весаноид - avpivnik.ru

ВЕСАНОИД
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ.
Третиноин (Ro 01-5488) - изомер ретиноевой кислоты (полностью транс-ретиноевая
кислота). Он принадлежит к классу соединений, которые называются ретиноидами и
структурно связаны с витамином А.
Третиноин выпускается под торговым названием "Весаноид®" (Ro 01-5488/115) в виде
мягких, непрозрачных желатиновых капсул, имеющих желто-оранжевую / краснокоричневую окраску. В каждой капсуле содержится 10 мг третиноина. Капсулы
упакованы во флаконы темного стекла с плотно закрывающимися крышечками.
Рисунок 7. Структурная формула третиноина
АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО И ГОТОВЫЙ ПРОДУКТ
Третиноин описан в Европейской Фармакопее и в Фармакопее США. Третиноин
синтезируется в один этап из ретинилацетата (омыление и окисление в соответствующую
карбокислоту с помощью окиси серебра).
Контроль в ходе процесса производства включает титрование, потенциометрию и
высокоэффективную жидкостную хроматографию. Контроль готового препарата
включает тесты на единообразие содержимого, время растворения in vitro,
идентификацию и количественное определение активного вещества и примесей,
характеризацию мягких желатиновых капсул (внешний вид, длина, диаметр, цвет) и их
содержимого (цвет, внешний вид).
СТАБИЛЬНОСТЬ
Как и в случае других ретиноидов, в основе разрушения третиноина лежит сложный
механизм, включающий окисление и фотоизомеризацию. Однако в рекомендованных
условиях хранения Третиноин остается стабильным. Для контроля стабильности
используются те же методы, что и для контроля готового препарата. Рекомендованный
срок хранения равен 3 годам. Флаконы из темного стекла должны храниться при
температуре до 30°С, в защищенном от света месте.
ТОКСИЧНОСТЬ ДЛЯ ЖИВОТНЫХ
Токсичность третиноина изучалась как при разовом, так и при многократном применении
у мышей, крыс и собак. LD50 при приеме внутрь для мышей равняется примерно 5000
мг/кг массы тела, для крыс - 7000 мг/кг.
При подостром или хроническом приеме (в дозе 2-20 мг/кг для крыс и 3-30 мг/кг для
собак) наблюдаются эффекты нескольких типов. У собак отмечаются уменьшение
прибавки массы, патологические изменения со стороны кожи, асперматогенез, обратимая
атрофия тубулярного эпителия яичек и гиперплазия кроветворных элементов в костном
мозге.
У крыс отмечается снижение числа эритроцитов, гемоглобина и уровня альбумина в
сыворотке, а также переломы костей, возникающие вследствие разрежения матрикса и
усиления процессов остеокластической резорбции костной ткани.
Кроме того, Третиноин может повысить активность печеночных трансаминаз и вызвать
изменения в почках.
Как и другие ретиноиды, Третиноин оказывает дозо-зависимое тератогенное действие,
поэтому он противопоказан женщинам детородного возраста, если только возможность
беременности не исключена (адекватные меры контрацепции).
АННОТАЦИЯ К ПРЕПАРАТУ ВЕСАНОИД
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВЕСАНОИДА®
БИОЛОГИЯ КЛЕТОК
Третиноин подавляет пролиферацию злокачественных клеток. Мощный
антипролиферативный эффект препарата был установлен на ряде клеток эпителиальной
карциномы и кроветворных клеток. Самое сильное дифференцирующее действие
выявлено в отношении клеток HL-60 и зависит от дозы.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ
На молекулярном уровне механизм действия третиноина пока не полностью ясен. При
ОПМЛ имеет место реципрокная хромосомная транслокация t(15; 17). В результате этой
транслокации образуется слитый ген, состоящий из гена PML (из 15-й хромосомы) и гена
РРК-a (из 17-й хромосомы).
Экспрессия гибридного гена PML/PPK-a препятствует опосредованной ретиноевой
кислотой дифференцировке клеток HL-60 в гранулоциты и может быть звеном лейкозной
трансформации клеток. Этот угнетающий эффект устраняется большими дозами
ретиноевой кислоты. Тот факт, что большие дозы ретиноевой кислоты тормозят
подавляющее действие гибридного гена PML/PPK-a, согласуется с терапевтическим
эффектом ретиноевой кислоты у больных ОПМЛ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ВЕСАНОИДА®
ИССЛЕДОВАНИЕ С ОДНОКРАТНЫМ ПРИЕМОМ ПРЕПАРАТА
После внутривенного введения Весаноида® его кинетика носит нелинейный характер и
зависит от дозы. Фаза промежуточного плато соответствует процессу выведения.
Поскольку дозо-зависимая кинетика третиноина может отмечаться при использовании
клинически рекомендованных доз, изменение дозы препарата не всегда приводит к
пропорциональному изменению его концентрации в плазме.
После разового перорального приема препарата его максимальные концентрации в плазме
достигаются в пределах 3 часов. После этого динамика плазменных концентраций
характеризуется их моноэкспоненциальным снижением с периодом полувыведения около
40 минут (рис. 8). Через 7-12 часов после приема 40 мг третиноина его содержание в
крови возвращается к эндогенному.
Рисунок 6. Фармакокинетика третиноина после разового перорального приема
Весаноида®
ИССЛЕДОВАНИЯ С ПОВТОРНЫМ ПРИЕМОМ ПРЕПАРАТА
Длительный ежедневный прием третиноина сопровождается выраженным снижением
плазменной концентрации препарата и площади под кривой "концентрация-время" (AUC)
(табл. 1).
Время
День 1
Доза
Число
AUC
(мг/м ) больных (нг х час/мл)
2
45
10
p
499
> 0.03
Многократный прием
45
6
244
Многократный прием
90
6
222
> 0.56
Таблица 1. Площадь под кривой "концентрация третиноина - время" после разового
и повторного приема Весаноида®
У обезьян максимальные концентрации третиноина в первый день приема были вдвое
выше, чем на 10-й день. Кроме того, величина AUC третиноина в ходе 10-дневного курса
лечения уменьшилась в два раза.
После многократного приема препарата больными отмечается заметное уменьшение AUC
- до 10% от показателя, измеренного после разового приема. Концентрации препарата в
плазме снижаются очень быстро, уже в первую неделю лечения. Этот феномен связывали
с развитием рецидива и клинической резистентности. Он присущ не только больным
ОПМЛ (15).
Пропорциональность эффекта дозам: при приеме доз более 45 мг/м2 системная экспозиция
(Смакс и AUC) возрастают несколько меньше, чем прямо пропорционально дозе.
Ограниченному числу больных препарат назначали в дозе 25 мг/м2, которая также была
эффективной.
Необходимо изучать и влияние пищи на биодоступность третиноина, поскольку известно,
что биодоступность ретиноидов увеличивается в присутствии пищи, особенно
содержащей жиры.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
После приема внутрь третиноин быстро и широко распределяется по тканям, а затем
быстро выводится путем метаболизма. В спинномозговой жидкости третиноин не
обнаруживается, поэтому вряд ли он может оказывать эффект при лечении
нейролейкемии.
МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ
Печеночные изомеразы превращают третиноин в 9-цис-, 11-цис - и 13-цис-ретиноевые
кислоты. Окисление изомерфентами системы цитохрома Р450 приводит к образованию 4гидрокси- и 4-оксометаболитов. После многократного приема препарата экскреция
глюкуронида 4-оксо-метаболита полностью транс-ретиноевой кислоты увеличивается.
Очевидно, в этом играет роль индукция катаболизма препарата вследствие стимуляции
окислительных ферментов системы цитохрома Р450 (16).
Глюкурониды выводятся с мочой и желчью. После однократного приема радиоактивно
меченного третиноина около 30% суммарной радиоактивности обнаруживается в моче, а
около 60% - в кале. За 3-6 дней выводится почти вся принятая доза, что соответствует
данным об отсутствии тканевой кумуляции ретиноевых кислот.
Усиление экспрессии внутриклеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту, с
последующим увеличением ее связывания, может ускорить клиренс препарата. Этим,
вероятно, объясняется невозможность поддержать эффективную концентрацию,
приводящую к дифференцировке клеток (17).
ФАРМАКОКИНЕТИКА В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ
Фармакокинетика Весаноида® у детей, больных старческого возраста или пациентов с
почечной или печеночной недостаточностью изучена недостаточно.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Побочных эффектов, которые были бы вызваны взаимодействием третиноина с другими
препаратами, не наблюдалось.
В эксперименте на животных аспирин и другие нестероидные противовоспалительные
препараты уменьшали токсичность третиноина.
Вещества, подавляющие активность цитохрома Р450, например, аминоглютетимид,
циметидин и кетоконазол, не влияют или почти не влияют на метаболизм третиноина.
Однако, лиарозол, новый ингибитор метаболизма ретиноевой кислоты, значительно
угнетает метаболизм третиноина, зависящий от системы цитохрома Р450.
Ряд цитокинов (интерферон-a, интерферон-у, интерлейкин-1, эпидермальный ростовой
фактор, фактор некроза опухоли а и трансформирующий ростовой фактор b) в некоторых
экспериментальных моделях усиливают эффективность третиноина.