала «Клиническая медицина», рекомендованного ВАК для
опубликования основных результатов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 153 листах печатного текста и состоит из
введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов
собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов,
практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация
иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 209
источников, из которых 63 опубликовано в отечественных и 146 – в зарубежных
изданиях.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Выполненное исследование характеризовалось двухкомпонентным дизайном. На
первом этапе, соответствующем дизайну «срезового исследования», проводилось
сопоставление клинических, лабораторных, инструментальных и аффектологических
характеристик больных СД со значимой депрессивной симптоматикой и без нее по типу
«случай-контроль» [Флетчер Р. и др., 1998]. Второй этап работы был выполнен по
дизайну
краткосрочного,
проспективного,
рандомизированного,
плацебоконтролируемого, «простого слепого» исследования влияния мексидола и α-ЛК (табл. 1)
на структуру депрессивной симптоматики, состояние углеводного и липидного обмена,
8
систему «перекисное окисление липидов –антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ),
структурно-функциональные характеристики сердца и вегетологический статус больных
СД.
План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации
Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, 2000), с
учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной
Ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО
«Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию».
Таблица 1
Перечень фармакологических препаратов, используемых в исследовании
№
Фармакологический препарат,
[лекарственное средство],
(производитель)
форма выпуска
Берлитион® 300
[α-липоевая кислота],
(Berlin-Chemie AG/Menarini Group, Германия),
1
раствор для инъекций
25 мг/мл этилендиаминовая соль альфалипоевой кислоты, в ампулах коричневого
стекла по 12 мл
Мексидол
[2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат]
(ООО «НПК “Фармасофт”»,
2
Москва)
раствор для инъекций
5% в ампулах по 2 мл
Фармакологическая группа
(Регистр лекарственных средств России
выпуск 18, 2010)
8.4. Витамины и витаминоподобные вещества
8.6.2. Другие гиполипидемические средства
8.16. Другие метаболики
11.2.5. Гепатопротекторы
8.2. Антигипоксанты и антиоксиданты
9.1. Анксиолитики
9.7. Ноотропы
16.2. Средства для коррекции нарушений при
алкоголизме, токсико- и наркоманиях
Мексидол и α-ЛК применялись в дозах, рекомендуемых для использования в
неврологической, кардиологической и диабетологической практике [Ziegler D. et al.,
1995, 1999, 2004; Гусев Е.И, Скворцова В.И., 2001; Ametov A. et al., 2003; Волчегорский
И.А. и др., 2004, 2005, 2007]. Суточная доза мексидола составляла 300 мг, курсовая доза
4200 мг. Для α-ЛК суточная и курсовая дозы составляли 600 мг и 8400 мг
соответственно. Длительность курсового применения обоих ЛС составила 14 дней.
В исследование было включено 92 больных СД, поступивших в
эндокринологические отделения МУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени городская
клиническая больница №1» и МУЗ «Городская клиническая больница №9» г.
Челябинска, а также центра «Диабетическая стопа» клиники ГОУ ВПО «Челябинская
государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию» для планового профилактического лечения в соответствии с
действующим федеральным стандартом (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009). От всех
больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Отбор
больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями
включения и исключения.
Критерии отбора больных
1. Критерии включения:
 СД 1 типа (инсулинзависимый) – E10;
 СД 2 типа (инсулиннезависимый) – E11;
9
2. Критерии исключения:
 беременность;
 острые осложнения СД;
 острые инфекционные заболевания;
 острый коронарный синдром;
 острые нарушения церебрального кровообращения;
 ишемическая форма СДС;
 диабетическая нефропатия III-IV стадии;
 лечение препаратами ацетилцистеина, аллилтиамина и токоферола.
В соответствии с двухкомпонентным дизайном исследования, на первом –
соответствующем дизайну «срезового исследования» – этапе, пациентов распределяли
на две группы в зависимости от наличия клинически значимой депрессивной
симптоматики, с изучением основных клинико-анамнестических показателей (по
данным медицинской документации), структурно-функциональных характеристик
сердечной деятельности, состояния вегетативной регуляции ССС, выраженности
тревоги и клинико-лабораторных параметров углеводного и липидного обмена, а также
состояния системы ПОЛ-АОЗ в каждой группе, с последующим межгрупповым
сопоставлением полученных данных. На втором этапе исследования на основе
случайного отбора, осуществляемого с помощью процедуры динамической
(альтернативной) рандомизации пациентов [Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985],
больные были распределены на три группы, сопоставимые по возрасту, клиникоанамнестическим и гендерным характеристикам, показателям аффективного статуса, а
также по частоте назначения средств базисной терапии. В процессе выполнения второго
этапа работы из исследования выбыли четверо пациентов, оставшиеся 88 больных СД
завершили второй этап и были включены в анализ эффективности исследуемых ЛС.
Больным 1 группы дополнительно к препаратам базисной терапии проводили
ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл «поляризующей смеси» (10 мл 4%
раствора калия хлорида, 10 мл раствора панангина, 4 единицы инсулина в 200 мл 5%
раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось, как «активная плацеботерапия» [Аведисова А.С. и др., 2004; Волчегорский И.А.и др., 2004, 2005]. Больные 2
группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 300 мг мексидола в
200 мл 0,9% хлорида натрия. Больным 3 группы тем же путем ежедневно вводили
600 мг α-ЛК, разведенной в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Длительность
инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней.
На первом этапе исследования (за день до начала лечения) и по истечении 14 дней
(в завершении второго этапа работы) у больных проводили квантифицированную
оценку выраженности тревоги, депрессии и ее отдельных симптомов, метаболических
показателей компенсации СД, липидемии и состояния системы ПОЛ-АОЗ,
вегетологического статуса и структурно-функциональных характеристик сердечной
деятельности.
Изучение аффективных расстройств проводили с помощью опросника депрессии
Бека (ОДБ) [Белова А.Н., Щепетова О.Н., 2002]. В соответствии с рекомендациями
R.R. Rubin et al. (2005) критерием развития депрессии считали суммарный балл по
ОДБ ≥ 11 баллов. Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки
тревоги Цунга (ШТЦ) [Белова А.Н., Щепетова О.Н., 2002].
Уровень метаболической компенсации СД оценивали по содержанию
гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и циркулирующего фруктозамина,
отражающих интенсивность неферментативного гликозилирования белков [Меньшиков
В.В. и др., 1987], а также по показателям суточного профиля гликемии с регистрацией
10
сахара крови в 8.00, 11.00, 13.00, 15.00, 18.00, 20.00, 22.00 часов и в 7.00 часов утра
следующего дня.
О состоянии липидного обмена судили по общему содержанию холестерина (ОХС)
и триглицеридов в сыворотке крови, а также по унифицированным показателям
липопротеинового распределения холестерина (холестерин липопротеинов высокой
плотности (ХС – ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС – ЛПНП),
холестерин липопротеинов очень низкой плотности) и величине индекса атерогенности
[(ОХС – ХС - ЛПВП)/ ХС - ЛПВП] [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995].
Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с
раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах
липидного экстракта [Волчегорский И.А. и др., 1989]. Результаты выражали в единицах
индексов окисления – E232/E220 (относительное содержание диеновых конъюгатов – ДК)
и E278/E220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов – КД и СТ).
О состоянии АОЗ судили по содержанию α-токоферола (α-ТК) и церулоплазмина
(ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию α-ТК определяли с использованием реактива
Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов [Спиричев В.В. и др.,
1979]. Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина [Колб В.Г.,
Камышников В.С., 1976].
Структурно-функциональные показатели деятельности сердца регистрировали с
помощью ЭКГ (с количественной оценкой изучаемых параметров во втором
стандартном отведении) и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) с
измерениями в двумерном и М-режимах из левого парастернального и верхушечного
доступов. Состояние вегетативной регуляции ССС оценивали в соответствии с
рекомендациями согласительного консенсуса конференции в Сан-Антонио (США, 1992)
[American Diabetes Association: Proceedings of a consensus development conference on
standardized measures in diabetic neuropathy, 1992]. О выраженности парасимпатических
(вагусных) влияний на сердце судили по вариабельности сердечного ритма (СР) при
выполнении пробы с заданным ритмом дыхания (6 дыханий в минуту). Результат
выражали в виде отношения наибольшего значения интервала R-R на выдохе к его
наименьшей величине на вдохе (E/I). Вариабельность СР оценивали сразу после
активного перехода из горизонтального в вертикальное положение тела. Результат
выражали в виде соотношения длительности 30-го и 15-го интервалов R-R (отношение
30/15). Для квантификации парасимпатического компонента кардиоваскулярной
автономной дисфункции (КАД) использовали порядковую шкалу G. Jermendy et al.
(1994), в соответствии с которой нормальные показатели E/I (≥1,21), 30/15 (≥1,04)
оценивали 0 баллов, пограничные значения E/I (1,10–1,20), 30/15 (1,00–1,03) – 1 баллом,
а патологические величины E/I (<1,10) и 30/15 (<1,00) – 2 баллами [Jermendy G. et al.,
1994]. Аналогичный подход применялся для квантификации симпатического
компонента КАД, о выраженности которого судили по снижению систолического и
диастолического артериального давления (САД и ДАД, соответственно) в течении 3-х
минут после перехода в вертикальное положение тела при проведении пробы Шеллонга.
Постуральное падение САД и ДАД менее чем на 10 мм ртутного столба (mmHg)
оценивали 0 баллов, пограничное снижение САД (10-29 mmHg) – 1 баллом, проявления
ортостатической гипотензии по уменьшению САД≥30 mmHg или ДАД≥10 mmHg – 2
баллами [Vinik A. et al., 2003]. Одновременное снижение САД и ДАД до уровня
гипотензии оценивали 4 баллами. C целью интегральной самооценки вегетативного
статуса пациенты применяли опросник вегетативных расстройств (ОПВР) [Вейн А.М.,
2001].
11
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета
прикладных программ SPSS-13.0. На первом этапе исследования проводилось
сопоставление групп пациентов в зависимости от наличия клинически значимой
депрессивной симптоматики. Межгрупповые сопоставления по качественным
(номинальным) показателям выполнялись с помощью точного критерия Фишера (ТКФ).
Анализ предикторной информативности депрессивной симптоматики осуществляли
путем расчета отношения правдоподобия (ОП) и его 95% доверительного интервала (ДИ
95%). Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны
методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и
ее стандартной ошибки (M ± m). Межгрупповые сопоставления проводили с помощью
U-критерия Манна-Уитни. В начале второго этапа исследования проводилось изучение
исходной сопоставимости групп, сформированных с помощью процедуры
динамической рандомизации для плацебо-котролируемого изучения терапевтической
эффективности мексидола и α-ЛК. Исходную сопоставимость групп по номинальным
показателям оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Для изучения межгрупповых
различий на заключительном этапе исследования применяли ТКФ. Для оценки исходной
сопоставимости сформированных групп по интервальным и ординальным показателям
применяли критерий множественных сравнений Краскела-Уоллиса. Анализ динамики
изучаемых показателей в каждой группе проводился с помощью парного критерия
Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных
выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе
исследования судили по U-критерию Манна-Уитни. Изучение статистических
взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs).
Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне p=0,05.
Результаты и обсуждение
Все пациенты, включенные в исследование, страдали дистальной симметричной
сенсомоторной полинейропатией, которая в большинстве случаев сопровождалась
энцефалопатией смешанного (дисциркуляторно-метаболического) типа, артериальной
гипертензией (АГ) и катарактой. Несколько реже отмечались ИБС, ожирение,
диабетическая нефропатия, хронический пиелонефрит, остеохондроз позвоночника и
гепатобилиарная патология. В отдельных случаях наблюдались язвенная болезнь
желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, остеоартроз, мочекаменная
болезнь, хроническая почечная недостаточность (ХПН) I-II стадий, бронхиальная астма,
хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит, облитерирующий
атеросклероз сосудов нижних конечностей и атеросклеротическое поражение клапанов
сердца, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения в анамнезе,
нарушения СР, узловой и диффузный нетоксический зоб, гипотиреоз, анемия,
эритремия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, микроаденома
гипофиза, паркинсонизм и ревматоидный артрит.
В результате проведенного исследования было установлено, что практически ¾
больных включенных в исследование характеризовались наличием значимых
депрессивных расстройств (ОДБ≥11), выраженность которых в 47,8% случаев
укладывалась в диапазон от среднетяжелой до тяжелой депрессии (ОДБ≥17) [Rubin R.R.
et al., 2004]. Наиболее частое развитие СД-коморбидной депрессии отмечалось у
женщин, 85% которых характеризовалось наличием значимой депрессивной
симптоматики. Соответствующий показатель у пациентов мужского пола оказался в 1,7
раза ниже и составил 50% (Р=0,001). Наиболее часто проявления депрессии отмечались
у больных СД 2 типа (81%). Данный показатель превышал соответствующую величину
12
для больных СД 1 типа (55%) в 1,47 раза (Р=0,013). Наличие значимых проявлений
депрессии существенно зависело от возраста пациентов и длительности течения СД.
Средний возраст больных с оценкой по ОДБ≥11 составил 58,6±1,4 лет, что достоверно
превысило соответствующий показатель больных с ОДБ<11 (51,6±2,5 лет; Р=0,006).
Продолжительность СД у пациентов с проявлениями депрессии составила 14,2±1,0 лет и
была достоверно выше длительности этого заболевания при отсутствии депрессии
(9,8±1,2 лет; Р=0,014).
В процессе сравнительного анализа частоты встречаемости поздних осложнений
СД и сопутствующих заболеваний у пациентов с оценкой по ОДБ≥11 и больных без
депрессии была выявлена достоверная взаимосвязь между наличием клинически
значимой депрессивной симптоматики и признаками атеросклеротического поражения
ССС. Атеросклеротические поражения периферических сосудов и клапанов сердца
были выявлены у 12 пациентов (18,5% случаев) с признаками депрессии и не
наблюдались при показателях ОДБ<11 (Р=0,032). Частота встречаемости остальных
осложнений СД и сопутствующих заболеваний в интегральной совокупности больных,
включенных в исследование, не зависела от оценки по ОДБ. Учитывая известные
особенности клинического течения СД у больных в зависимости от их пола [Смулевич
А.Б., 2003; Волчегорский И.А. и др., 2006], возраста, типа основного заболевания и
длительности его течения, нами было проведено целенаправленное изучение связи
депрессивной симптоматики с наличием поздних осложнений СД и сопутствующих
заболеваний у пациентов с различными гендерными и клинико-анамнестическими
характеристиками (табл. 2).
Таблица 2.
Предикторная информативность депрессивных расстройств в отношении
атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы в зависимости от
типа основного заболевания, длительности его течения, пола и возраста пациентов
Гендерные и
Атеросклеротические
клиникопоражения ССС
анамнестические
Есть [n (%)] Нет [n (%)]
характеристики
Пол
ОДБ ≥ 11 баллов
3 (100,0%) 13 (44,8%)
ОДБ 11 – 16 баллов Мужской пол
2 (100,0%)
5 (23,8%)
ОДБ ≥ 17 баллов
1 (100,0%)
8 (33,3%)
Возраст
ОДБ ≥ 11 баллов
4 (100,0%) 20 (52,6%)
«зрелый
ОДБ 11 – 16 баллов
2 (100,0%)
6 (25,0%)
возраст»
ОДБ ≥ 17 баллов
2 (100,0%)
14 (43,8%)
Тип СД
ОДБ ≥ 11 баллов
3 (100,0%) 13 (50,0%)
ОДБ 11 – 16 баллов
СД1
2 (100,0%)
6 (31,6%)
ОДБ ≥ 17 баллов
1 (100,0%)
7 (35,0%)
ОДБ ≥ 11 баллов
9 (100,0%) 40 (76,9%)
ОДБ 11 – 16 баллов
2 (100,0%)
13 (52,0%)
СД2
ОДБ ≥ 17 баллов
7 (100,0%) 27 (69,2%)
Длительность течения СД
ОДБ ≥ 11 баллов
9 (100,0%) 24 (72,7%)
ОДБ 11 – 16 баллов
3 (100,0%)
9 (50,0%)
> 10 лет
ОДБ ≥ 17 баллов
6 (100,0%) 15 (62,5%)
Выраженность
депрессии
(баллы по ОДБ)
ОП
ДИ 95%
Р
2,231
4,200
3,000
1,490 – 3,340
1,954 – 9,027
1,704 – 5,283
0,034
0,022
0,146
1,900
4,000
2,286
1,405 – 2,569
2,000 – 7,998
1,543 – 3,386
0,029
0,024
0,076
2,000
3,167
2,857
1,300
3,000
1,444
1,362 – 2,937
1,634 – 6,138
1,572 – 5,192
1,120 – 1,509
1,561 – 5,766
1,172 – 1,781
0,050
0,040
0,156
0,038
0,115
0,031
1,375
2,000
1,600
1,116 – 1,694
1,260 – 3,174
1,174 – 2,181
0,026
0,053
0,027
Примечания к табл.2:
1. здесь и в таблицах 4 и 5 показатели представлены абсолютным количеством больных, у
которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; в
13
скобках указана процентная доля, которую данное количество больных составило в
подгруппе имеющих либо не имеющих данное осложнение или сопутствующее заболевание;
межгрупповые сопоставления проведены путем расчета ОП с указанием 95%
доверительного интервала (ДИ 95%) и уровня значимости межгрупповых различий (Р)
2. здесь и в таблицах 4 и 5 показатели, межгрупповые различия по которым достигли уровня
статистической значимости, выделены полужирным шрифтом; статистически
значимыми считались показатели для которых Р≤0,05 и одновременно ДИ 95% не
пересекает значения «1».
3. здесь и в таблицах 4 и 5 ОДБ≥11 баллов отражает наличие клинически значимого
депрессивного расстройства, при этом ОДБ=11-16 баллов соответствует депрессии
легкой степени, ОДБ≥17 баллов – депрессия средней и тяжелой степеней
Данный раздел анализа позволил установить, что депрессию следует рассматривать
как клинический предиктор атеросклеротического процесса в первую очередь у
пациентов мужского пола, зрелых возрастных групп, страдающих преимущественно СД
1 типа.
Использованный в исследовании инструмент квантифицированного учета
депрессивной симптоматики (ОДБ) наряду с общим показателем тяжести аффективных
расстройств позволяет проводить раздельную оценку выраженности 21 категории
симптомов и жалоб, наиболее важных для клинической характеристики депрессивных
расстройств [Beck A. et al., 1961; Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002; Андрющенко А.В. и
др., 2003]. В процессе анализа полученных данных было установлено, что предикторная
информативность аффективных расстройств в отношении атеросклеротических
поражений ССС при СД обусловлена наличием таких симптомов депрессии как
«неудовлетворенность», «идеи самообвинения», «утрата работоспособности» и
«охваченность телесными ощущениями» (рис. 1).
Рис. 1. Симптомы депрессии, обладающие предикторной информативностью в
отношении атеросклеротических поражений периферических артерий и клапанов
сердца.
Примечания к рис.1:
1. Данные представлены в виде отношения правдоподобия (ОП) с 95% доверительным
интервалом
14
Самым информативным оказался показатель «идеи самообвинения», для которого
было установлено наиболее высокое значение ОП в отношении атеросклеротических
поражений ССС.
Отдельного внимания заслуживает детальный анализ структурно-функциональных
особенностей ССС, её вегетативной регуляции, а также показателей липидемии у
больных с СД-коморбидной депрессией (табл. 3). Анализ полученных данных позволил
выявить признаки ремоделирования миокарда у больных СД с клинически значимой
депрессивной симптоматикой. Это проявилось достоверным увеличением толщины
межжелудочковой перегородки с одновременным нарастанием индекса левого
предсердия (ИЛП). Стоит добавить, что в подгруппе из 44 больных со среднетяжелой и
тяжелой депрессией (ОДБ≥17) наряду с увеличением ИЛП до 2,197±0,045см/м2
(P=0,035) был отмечен значимый прирост давления в легочной артерии (ЛА) до
26,75±1,379mmHg (P=0,021) с одновременным нарастанием показателя конечного
диастолического размера правого желудочка (ПЖ) до 2,038±0,101см; (Р=0,046) по
сравнению с аналогичными показателями больных без депрессии (табл. 3).
Таблица 3.
Сравнительный анализ показателей липидемии, структурно-функциональных
характеристик сердечно-сосудистой системы, показателей самооценки тревоги и
вегетативного статуса, а также симпатической регуляции у больных сахарным
диабетом в зависимости от наличия значимой депрессивной симптоматики (M±m)
Больные СД
без депрессии
с депрессией
(ОДБ<11)
(ОДБ≥11)
Показатели липидемии
ХС-ЛПНП (ммоль/л)
2,756±0,145 (n=25) 3,224±0,128 (n=62)
Параметры допплер - ЭхоКГ
Конечный диастолический размер ПЖ (см)
1,699±0,104 (n=25) 1,920±0,081 (n=67)
Толщина межжелудочковой перегородки (см)
1,048±0,029 (n=25) 1,162±0,031 (n=67)
Индекс левого предсердия (см/м2)
2,035±0,051 (n=25) 2,170±0,034 (n=67)
Среднее давление в легочной артерии (mmHg)
21,4±1,12 (n=25)
25,6±1,14 (n=62)
Показатели самооценки тревоги и вегетативного статуса
ОПВР (баллы)
37,44±3,18 (n=25)
48,33±1,23 (n=66)
ШТЦ (баллы)
39,68±1,79 (n=25)
48,91±1,08 (n=66)
Постуральное снижение АД (показатели симпатической регуляции)
Снижение САД на 1мин (mmHg)
−14,38±2,92 (n=24) −2,66±2,45 (n=47)
Снижение САД на 2мин (mmHg)
−13,75±3,59 (n=24) −3,91±2,31 (n=46)
Снижение САД на 3мин (mmHg)
−8,75±3,09 (n=24)
−2,45±2,09 (n=55)
Снижение ДАД на 1 мин (mmHg)
−5,00±2,43 (n=24)
1,49±1,83 (n=47)
Снижение ДАД на 2 мин (mmHg)
−3,33±2,40 (n=24)
1,74±1,68 (n=46)
Снижение ДАД на 3 мин (mmHg)
−1,88±2,37 (n=24)
1,91±1,40 (n=55)
Порядковый показатель симпатической
1,88±0,34 (n=25)
1,05±0,18 (n=58)
дисфункции (баллы)
Показатели
P
0,042
0,150
0,032
0,050
0,068
0,002
<0,001
0,003
0,034
0,062
0,035
0,079
0,145
0,028
Примечания к табл.3:
1. в скобках указано число наблюдений
2. достоверность межгрупповых различий оценивалась при помощи U-критерия МаннаУитни
3. показатели, межгрупповые различия по которым достигли уровня статистической
значимости, выделены полужирным шрифтом
Совокупность отмеченных сдвигов позволяет считать, что нарастание тяжести
депрессии отражает субклиническое формирование диастолической дисфункции,
15
ранние этапы развития которой связаны с увеличением размера левого предсердия и
последующими нарушениями транспульмонального кровотока [Rossi A. et al., 2005;
Paulus W.J. et al., 2007; Neuman Y. et al., 2008]. Такие сдвиги характерны для
диабетической кардиомиопатии, вызывающей ремоделирование миокарда и застойную
сердечную недостаточность даже при отсутствии АГ и ИБС [Hayat S. et al., 2004].
Отдельного внимания заслуживает анализ взаимосвязей между значимой
депрессивной симптоматикой и проявлениями КАД. Невзирая на отсутствие
межгрупповых различий по параметрам вагусной регуляции СР, наличие депрессии
существенно отразилось на выраженности симпатического компонента КАД. Как видно
(табл. 3), постуральное снижение артериального давления (АД) у пациентов без
депрессии соответствовало диапазону пограничных значений и свидетельствовало о
склонности к ортостатической гипотензии [Vinik A. et al., 2003]. Показатели
ортостатического снижения АД у больных с депрессией, наоборот, соответствовали
норме. Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция между выраженностью
депрессивной симптоматики и порядковым показателем симпатического компонента
КАД (rs= −0,233; Р=0,034). Вполне возможно, что нарастание тревоги на фоне депрессии
у больных СД (табл. 3) способствует усилению симпатических вазоконстрикторных
влияний и за счет этого уменьшает постуральное снижение АД, о чем свидетельствует
прямая корреляция показателей тревоги по ШТЦ с величинами ДАД (rs=0,240; Р=0,027)
в интегральной совокупности обследованных пациентов. Полученные результаты
иллюстрируют определенную компенсаторную роль аффективных нарушений,
препятствующих прогрессированию симпатической дисфункции и за счет этого
снижающих риск ортостатической гипотензии у больных СД.
Межгрупповые сопоставления по клинико-биохимическим параметрам позволили
выявить единственную особенность у больных СД с сопутствующей депрессией. Это
касалось большей выраженности дислипидемических расстройств и проявилось
значимым нарастанием уровня ХС-ЛПНП (табл. 3). Установленный факт хорошо
согласуется
с
ранее
установленной
предикторной
информативностью
СД-ассоциированой депрессии в отношении атеросклеротических поражений ССС.
Таким образом, значимая депрессивная симптоматика у больных СД связана с
наличием атерогенных дислипидемических расстройств, ремоделированием миокарда и
бессимптомным формированием диастолической дисфункции. Одновременно
проявления СД-коморбидной депрессии свидетельствуют об устойчивости пациентов к
развитию ортостатической гипотензии.
Особого внимания заслуживает анализ предикторной информативности отдельных
симптомов депрессии безотносительно её тяжести и синдромальной завершенности у
больных СД. Как видно (табл. 4), наличие «ощущения, что буду наказан»
свидетельствовало о ИБС и ХПН I-II стадий. Гипотимия и «нерешительность» оказались
достоверными предикторами гепатобилиарной патологии. Искаженное восприятие
«образа тела» и «утомляемость» были прямо связаны с наличием ожирения.
«Охваченность телесными ощущениями» сопутствовала мочекаменной болезни, а
проявления «неудовлетворенности» отмечались при заболеваниях органов системы
дыхания. В ряде случаев достоверная взаимосвязь между симптомами депрессии и
СД-ассоциированой патологией характеризовалась достоверным ОП отрицательного
результата <1. Это следует расценивать как проявление прямой связи между
депрессивной симптоматикой и полиорганными расстройствами у больных СД
[Флетчер Р. и др., 1998; Deeks J., Altman D., 2004]. Такая связь была обнаружена между
«неудовлетворенностью» и «нарушением сна» при артериальной гипертензии, а также
между «утратой либидо» и диабетической энцефалопатией. Полученные результаты
16
свидетельствуют о том, что детальный анализ отдельных симптомов депрессии является
более информативным подходом к выявлению СД-коморбидных заболеваний и поздних
осложнений СД в сравнении с анализом тяжести депрессии по интегральному
показателю ОДБ.
Таблица 4.
Предикторная информативность отдельных симптомов депрессии в
отношении поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему
заболеваний
Симптомы депрессии по
ОДБ
Поздние осложнения СД или
сопутствующие заболевания
Есть [n (%)]
Нет [n (%)]
ХПН (I-II)
ОП
ДИ 95%
Р
«Ощущение, что буду
наказан»
5 (83,3%)
2,231
1,418 – 3,512
0,025
«Утрата либидо»
Диабетическая энцефалопатия
71 (86,6%)
3 (42,9%)
0,235*
ИБС
0,101 – 0,546
0,011
«Ощущение, что буду
наказан»
17 (54,8%)
1,028 – 2,727
0,044
31 (37,3%)
19 (32,8%)
1,674
Артериальная гипертензия
«Неудовлетворенность»
59 (72,8%)
3 (37,5%)
0,435*
0,228 – 0,828
«Нарушение сна»
61 (75,3%)
2 (25,0%)
0,329*
0,190 – 0,572
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе
«Суицидальные мысли»
4 (50,0%)
14 (17,3%)
2,893
1,248 – 6,707
Мочекаменная болезнь
«Охваченность
6 (100,0%)
53 (63,9%)
1,566
1,332 – 1,841
телесными ощущениями»
Заболевания системы органов дыхания #
«Неудовлетворенность»
6 (100,0%)
56 (67,5%)
1,482
1,276 – 1,721
Гепатобилиарная патология##
«Настроение»
16 (94,1%)
43 (59,7%)
1,576
1,260 – 1,971
«Нерешительность»
14 (82,4%)
39 (54,2%)
1,520
1,120 – 2,064
Ожирение
«Образ тела»
21 (65,6%)
24 (42,1%)
1,559
1,051 – 2,312
«Утомляемость»
32 (100,0%)
49 (86,0%)
1,163
1,047 – 1,292
0,048
0,005
0,047
0,023
0,033
0,003
0,026
0,032
0,006
Примечания к табл.4:
1. здесь и в таблице 5, # - заболевания системы органов дыхания – бронхиальная астма,
хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит
2. ## - гепатобилиарная патология - желчнокаменная болезнь, хронический холецистит,
жировой гепатоз, стеатогепатит
3. в таблице представлены показатели ОП положительного результата диагностического
теста (ОП+) (т.е. при наличии указанного симптома депрессии); исключения,
обозначенные «*», касались случаев, в которых рассчитывался показатель ОП
отрицательного результата диагностического теста (ОП-). ОП- рассчитывался либо в
ситуации отсутствия формальной возможности расчета ОП+ (изучаемые состояния не
регистрировались у больных с указанным симптомом депрессии); либо в тех случаях, когда
несмотря на формальную возможность расчета ОП+, получаемый ДИ 95% пересекал
значение «1» и не являлся статистически значимым
Дифференцированный скрининг депрессивных расстройств в зависимости от пола
и возраста пациентов, а также типа СД и его длительности позволяет получить
дополнительную детализированную информацию о наличии сопутствующих
17
заболеваний (табл. 5). Клинически значимая депрессивная симптоматика у больных
зрелого возраста, страдающих СД 1 типа отражает высокую вероятность заболеваний
системы органов дыхания. Проявления депрессии у пациентов мужского пола с
длительностью течения СД не более 10 лет отражают высокую вероятность
остеохондроза позвоночника.
Таблица 5.
Предикторная информативность депрессивных расстройств в отношении
сопутствующих сахарному диабету заболеваний в зависимости от типа основного
заболевания, длительности его течения, пола и возраста пациентов
Выраженность
депрессии
(баллы по ОДБ)
ОДБ ≥ 11 баллов
ОДБ 11 – 16 баллов
ОДБ ≥ 17 баллов
ОДБ ≥ 11 баллов
ОДБ 11 – 16 баллов
ОДБ ≥ 17 баллов
ОДБ ≥ 11 баллов
ОДБ 11 – 16 баллов
ОДБ ≥ 17 баллов
ОДБ ≥ 11 баллов
ОДБ 11 – 16 баллов
ОДБ ≥ 17 баллов
Гендерные и
Сопутствующие СД
клиникозаболевания
анамнестиОП
ДИ 95%
ческие характе- Есть [n (%)] Нет [n (%)]
ристики
Заболевания системы органов дыхания#
4 (100,0%)
20 (52,6%)
1,900 1,405 – 2,569
«зрелые
2 (100,0%)
6 (25,0%)
4,000 2,000 – 7,998
возраста»
2 (100,0%)
14 (43,8%)
2,286 1,543 – 3,386
3 (100,0%)
13 (50,0%)
2,000 1,362 – 2,937
1 (100,0%)
7 (35,0%)
2,857 1,572 – 5,192
СД1
2 (100,0%)
6 (31,6%)
3,167 1,634 – 6,138
Остеохондроз позвоночника
3 (100,0%)
13 (44,8%)
2,231 1,490 – 3,340
мужской пол
3 (100,0%)
4 (20,0%)
5,000 2,081 – 12,013
†
4 (80,0%)
25 (65,8%)
1,216 0,742 – 1,994
≤ 10 лет
4 (80,0%)
6 (31,6%)
2,533 1,145 – 5,603
0 (0,0%)
19 (59,4%)
2,462* 1,619 – 3,742
Р
0,029
0,024
0,076
0,050
0,156
0,040
0,034
0,004
0,508
0,048
0,185
Примечания к табл.5:
1. в таблице представлены показатели ОП положительного результата диагностического
теста (ОП+) (т.е. балл по ОДБ≥11); исключения, обозначенные «*», касались случаев, в
которых изучаемые состояния не регистрировались у больных с ОДБ≥11 баллов, но
обнаруживалось у больных без депрессии. В этих случаях рассчитывалось ОП
отрицательного результата диагностического теста (ОП-)
2. † - одновременное отсутствие больных с истинно-положительным и ложноотрицательным результатом, что делает невозможным расчет показателя ОП (как ОП+,
так и ОП-), а также уровня статистической значимости межгрупповых различий (Р). В
соответствующих графах таблицы проставлены знаки « - »
Полученные результаты иллюстрируют целесообразность динамической оценки
аффективного статуса больных СД с помощью ОДБ. Такое расширение стандарта
обследования может оказаться полезным для выбора оптимальной тактики
инструментального и лабораторного выявления наиболее вероятных поздних
осложнений СД и сопутствующих ему заболеваний.
В заключительном разделе исследования было проведено изучение влияния
мексидола и α-ЛК на показатели аффективного статуса, состояние ССС, параметры
компенсации СД, липидемию и состояние системы ПОЛ-АОЗ. Выбор изученных ЛС
обусловлен
выраженным
тимоаналептическим
действием
мексидола,
продемонстрированным в диабетологической практике [Волчегорский И.А. и др., 2005;
Чащина Е.Н., 2005; Местер Н.В., 2007] и в условиях экспериментального СД
[Волчегорский И.А. и др., 2008; 2009; 2010]. По данным М.Н. Алексеева (2009) α-ЛК
проявляет статистически незначимую тенденцию к уменьшению тяжести
18
СД-ассоциированной депрессии. У экспериментальных животных с аллоксановым
диабетом α-ЛК оказывает отчетливое антидепрессивное действие [Волчегорский И.А. и
др., 2009, 2010].
В процессе анализа влияния изучаемых ЛС на динамику квантифицированных
проявлений депрессии (табл. 6), в группе «активная плацебо-терапия» было установлено
снижение интегрального показателя ОДБ от исходного уровня (Р=0,012).
Таблица 6.
Влияние мексидола и α-липоевой кислоты на динамику проявлений тревоги
и депрессии у больных сахарным диабетом (М±m)
Показатели
Активная плацебоМексидол
терапия (n=26)
(n=30)
снижение в
снижение в
до
до
процессе
процессе
лечения
лечения
лечения
лечения
Проявления тревоги (ШТЦ)
α-ЛК
(n=31)
снижение в
до
процессе
лечения
лечения
Проявления
12,03±0,63 1,81±0,50
11,23±0,60 1,73±0,42* 11,30±0,53 1,43±0,59
«психической тревоги»
Проявления
36,81±1,49 4,03±1,18
33,46±1,53 4,08±1,24* 34,67±1,06 4,03±0,93
«соматической тревоги»
Интегральный показатель
48,84±1,99 5,84±1,52
44,69±1,98 5,81±1,44* 45,97±1,46 5,47±1,34
ШТЦ
Симптоматика депрессии (ОДБ)
«Настроение»
1,03±0,14
0,42±0,17
0,77±0,15 0,27±0,11* 0,93±0,13 0,13±0,10
0,38±0,19 0,83±0,11 0,10±0,10
«Неудовлетворенность» 1,08±0,19
0,71±0,11 -0,16±0,12**
0,46±0,15 -0,15±0,17 0,80±0,18 0,40±0,15** 0,90±0,18 0,26±0,10**
«Чувство вины»
«Утрата аппетита»
0,68±0,16
0,26±0,09
0,50±0,11 0,23±0,10* 0,47±0,13 0,07±0,11
Интегральный
15,65±1,51 2,27±0,81* 16,97±1,35 3,07±0,84 18,39±1,76 3,84±1,29
показатель ОДБ
Примечания к табл.6:
1. исходные показатели депрессивной симптоматики и проявлений тревоги в
сформированных группах выражены в баллах; снижение выраженности симптомов
рассчитывалось как разница между исходным и конечным значением соответствующего
показателя
2. группы не различались по исходным величинам изученных показателей Р = 0,086 – 0,995;
критерий Краскела-Уоллиса
3. * - достоверные изменения по сравнению с исходным уровнем в группе «активная плацеботерапия» (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона)
4. ** - достоверные отличия выраженности снижения симптомов в процессе лечения
изученными препаратами от аналогичных сдвигов в группе «активная плацебо-терапия»
(Р < 0,05; U - критерий Манна-Уитни)
Детальный анализ динамики отдельных симптомов депрессии показал, что
улучшение аффективного статуса больных было обусловлено значимым изменением
всего двух составляющих шкалы ОДБ. Это касалось нарушения «настроения» (Р=0,020)
и «утраты аппетита» (Р=0,034). Анализ динамики проявлений тревоги в группе
«активная плацебо-терапия» продемонстрировал существенную редукцию всех
параметров ШТЦ. Это касалось интегрального показателя ШТЦ (Р<0,001), проявлений
психической (Р=0,001) и соматической тревоги (Р=0,001). Полученные данные являются
наглядной иллюстрацией клинической эффективности базисного лечения пациентов,
проведенного в соответствии с действующим федеральным стандартом [Дедов И.И.,
Шестакова М.В., 2009].
19
Для оценки влияния 14-дневного курса лечения мексидолом (суточная доза 300 мг,
в/в) и α-ЛК (суточная доза 600 мг, в/в) на динамику проявлений депрессии
использовался подход, рекомендованный A. Ametov (2003) и D. Zeigler (2006), который
основывается на анализе величины сдвига квантифицированных показателей симптомов
по сравнению с исходным уровнем. В результате было установлено, что использование
обоих ЛС оказало отчетливое позитивное влияние на динамику «чувства вины»
(табл. 6). Следует добавить, что курсовое введение α-ЛК оказало неблагоприятное
влияние на динамику депрессивной «неудовлетворенности» в сравнении с плацебо.
Известная роль аффективных расстройств в развитии структурно-функциональных
нарушений ССС позволяет предположить, что позитивное влияние мексидола и α-ЛК на
динамику симптомов депрессии может привести к снижению выраженности
кардиоваскулярных расстройств у больных СД. Нами было установлено, что
уменьшение депрессивного «чувства вины» под действием мексидола и α-ЛК связано с
равновыраженным уменьшением длительности интервала QTn (рис. 2).
Помимо
ранее
упомянутых
эффектов
мексидол
дополнительно
продемонстрировал способность уменьшать склонность пациентов к постуральной
гипотензии. Это проявилось значимым уменьшением порядкового показателя
симпатической дисфункции (0,68±0,24 балла) как по сравнению с исходным
показателем в соответствующей группе (1,16±0,32 баллов; Р=0,047), так и относительно
конечного значения в группе «активная плацебо-терапия» (1,48±0,294 баллов; Р=0,023).
P=0,015
430
P=0,025
425
мс
420
425,1
420,2
415
До лечения
416,1
После лечения
413,3
410
409,2
406,5
405
400
Активная
плацебо-терапия
(n=23)
Мексидол
(n=29)
α-ЛК (n=29)
Рис. 2. Влияние мексидола и α-липоевой кислоты на величину QTn
Примечания к рис.2:
1. группы не различались по исходным значениям показателей (Р=0,498 ;критерий КраскелаУоллиса)
2. значимость межгрупповых различий на заключительном этапе исследования оценивали с
помощью U-критерия Манна-Уитни
α-ЛК дополнительно корригировала проявления диастолической дисфункции
миокарда и способствовала нормализации транспульмонального кровотока. Это
20
проявилось снижением давления в ЛА и нарастанием конечного диастолического
размера ПЖ (рис. 3). Установленные факты свидетельствуют об увеличении
диастолической релаксации ПЖ под действием α-ЛК, что способствует оптимизации
транспульмонального кровотока, которая проявляется снижением давления в ЛА.
Справедливость этого положения иллюстрирует отрицательная корреляция величин
давления в ЛА с показателями конечного диастолического размера ПЖ в интегральной
совокупности больных на заключительном этапе исследования (rs = −0,233; P=0,036).
Кроме того, двухнедельное применение α-ЛК способствовало снижению гликемии в
одной из точек суточного профиля (на 13.00), значения которой (6,65±0,62 ммоль/л)
оказались существенно ниже исходных величин (8,74±0,59 ммоль/л, Р=0,035) и
соответствующих значений в группе «активная плацебо-терапия» на заключительном
этапе исследования (7,87±0,36 ммоль/л, Р=0,05).
Конечный диастолический
размер ПЖ Р=0,026
Давление в ЛА
Р=0,026
2,5
27
26
2
25,7
25,0
24
1,5
24,0
23,3
23
1,72 1,71
1,83 1,79
2,02
2,11
см
mmHg
25
26,2
Р=0,049
1
22,4
22
0,5
21
0
20
Активная
плацеботерапия
(n=23)
Мексидол
(n=29)
α-ЛК
(n=29)
Активная
плацеботерапия
(n=25)
Мексидол
(n=31)
α-ЛК (n=31)
Рис. 3. Влияние мексидола и α-липоевой кислоты на давление в легочной артерии и
конечный диастолический размер правого желудочка
Примечания к рис.3:
1. светлыми столбиками обозначены данные, полученные до лечения; столбиками со
штриховкой – после лечения
2. группы не различались по исходным значениям показателей (Р=0,303-0,354 ;критерий
Краскела-Уоллиса)
3. значимость межгрупповых различий на заключительном этапе исследования оценивали с
помощью U-критерия Манна-Уитни
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что особенности влияния
мексидола и α-ЛК на динамику отдельных проявлений депрессии связаны с
избирательностью корригирующего влияния этих ЛС на состояние ССС, особенности
вегетативной регуляции и метаболические расстройства при СД.
21
Выводы
1. Депрессивные расстройства, сопутствующие сахарному диабету, наиболее часто
развиваются у больных пожилого и старческого возраста, преимущественно женского
пола, при 2-ом типе основного заболевания и его длительности свыше 10 лет.
2. В недифференцированной по возрасту, полу, типу и длительности сахарного диабета
совокупности больных значимая депрессивная симптоматика отражает повышенную
вероятность атеросклеротических поражений периферических артерий и клапанов
сердца. Данная закономерность наиболее ярко проявляется при сахарном диабете 1-го
типа у пациентов зрелого возраста, преимущественно мужского пола. Предикторная
информативность аффективных расстройств в отношении атеросклеротических
поражений сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете обусловлена наличием
таких симптомов депрессии как «неудовлетворенность», «идеи самообвинения», «утрата
работоспособности» и «охваченность телесными ощущениями».
3. Значимая депрессивная симптоматика у больных сахарным диабетом связана с
наличием атерогенных дислипидемических расстройств, ремоделированием миокарда и
бессимптомным формированием диастолической дисфункции. Одновременно
проявления депрессии коморбидной сахарному диабету свидетельствуют об
устойчивости пациентов к развитию ортостатической гипотензии.
4. Безотносительно синдромальной завершенности и тяжести депрессии, её отдельные
симптомы являются значимыми предикторами поздних осложнений сахарного диабета
и сопутствующих ему заболеваний. Это касается «предчувствия наказания» при
ишемической болезни сердца и хронической почечной недостаточности I-II стадии;
«утомляемости» и «искаженного образа тела» при ожирении; «утраты либидо» при
диабетической энцефалопатии; «неудовлетворенности» и «нарушений сна» при
артериальной гипертензии; «охваченности телесными ощущениями» при мочекаменной
болезни; а также «гипотимии» и «нерешительности» при гепатобилиарной патологии
(желчнокаменной
болезни,
хроническом
холецистите,
жировом
гепатозе,
стеатогепатите).
5. Дифференцированный скрининг депрессивных расстройств в зависимости от пола и
возраста пациентов, а также типа сахарного диабета и его длительности позволяет
получить дополнительную детализированную информацию о наличии сопутствующих
заболеваний. Проявления депрессии у больных зрелого возраста свидетельствуют о
повышенной вероятности сопутствующих заболеваний органов дыхания (бронхиальной
астмы, хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита), которые
наиболее часто развиваются на фоне среднетяжелой и тяжелой депрессии при сахарном
диабете 1 типа. Значимая депрессивная симптоматика у пациентов мужского пола с
длительностью течения сахарного диабета не более 10 лет иллюстрирует повышенную
вероятность остеохондроза позвоночника.
6. Двухнедельное курсовое применение мексидола (в/в; 300 мг в сутки) и α-липоевой
кислоты (в/в; 600 мг в сутки) в рамках комплексного лечения больных сахарным
диабетом приводит к равновыраженному снижению депрессивного «чувства вины». При
этом α–липоевая кислота, в отличие от мексидола, вызывает усугубление депрессивной
«неудовлетворенности».
7. Позитивное влияние мексидола и α-липоевой кислоты на динамику депрессивного
«чувства вины» связано с равновыраженным уменьшением длительности интервала
QTn. Мексидол дополнительно снижает склонность пациентов к постуральной
гипотензии, а α-липоевая кислота корригирует проявления диастолической дисфункции
миокарда, способствует нормализации транспульмонального кровотока и уменьшает
гликемию в одной из точек суточного профиля (на 13.00).
22
Практические рекомендации
1. Целесообразно включить в отечественный стандарт оказания помощи больным
сахарным диабетом динамическую квантифицированную оценку симптомов депрессии
с помощью шкалы депрессии Бека, использование которой не требует специальной
предварительной подготовки и может быть осуществлено терапевтом, кардиологом или
эндокринологом без привлечения психиатра. Подобное расширение существующего
стандарта позволяет получить дополнительную детализированную информацию о
наличии поздних осложнений сахарного диабета и сопутствующих ему заболеваний.
2. Целесообразно включить в схему комплексного лечения больных сахарным
диабетом курсовое двухнедельное применение мексидола (в/в капельно, в дозе 300 мг в
сутки) и α-ЛК (в/в капельно, в дозе 600 мг в сутки). Такая модификация действующего
стандарта терапии позволяет рассчитывать на снижение депрессивного «чувства вины»
с параллельным уменьшением длительности интервала QTn (при использовании любого
из этих лекарственных средств), уменьшение склонности пациентов к постуральной
гипотензии (при использовании мексидола) и коррекцию проявлений диастолической
дисфункции миокарда с нормализацией транспульмонального кровотока (при
использовании α-липоевой кислоты).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Волчегорская, М.И. Вегетативная кардиопатия у больных сахарным диабетом:
особенности метаболических показателей / М.И. Волчегорская, М.Н. Алексеев //
Материалы III съезда кардиологов уральского Федерального округа. – Тюмень:
Академия, 2008. – С. 17-18.
2. Алексеев, М.Н. Влияние α-липоевой кислоты и мексидола на выраженность
депрессии у больных сахарным диабетом с начальными проявлениями синдрома
диабетической стопы / М.Н. Алексеев, М.И. Волчегорская // Материалы VI итоговой
научно-практической конференции молодых ученных Челябинской Государственной
медицинской Академии. – Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2008. – С. 11-13.
3. Волчегорская, М.И. Депрессия как вероятный предиктор кардиальной патологии у
больных сахарным диабетом / М.И. Волчегорская, Л.М. Рассохина, М.Н. Алексеев // 2-й
Российско – Чешский медицинский Форум: «Инновационные технологии в медицине»:
сб. материалов – Прага, 2008. – С. 27-28.
4. Волчегорская, М.И. Электрокардиографические и эхокардиографические
предикторы аффективных расстройств при сахарном диабете / М.И. Волчегорская, М.Н.
Алексеев, Л.М. Рассохина // Российский национальный конгресс кардиологов
«Повышение качества и доступности кардиологической помощи»: материалы конгр. –
М., 2008. – С. 72-73. – Прил. 1 к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». –
2008. – Т. 7, № 6.
5. Волчегорский, И.А. Влияние α-липоевой кислоты и мексидола на нейро- и
аффективный статус больных с начальными стадиями синдрома диабетической
стопы / И.А. Волчегорский, М.Н. Алексеев, М.И. Волчегорская, Л.М. Рассохина //
Клиническая медицина. – 2008. – № 10. – С. 52-59.
6. Volchegorskii, I.A. Antineuropathic and antidepressant action of alpha-lipoic acid and
mexidol in patients with initial stages of diabetic foot syndrome / I.A. Volchegorskii, M.N.
Alekseev, M.I. Volchegorskaya, L.M. Rassokhina // The 3-rd Russia- China International
Symposium on Pharmacology: Materials of symposium. – Harbin, 2008. – P. 20-21.
7. Колядич, М.И. Кардиоваскулярные и метаболические расстройства у больных
сахарным диабетом с сопутствующей депрессией / М.И. Колядич, И.И. Шапошник
// Клиническая медицина. – 2011. – № 2. – С. 35-40.
23
На правах рукописи
Колядич
Мария Ильинична
ПРЕДИКТОРНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ДЕПРЕССИВНОЙ
СИМПТОМАТИКИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЕЁ КОРРЕКЦИИ С
ПОМОЩЬЮ МЕКСИДОЛА И α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Челябинск – 2011