Средства, влияющие на адренергические синапсы
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Кафедра фармакологии СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ, СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИЕ , АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ И СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (Методическая разработка для студентов) лечебного и медико-педагогического факультетов Ташкент - 2006 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КАБИНЕТ ПО ВЫСШЕМУ И СРЕДНЕМУ МЕДИЦИНСКОМУ ОБРАЗОВАНИЮ ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ "У т в е р ж д а ю" Директор Учебно-методического кабинета МЗ Р Уз, доц. Т.С.Саидов ___________________ «____»_________2006 г СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ, СИМПАТОМИМЕЧЕСКИЕ, АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ И СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (Методическая разработка для студентов) лечебного и медико-педагогического факультетов Ташкент - 2006 Составители: Чирко Маргарита Юрьевна - доцент кафедры фармакологии Ташкентской Медицинской Академии Рецензенты: 1. Профессор каф.нормальной и патологической физиологии, патологической анатомии Ташкентской Медицинской Академии Р.К.Азимов 2. Зав.кафедрой медицинских наук Ташкентского фармацевтического института, д.м.н., профессор Х.У.Алиев Рассмотрено и рекомендовано к изданию центральной методической комиссией протокол № 4 от " 13 " декабря 2005 г. председатель, проф. Акилов Ф.А. Рассмотрено и утверждено Ученым Советом Ташкентской Медицинской Академии протокол № 7 от “ 28 ” декабря 2005г. Практическое занятие Тема занятия - "Адреномиметические, симпатомиметические, адреноблокирующие и симпатолитические средства " Количество часов- 2 Цель занятия - ознакомить студентов с препаратами адреномиметиков, симпатомиметиков, адреноблокаторов, симпатолитиков , механизмом их действия, фармакодинамикой и фармокинетикой, показаниями и противопоказаниями к применению, побочными действиями и возможными осложнениями, мерами помощи при передозировке . План: Первый час: 1. Проверка домашнего задания в практических тетрадях, лекционных тетрадей с записями лекций и ответы на вопросы студентов – 10 минут 2. Контроль исходного уровня знаний по теме: выполнение контрольных заданий по рецептуре – 10 минут Выписать рецепты: а) Адреномиметик, стимулирующий деятельность сердца, б) Средство, применяемое для предупреждения приступов бронхиальной астмы, в) Средство для купирования приступа бронхиальной астмы, г) Средство для борьбы с сосудистым коллапсом. д) Средство, используемое при рините е) Адреномиметик, применяемый при анафилактическом шоке ж). Средства, применяемые для лечения гипертонической болезни з). Средство, устраняющее спазм периферических сосудов и). Средство, применяемое при стенокардии к). Адреноблокатор, применяемый при гипертензивном кризе 3.Разбор вопросов фармакодинамики и фармакодинамики адреномиметиков, симпатомиметиков, адреноблокаторов и симпатолитиков – 25 минут Второй час: 1. Разбор и решение тестов – 15 минут 2. Разбор и решение ситуационных задач – 10 минут 7. Деловая игра – 15 минут 8. Домашнее задание – 5 минут: подготовиться к модулю Ключевые слова: адренорецепторы, адреномиметики, симпатомиметики, адреноблокаторы, симпатолитики, заболевания, выбор препарата, лечение, побочные действия, взаимодействие лекарственных препаратов 4 Список сокращений: АД - артериальное давление в/в - внутривенно в/м - внутримышечно ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КОМТ - катехол-0-метил-трансфераза МАО - моноаминооксидаза П\К - подкожно ЦНС - центральная нервная система α - альфа β - бета ДОФА - диоксифенилаланин 5 Содержание Передача возбуждения в адренергических синапсах осуществляется посредством норадреналина. Его биосинтез осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием определенных ферментов: тирозин-гидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы, дофамин-β-гидроксилазы. В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами пре- и постсинаптической мембраны. Различают α- и β-адренорецепторы. α-адренорецепторы подразделяют на α1, которые локализуются постсинаптически и α2-адренорецепторы, которые находятся пресинаптически и вне синапсов. Пресинаптические α2адренорецепторы участвуют в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина, а именно, возбуждение этих рецепторов тормозит выделение норадреналина из варикозных утолщении. α2-адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое, вероятно, они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином. β-адренорецепторы подразделяются на β1-адренорецепторы (преимущественно находятся в сердце), β2 -адренорецепторы (в бронхах, сосудах, миометрии), β3адренорецепторы (в жировой ткани, а также обнаружены в сердце и сосудах, в гладких мышцах пищеварительного тракта, желчного пузыря, в предстательной железе, скелетных мышцах. Их физиологическая роль изучена недостаточно. Агонисты этих рецепторов, по-видимому, перспективны для лечения ожирения, а также в комплексной терапии сахарного диабета). Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопровождается определенными эффектами. Для стимуляции α-адренорецепторов характерно сужение сосудов (особенно сосудов кожи, почек, кишечника, коронарных сосудов и др.), сокращение радиальной мышцы радужки (мидриаз), снижение моторики и тонуса кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ, сокращение капсулы селезенки, сокращение миометрия. При возбуждении β-адренорецепторов происходит расширение сосудов (особенно сосудов скелетных мышц, печени, коронарных сосудов и др.), повышается частота и сила сердечных сокращений, повышается автоматизм, облегчается атриовентрикулярная проводимость, снижается тонус мышц бронхов, снижается моторика и тонус кишечника, миометрия, наблюдается гликогенолиз, липолиз. Действие адреналина на адренорецепторы кратковременно, что связано с быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (нейроналъный захват) до 75-80% медиатора, находящегося в синаптической щели и последующим его депонированием. Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом МАО, локализованной в митохондриях и мембранах везикул. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также 6 циркулирующих катехоламинов осуществляется KОМТ, небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками. При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО. В связи с этим, баланс норадреналана зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений. Классификация адреномиметиков ( в скобках указаны международные названия препаратов и аналоги) 1. Стимулирующие α- и β-адренорецепторы Адреналина гидрохлорид ( эпинефрин) - β1, β2, α1, α2 Норадреналина гидротартрат ( норэпинефрин, левартеренол) – - α1, α2, β1 II. Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы Мезатон (фенилэпинефрин) - α1 Нафтизин (нафазолин, санорин) - α2 Галазолин (ксилометазолин ) - α2 III. Стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы Изадрин (изопреналин , изупрел) - β1 , β2 Сальбутамол (султанот) - β2 Фенотерол (беротек, партусистен) - β2 Тербуталин (бриканил) - β2 Кленбутерол (салметерол) - β2 Добутамин (добутрекс, инотрекс) - β1 1. Средства, стимулирующие α и β -адренорецепторы ( α и β –адреномиметики) Адреналина гидрохлорид - является биогенным катехоламином. Содержится в хромафинных клетках, в основном в мозговом веществе надпочечников. Оказывает прямое стимулирующее действие на α- и βадренорецепторы. Особенно выражено его влияние на сердечнососудистую систему. Стимулируя β-адренорецепторы сердца адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца. При этом увеличивается потребление миокардом кислорода. Систолическое АД повышается. Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию с механорецепторов сосудов, но она кратковременна. При введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического 7 давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения β2адренорецепторов сосудов мышц и других областей , и их расширением. Но так как систолическое давление увеличено, то и среднее АД тоже повышается. В высоких дозах адреналин общее периферическое сопротивление повышает. Прессорное действие препарата обычно сменяется небольшой гипотензией, это связано с более длительным возбуждением β2-адренорецепторов. Адреналин расширяет зрачки, так как сокращается радиальная мышца радужки глаза, внутриглазное давление понижается в связи с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Секреция слюнных желез несколько увеличивается, слюна выделяется густая и вязкая. Препарат расслабляет гладкие мышцы бронхов, устраняет бронхоспазм, снижает тонус и моторику ЖКТ, но сфинктеры тонизирует. Сфинктер мочевого пузыря так же сокращается, m. detrusor urinae – расслабляется, капсула селезёнки - сокращается. Адреналин улучшает нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц. Это связано с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу. Адреналин влияет на обмен веществ: стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови повышается содержание молочной кислоты и ионов калия). Это, как считают, связано со стимулирующим влиянием на- β2адренорецепторы клеток мышц печени и активацией мембранного фермента аденилатциклазы. Это приводит к накоплению З`, 5` - АМФ, который активирует последовательно протеинкиназу и фосфолипазу и катализирует переход гликогена в глюкозо-1-фосфат. Также усиливается липолиз (в плазме крови увеличивается содержание свободных жирных кислот за счет жировых депо). Что, очевидно связано со стимуляцией β3-адренорецепторов и последующим активирующим влиянием накапливающегося цАМФ на триглицеридлипазу. При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты. В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода. ЦНС препарат возбуждает, что проявляется беспокойством, тремором, рвотой (стимулируется пусковая зона центра рвоты). Адреналин разрушается в ЖТ и печени. Поэтому его применяют парентерально и местно. Действие кратковременное (при в/в введении около 5 минут, при п/к -до 30 минут), так как происходит быстрый его нейрональный захват , а также расщепление при участии КОМТ и МАО. Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина выводятся почками. Применяется препарат при анафилактическом шоке, для купирования приступов бронхиальной астмы, при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами. Иногда могут назначить в качестве прессорного средства. Адреналин добавляют в растворы местных анестетиков для пролонгирования анестезии, уменьшения токсического действия анестетиков и уменьшения кровотечения в зоне вмешательства. Так же применяют его при 8 атриовентрикулярном блоке, в случае остановки сердца (вводят в/в, так как в настоящее время интракардиальное введение противопоказано, в связи с большим риском ранения сосудов и стенки сердца). Используется, для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы. Побочное действие: нарушение сердечного ритма, повышение АД, усиление потребления миокардом кислорода. Норадреналин - вызывает выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД. Последующего снижения АД, в отличие от адреналина, обычно не наблюдается, так как препарат почти не влияет на β2-адренорецепторы сосудов. Вены под влиянием норадреналина суживаются. На фоне действия препарата ритм сердечных сокращений урежается. Возникает синусовая брадикардия в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Так как эфферентными путями являются блуждающие нервы, то возникающую брадикардию можно предупредить путем введения атропина. Минутный объём не изменяется или несколько снижается, ударный объём возрастает. Это связано с тем, что рефлекторные механизмы значительно нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на- β1-адренорецепторы сердца. По действию на гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС, норадреналин сходен с адреналином, но уступает ему по выраженности этих эффектов. Норадреналин разрушается в ЖКТ и печени. Вводится только в/в, так как при п/к введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани. В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения). Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками. Применяют препарат при остром снижении АД. При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол ещё больше ухудшает кровоснабжение тканей. В этих случаях положительный эффект могут дать α-адреноблокаторы и, возможно, βадреномиметики. Для повышения АД используют кровезаменители. Из побочных эффектов возможны нарушение дыхания, головная боль, аритмия при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда. 2. Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы (α-адреномиметики) Мезатон - наряду с прямым действием у него отмечается и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадрена9 лина). Препарат повышает АД (при в/в введении в течение 20 минут, при п/к - 40-50 минут), вызывает рефлекторную брадикардию, непосредственно на сердце практически не действует. Незначительно стимулирует ЦНС. Эффективен при приеме внутрь. Применяется в качестве прессорного средства, местно - при ринитах, открытоугольной форме глаукомы. Возможно сочетание с местными анестетиками. Нафтизин - вызывает более длительный сосудосуживающий эффект по сравнению с норадреналином и мезатоном. На ЦНС оказывает угнетающее влияние. В связи с чем применяется только местно при ринитах. Галазолин - аналогичен нафтизину. Применяется местно при острых ринитах. Оказывает некоторое раздражающее действие. 3. Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы (βадреномиметики) Изадрин - стимулируя β1 -адренорецепторы сердца облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца, увеличивает силу и частоту сердечных сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает β2адренорецепторы сосудов (особенно сосуды скелетных мышц). В результате диастолическое давление снижается, среднее АД также снижается. Препарат понижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1часа), уменьшает тонус мышц ЖКТ, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы. Препарат стимулирует ЦНС , на обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия выражена меньше. Применяется при бронхоспазме (ингаляционно), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально). Побочные эффекты: тахикардия, возможны аритмии, тремор, головная боль. Учитывая эти побочные эффекты, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы, у которых мало выражено влияние на β1-адренорецепторы сердца. К ним относятся: сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол. Эти препараты эффективны при приеме внутрь и действие их более продолжительное (особенно тербуталина). Они применяются в качестве бронхолитических средств, а также могут быть использованы для снижения сократительной активности миометрия при преждевременных родах. Добутамин - избирательно стимулирует β1-адренорецепторы, оказывает выраженное инотропное действие (усиливает систолу). Применяется в качестве кардиотонического средства, при острой сердечной недостаточности, в том числе и кардиогенном шоке. Незначительно повышает АД. Побочное действие: тахикардия, повышение АД, боли за грудиной, тошнота, головная боль. 10 Симпатомиметики (Адреномиметики непрямого действия) Эфедрина гидрохлорид - алкалоид, содержится в различных видах растения Ephedra. Действует пресинаптически на варикозные утолщения и способствует высвобождению медиатора (норадреналина). Оказывает слабое стимулирующее действие на адренорецепторы, также угнетает нейрональный захват норадреналина. По основным эффектам - он аналогичен адреналину. Стимулирует деятельность сердца, повышает АД, оказывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет значок, не влияет на аккомодацию и внутриглазное давление, повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию. В отличие от адреналина действие эфедрина развивается постепенно и оно более длительное (по влиянию на АД - в 7-10 раз). По активности он заметно уступает адреналину: для одинакового по величине прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50-100 раз больше, чем доза адреналина. При частом повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10-30 минут) его прессорное действие быстро снижается возникает тахифилаксия. Она обусловлена прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикозных утолщениях. Эфедрин оказывает более выраженное влияние на ЦНС, чем адреналин, но уступает фенамину. Препарат эффективен при приеме внутрь. Устойчив к действию МАО. В печени частично дезаминируется. Значительная часть эфедрина (примерно 40%) выводится почками в неизмененном виде. Применяют эфедрин в качестве бронхолитика, при гипотонии, атриовентрикулярном блоке, нарколепсии. Местно - при рините, для расширения зрачка. Побочное действие: тахикардия, повышение АД, гипергликемия, возбуждение ЦНС. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы ) Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы, препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. Синтез медиатора данные средства не угнетают. Классификация адреноблокаторов ( в скобках приводятся международные названия и аналоги) 1. Блокирующие α-адренорецепторы Фентоламин (регитин) - - α1, α2 Тропафен -- α1, α2 Дигидроэрготоксин -- α1, α2 Дигидроэрготамин - α1, α2 Празозин - α1 11 Тамсулозин - α1 Теразозин - α1 Альфузозин- α1 2. Блокирующие β-адренорецепторы Анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан) - β1 , β2 Окспренолол (тразикор) - β1 , β2 Метопролол (корвитон, эгилок) - β1 Талинолол (корданум) - β1 Атенолол (тенормин) - β1 Бисопролол (конкор) - β1 3. Блокирующие α- и β-адренорецепторы Лабеталол (трандат) - β1 , β2 , α1 Карведилол - β1 , β2 , α1 1.Средства, блокирующие преимущественно α-адренорецепторы (α-адреноблокаторы) Эти средства способны уменьшать прессорное действие адреналина или извращать его, в результате проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц ). Фентоламин – это производное имидазола. Оказывает выраженное, но кратковременное, α-адреноблокирующее действие (10-15 минут при в/в введении), также оказывает миотропное спазмолитическое действие, в результате чего АД снижается. Вызывает тахикардию ( отчасти за счет блока пресинаптических α2 – адренорецепторов). Повышает моторику ЖКТ, увеличивает секрецию желез желудка. Всасывается из ЖКТ плохо. Фентоламин и его метаболиты выделяются почками. Тропафен – это сложный эфир тропина. Сочетает в себе достаточно высокую α – адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает понижение АД и тахикардию. Препарат отличается довольно продолжительным αадреноблокирующим действием (несколько часов) и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин – дигидрированные алколоиды спорыньи. Они отличаются от естественных более выраженным αадреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью. В медицинской практике α1, α2- адреноблокаторы используются 12 сравнительно редко. Наиболее важный их эффект – это расширение периферических сосудов. В связи с этим они применяются при различных нарушениях периферического кровообращения (эдартериит, болезнь Рейно), а также при геморрагическом и кардиогенном шоке для которого типичен спазм артериол. Иногда применяют при гипертензивных кризах. Также их назначают при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя надпочечников, при этом продуцируется большое количество адреналина, что ведет к значительному повышению АД). Празозин – по α – адреноблокирующей активности превосходит фентоламин в 10 раз. Основной эффект – понижение АД. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Возможна небольшая тахикардия. Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30-60 минут и сохраняется в течение 6-8 часов. Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства. Тамсулозин, теразозин, альфузозин - α1- адреноблокаторы используют также при доброркачественной гиперплазии предстательной железы. Чаще назначают тамсулозин, применяют его 1 раз в сутки , всасывается почти полностью. Метаболизируется в печени. Выделяются препарат и метаболиты почками (лишь 10% в неизмененном виде). Из побочных эффектов возможны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение. 2. Средства, блокирующие преимущественно β-адренорецепторы (β-адреноблокаторы) Анаприлин – блокируя и β-адренорецепторы сердца, вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Анаприлин угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда. АД понижается, особенно при длительном введении препарата. Это связано с уменьшением сердечного выброса, общее периферическое сопротивление вначале несколько повышается, а затем снижается, уменьшается продукция ренина. Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм, является антагонистом адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия. Препарат практически полностью всасывается из ЖКТ. Значительная его часть метаболизируется в печени, 90-95% связывается с белками плазмы, период полувыведения около 4 часов. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками. Применяют его при лечении стенокардии, гипертонической болезни, при суправентрикулярных аритмиях, например при мерцательной 13 аритмии предсердий (в результате угнетения β1 – адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Также используют для устранения тахикардии различной этиологии ( при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки. Побочные эффекты : сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторожностью назначают его больным сахарным диабетом, так как он пролонгирует лекарственную гипогликемию. Окспенолол – аналогичен анаприлину. Метопролол – из кишечника всасывается хорошо, но при прохождении через печень значительная часть его разрушается. Максимальный эффект развивается через 1,5 часа и сохраняется около 5-6 часов. Выделяется почками, в основном в виде метаболитов. Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. Талинолол, атенолол, бисопролол – как и метопролол, преимущественно влияют на адренорецепторы сердца. Наиболее длительный эффект (24 часа) оказывает бисопролол. Его принимают 1 раз в сутки, а другие препараты 2-3 раза. Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола. Важную роль β-адреноблокаторы (особенно тимолол, левобунолол) играют при лечении открытоугольной формы глаукомы. При их местном применении уменьшается продукция внутриглазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления. 3. Средства, блокирующие α и β –адренорецепторы ( α и β –адреноблокаторы) Лабеталол – снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Значительная часть препарата разрушается при первом пассаже через печень. Действует препарат в течение 8-10 часов. Выделяется почками ,главным образом в виде метаболитов). Применяют препарат в качестве антигипертензивного средства. Карведилол – у него блокирующее влияние на β-адренорецепторы в 10-100 раз больше, чем на α1- адренорецепторы (у лабеталола – в 1,5-3 раза). Кроме того препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью. Сосудорасширяющий эффект карведилола связан со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Продукция ренина подавляется. Уменьшается пред- и постнагрузка на сердце. Показано также, что препарат препятсятвует гипертрофии левого 14 желудочка. Применяется внутрь, всасывается хорошо. Продолжительность гипотензивного действия превышает 15 часов. Применяется при артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, бронхоспазм, утомляемость, кожные реакции. Симпатолитики (средства, угнетающие передачу возбуждения с окончаний адренергических волокон) Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, то есть действуют пресинаптически. На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. К ним относятся октадин, резерпин, орнид. Октадин – оказывает блокирующее воздействия на пресинаптическую мембрану и нарушает процесс высвобождения медиатора. Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями волокон, так как сам подвергается нейронональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин. Находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО, а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В ответ на стимул количество выделяющегося в синаптическую сеть медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффектора. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах . Октадин мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников. Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся ( в течение нескольких дней) стойкое снижение АД. Обусловлено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. Гипотензии может предшествова непродолжительное (от нескольких минут до 1 часа и более) повышение АД, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к уменьшению сердечного выброса и сужению сосудов. Октадин несколько суживает зрачок и снижает внутриглазное давление, повышает моторику ЖКТ, незначительно угнетает нервно-мышечную передачу. Вводят октадин внутрь, 15 биотрансформация происходит в печени, выделяется почками. Резерпин – алкалоид растения рода раувольфии. Нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к его снижению в варикозных утолщениях. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На его нейрональный захват резерпин, по-видимому, не влияет. Препарат уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников Резерпин угнетает ЦНС (отмечается снижение уровня катехоламинов, серотонина в ЦНС). Препарат оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие. При введении резерпина АД снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом. Применяют октадин и резерпин при лечении гипертонической болезни (октадин более эффективен). Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание к препаратам развивается очень медленно. Побочные эффекты: усиление моторики ЖКТ и секреции пищеварительных желез, брадикардия, могут быть боли в области околоушной железы, набухание слизистой оболочки носа, задержка жидкости в организме. При применении октадина может возникнуть ортостатический коллапс. При применении резерпина наблюдается угнетение ЦНС, что проявляется в виде сонливости, общей слабости. При длительном применении резерпина в больших дозах могут возникать депрессивные состояния, редко – экстрапирамидные расстройства. Орнид – в качестве гипотензивного средства не используется. Его могут назначать при аритмии. Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечнососудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуется вводить при феохромоцитоме. Взаимодействие адреномиметических , симпатомиметических, адреноблокирующих и симпатолитических средств с другими лекарственными средствами Гипертензивное действие адреналина могут усилить трициклические антидепрессанты или ингибиторы МАО. Эти же группы препаратов при совместном применении с сальбутамолом могут усилиться его действие, что, вероятно, приведет к резкому снижению АД. При комбинированном применении сальбутамола с теофиллином могут возникнуть 16 наджелудочковые экстрасистолы. Бронхолитический эффект фенотерола усиливается при одновременном применении с производными ксантина, кромогликатом натрия и глюкокортикостероидами. β-адреноблокаторы ослабляют его эффект. Одновременное назначение фенотерола с бронхолитиками со сходным механизмом действия может приводить к адитивному эффекту и явлениям передозировки. При применении адреналина совместно с препаратами наперстянки возможно увеличение токсичности, аритмогенного действия сердечных гликозидов. При применении адреналина на фоне эфирного или фторотанового наркоза возможно возникновение аритмий из-за сенсибилизации миокарда к катехоламинам. При применении эфедрина совместно с инсулином возможно взаимное уменьшение влияния на углеводный обмен, а при назначении вместе с кофеином и теофилином наблюдается взаимное усиление возбуждающего действия на ЦНС. Кроме того, необходимо учитывать, что адреномиметические средства не рекомендуется применять совместно с седативными , снотворными, нейролептическими средствами (фенотиазинами), транквилизаторами, холиномиметическими и симпатомиметическимие средствами, антикоагулянтами непрямого действия, пероральными противодиабетическими средствами , так как они являются являются антагонистами по механизму действия. На фоне лечения анаприлином следует избегатть в/в введения верапамила, дилтиазема. При применении празозина с диуретиками, симпатолитиками, β-адреноблокаторами усиливается гипотензивное действие. Контрольные вопросы по теме 1. Классификация адренорецепторов 2. Эффекты, возникающие при возбуждении адренорецепторов 3. Эффекты, возникающие при угнетении адренорецепторов 4. Классификация адреномиметиков 5. Механизм действия адреналина 6. Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, обмен веществ 7. Норадреналин и его действие 8. Основное действие мезатона и нафтизина 9. Действие изадрина и β2-адреномиметиков 10. Показание к применению адреномиметических средств 11. Побочные эффекты адреномиметиков 12. Эфедрин, его действие, применение 13. Классификация адреноблокаторов 14.Основное действие α- адреноблокаторов 15. Основное действие β-адреноблокаторов 16. Лабеталол, его действие 17 17. Показания к применению адреноблокирующих средств 18. Симпатолитики, механизм действия, применение 19. Побочные эффекты симпатолитиков 20. Взаимодействие адреномиметиков, симпатомиметиков, адреноблокаторов и симпатолитиков с другими лекарственными средствами Формируемые знания и умения Студенты должны знать классификацию адренорецепторов и их локализацию, классификацию адреномиметиков, адреноблокаторов. Механизм действия, вызываемые эффекты, применение, побочное действие. Фармакодинамику и фармакокинетику симпатомиметиков и симпатолитиков. Студенты должны уметь проводить сравнительную характеристику препаратов. Уметь решать ситуационные задачи по фармакотерапии и аргументировать свой ответ. Уметь выписывать рецепты на препараты данных групп в различных формах. Современные педагогические технологии. Деловая игра «Пчелиный рой» Данная деловая игра даёт возможность студентам продемонстрировать свои знания в полном объёме. Можно одновременно обсудить и закрепить пройденный материал. При этом методе развиваются полемические навыки студентов и умение отстаивать свою точку зрения. Данная игра воспитывает чувство коллегиальности, умение выслушать другого, уважать чужое мнение, учит самокритичности. Учебная группа путем жеребьёвки делится на 3 подгруппы. Каждая подгруппа на своём листе записывает число, название и тему игры, перечисляет фамилии участников, а также вопросы, на которые нужно ответить (для всех вопросы одинаковые). В течение 15 минут каждая подгруппа обсуждает ответы на вопросы и записывает их на этом же листе. Затем листы собираются, зачитывается вариант ответа каждой подгруппы. Эти ответы обсуждаются студентами всей группы, и выносится решение, какой бал поставить каждой подгруппе (100, 85, 70). Данные балы учитываются при выставлении окончательного бала каждому студенту в конце занятия. Вопросы к игре «Пчелиный рой» 1. Какие препараты относятся к α- и β -адреномиметикам, их применение 2. Какие препараты относятся к α-адреномиметикам, их применение 18 3. Какие препараты относятся к β-адреномиметикам, их применение 4. Какие препараты относятся к α- и β -адреноблокаторам, их применение 5. Какие препараты относятся к α-адреноблокаторам, их применение 6. Какие препараты относятся к β-адреноблокаторам, их применение 7. Тахифилаксия, объяснить возникновение, к какому препарату чаще возникает 8. Какие средства применяются для повышения АД, механизм 9. Какие средства применяются при бронхиальной астме, механизм 10. Какие средства применяются для понижения АД, механизм 11. Какие средства применяются для лечения стенокардии, механизм Вопросы для самоконтроля 1. Классификация адренорецепторов, их локализация 2. Эффекты, возникающие при возбуждении адренорецепторов 3. Классификация адренорецепторов 4. Механизм действия адреналина 5. Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, обмен веществ 6. Норадреналин и его действие 7. Основное действие мезатона, нафтизина, галазолина 8. Действие и применение β1 – адреномиметиков 9. Показания к применению адреномиметиков 10. Эфедрин, механизм действия, применение 11. Действие изадрина и β2- адреномиметиков 12. Эффекты, возникающие при угнетениинии адренорецепторов 13. Классификация адреноблокаторов 14.Основное действие и применение α-адреноблокаторов 15 Действие и применение β – адреноблокаторов 16. Лабеталол, карведилол – действие, применение 17. Октадин, резерпин, механизм действия, применение 18. Побочные эффекты симпатолитиков Тесты 1. Отметить локализацию адренорецепторов 1) Клетки эффекторных органов в области окончаний адренергических волокон 2) Нейроны симпатических ганглиев 3) Нейроны парасимпатических ганглиев 4) Нейроны центральной нервной системы 5) Каротидные клубочки 6) Хромофинные клетки мозгового вещества надпочечников 19 7) Клетки скелетных мышц 2. Какие эффекты связаны с возбуждением α-адренорецепторов? 1) Сужение кровеносных сосудов 2) Расширение кровеносных сосудов 3) Сужение зрачков 4) Расширение зрачков 5) Расслабление мышц бронхов 6) Повышение тонуса мышц бронхов 7) Ослабление сокращений миокарда 8) Усиление сокращении миокарда 3. Какие эффекты связаны с возбуждением β-адренорецепторов? 1) Усиление сокращений сердца 2) Ослабление сокращений сердца 3) Тахикардия 4) Брадикардия 5) Сужение кровеносных сосудов 6) Расширение кровеносных сосудов 7) Спазм бронхов 8) Расслабление мышц бронхов 4. В каких случаях применяют адреналин? 1) При атонии кишечника 2) При гипертонической болезни 3) При анафилактическом шоке 4) При бронхиальной астме 5) При облитерирующем эндартериите 6) При остановке сердца 7) При гипотонии 8) При гипогликемии 9) При гипергликемпи 10) В сочетании с местными анестетиками 5. Какие вещества применяют для повышения АД 1) Мезатон 2) Изадрин 3) Празозин 4) Адреналин 5) Сальбутамол 6) Норадреналин 7) Анаприлин 8) Тербуталин 9) Эфедрин 10) Лабеталол 6. Какие вещества применяют местно при ринитах? 1) Норадреналин 2) Изадрин 20 3) Нафтизин 4) Октадин 5) Адреналин 6) Тропафен 7) Галазолин 8) Эфедрин 9) Мезатон 7. Какие средства применяются при бронхиальной астме? 1) Норадреналин 2) Эфедрин 3) Анаприлин 4) Изадрин 5) Резерпин 6) Сальбутамол 7) Изадрин 8) Нафтизин 9) Тропафен 8. Укажите применение изадрина 1) Ринит 2) Гипертоническая болезнь 3) Гипотония 4) Бронхиальная астма 5) Глаукома 6) Атриовентрикулярная блокада 7) Облитерирующий эндартериит 8) Стенокардия 9. β2-адреномиметики применяются 1) При гипотонии 2) При преждевременных родах 3) При гипертонической болезни 4) При бронхиальной астме 5) При атриовентрикулярной блокаде 6) При глаукоме 7) При стенокардии 8) При рините 10. Эфедрин назначают 1) При гипотонии 2) При гипертонии 3) При стенокардии 4) При бронхиальной астме 5) При рините 6) При облитерирующем эндартериите 7) При нарколепсии 8) При глаукоме 21 11.Фармакологические эффекты α-адреноблокаторов 1) Расширение кровеносных сосудов 2) Сужение кровеносных сосудов 3) Снижение АД 4) Повышение АД 5) Брадикардия 6) Тахикардия 7) Сужение бронхов 8) Расширение бронхов 12. Показания к применению α-адреноблокаторов 1) Артериальная гипотензия 2) Гипертензивные кризы 3) Атония кишечника 4) Спазмы периферических сосудов 5) Феохромоцитома 6) Отек легких 7) Сердечная недостаточность 8) Бронхиальная астма 13. Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов 1) Повышение сократимости миокарда 2) Снижение сократимости миокарда 3) Тахикардия 4) Брадикардия 5) Облегчение атриовентрикулярной проводимости 6) Замедление атриовентрикулярной проводимости 7) Повышение автоматизма сердца 8) Снижение автоматизма сердца 9) Повышение тонуса бронхов 10) Снижение тонуса бронхов 14. При систематическом назначении β-адреноблокаторов АД у больных артериальной гипертензией 1) Повышается 2) Не изменяется 3) Снижается 15. Бета-адреноблокаторы используют 1) Для систематического лечения гипертонической болезни 2) Для купирования гипертензивных кризов 3) Для предупреждения приступов стенокардии 4) Для купирования приступов стенокардии 5) При открытоугольной форме глаукомы 6) При бронхиальной астме 16. Механизм антиангинального действи β-адреноблокаторов 1) Снижение потребности миокарда в кислороде вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений 22 2) Расширение коронарных сосудов вследствие блокады β2адренорецепторов ангиомиоцитов 3) Снижение преднагрузки на сердце за счет расширения вен 17. Побочные эффекты β -адреноблокаторов 1) Ортостатический коллапс 2) Спазм периферических сосудов 3) Тахикардия 4) Брадикардия 5) Атриовентрикулярный блок 6)Чрезмерное ослабление сердечных сокращений 7) Бронхоспазм 18. β-адреноблокаторы, незначительно влияющие на тонус бронхов и сократительную активность миометрия 1) Анаприлин 2) Метопролол 3) Атенолол 4) Тимолол 19. Симпатолитики 1) Блокируют адренорецепторы 2) Снижают содержание норадреналина в окончаниях адренергических волокон 3) Уменьшают выделение норадреналина из окончаний адренергических волокон 20. Фармакологические эфекты резерпина 1) Возбуждение ЦНС 2) Седативный эффект 3) Повышение АД 4) Снижение АД 5) Тахикардия 6) Брадикардия 7) Повышение секреции желудочного сока 8) Снижение секреции желудочного сока 9) Увеличение перистальтики кишечника 10) Ослабление перистальтики кишечника 21. Побочные эффекты резерпина 1) Бессоница 2) Депрессия 3) Паркинсонизм 4) Тахикардия 5) Брадикардия 6) Усиление секреции желудочного сока 7) Диарея 8) Заложенность носа 22. Октадин применяется 23 1) При бронхиальной астме 2) При повышении АД 3) При понижении АД 4) При рините 5) При открытоугольной форме глаукомы 6) При стенокардии 7) При облитерирующем эндартериите Ситуационные задачи 1. В клинику доставлена больная в состоянии шока. АД - 80/40.мм. рт. ст. Немедленно начато внутривенное капельное введение препарата, который вызвал стабильное повышение АД. При этом со стороны сердца наблюдалась брадикардия. Какой препарат вводили больной? С чем связана брадикардия и чем можно ее уменьшить? 2. У больного на стоматологическом приеме после инъекции раствора новокаина развился анафилактический шок с характерными симптомами: покраснение лица, затруднение дыхания, падение АД и потеря сознания, врач-стоматолог вывел больного из этого состояния путем п/к введения препарата из группы адреномиметиков. Какой препарат адреномиметического действия является препаратом выбора для скорой помощи при анафилактическом шоке? 3. Больной обратился за консультацией к врачу по поводу того, что для снятия приступов бронхиальной астмы он пользуется изадрином, прием которого сопровождается сильным сердцебиением, а иногда и аритмией. Врач рекомендовал отменить изадрин и назначил более эффективный бронхолитический препарат, не вызывающий тахикардию. Почему изадрин вызывает тахикардию? Какой препарат назначил врач вместо изадрина? 4. Больному с острым ринитом назначили препарат в виде капель, которые он применял каждые 20-30 мин. Первые 6-7 закапываний вызвали стойкий эффект, а начиная с 8-10 закапывания эффект значительно уменьшился и в дальнейшем отсутствовал. Какой препарат был назначен больному для лечения ринита? Как называется отмеченное явление? С чем оно связано? 5.При проведении оперативного вмешательства под местной инфильтрационной анестезией для удлинения ее продолжительности к раствору новокаина добавлен раствор адреналина. После гемостаза видимых кровоточащих сосудов рана была зашита, однако во время перевязки обнаружены признаки 24 кровотечения. С каким нежелательным свойством адреналина связано это осложнение? 6. У больного с начальной формой гипертонической болезни имеются одновременно жалобы на боли в области сердца и сердцебиениею Какой препарат из группы адреноблокирующих средств наиболее эффективен в данном случае? Ответы на ситуационные задачи 1. Больной проведено внутривенное капельное введение α адреномиметика норадреналина. Возникшая на фоне его действия брадикардия является рефлекторной и связана с возбуждением барорецепторов сосудов повышающимся давлением. Её можно уменьшить введением атропина, который увеличивает частоту сердечных сокращений и одновременно повышает АД. 2. Препаратом выбора при анафилактическом шоке из группы адреномиметиков является адреналин, обладающий прямым α- и βадреномиметическим действием. 3. Изадрин является β1 и β2 ,-адреномиметиком. Его бронхолитический эффект связан с возбуждением β2-адренорецепторов, а возбуждение β1адренорецепторов, находящихся в сердце, усиливает деятельность сердца, учащает и ускоряет его ритм. Во избежание этого осложнения врач назначил препарат селективного действия с избирательным возбуждающим влиянием на β2-адренорецепторы бронхов: сальбутамол, орципреналина сульфат (алупент), фенотерол (беротек), тербуталин, кленбутерол. 4. Больному с острым ринитом для местного применения (капли в нос) был назначен нафтизин (санарин) или галазолин. Ослабление их эффекта при частом применении называется тахифилаксией, которая связана с истощением запасов норадреналина и ослаблением возбуждения α2 адренорецепторов пресинаптичееких мембран. 5. После первоначального сужения сосудов адреналин вызывает вторую паралитическою стадию - их расширение. В связи с отсутствием видимого кровотечения на стадии сужения при проведении гемостаза отдельные сосуды могут оставаться неперевязанными, что после их расширения приведет к кровотечению. 6. При начальной форме гипертонии, сочетающейся с болями в сердце (признак стенокардии) показан β-адреноблокатор анаприлин, который за счет ослабления симпатической импульсации уменьшает сердечный выброс и снижает АД. Ослабление работы сердца сопровождается снижением потребности миокарда в кислороде, что благоприятно отражается на течении стенокардии. 25 Раздаточный материал 1. Схема строения адренергического синапса 2. Классификация адренергических средств возбуждающих и угнетающих адренорецепторы 3. Задания по назначению и применению адреномиметиков, адреноблокаторов, симпатомиметиков и симпатолитиков 4. Ситуационные задачи 5. Взаимодействие адреномиметиков, симпатомиметиков, адреноблокаторов и симпатолитиков с другими лекарственными средствами Оснащение 1. Наглядные пособия 2. Таблицы 3. Проспекты, препараты 4. Слайды Рекомендуемая литература 1. Харкевич Д.А. - "Фармакология", 5-изд., М. Медицина, 2005 г. 2. Харкевич Д.А., Майский В.В., Муратов В.К. - "Общая рецептура", 3 изд., М. Медицина, 1982г. 3. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии: Учебное пособие, Под ред. Д.А.Харкевича, 4-е изд. Испр. И доп. – М.: Медицинское информационное агенство, 2004 г. 4. Азизова С.С. "Фармакология" Т. Ибн Сино, 2000; 2002г. 5. С.Фахриддин угли - "Фармакология", Т. Ибн Сино, 1995г. Дополнительная литература 1. Машковский К.Д. "Лекарственные средства" 1 и 2 тома, к. Медицина, 1997г., 2005 2. Лужников Е.А "Клиническая токсикология", к. Медицина, 1982г. 3. Холматов Х.Х., Харламов И.А. - "Основные лекарственные растения Средней Азии", Т.Медицина, 1984г. 4. Махсумов М. H., Маликов М.М. - "Фармакология, Т. Ибн Сино 1997г. 5. Справочник Видаль - "Лекарственны.8 препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2003 г., 2005 г. 6. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии: Учебное пособие, Под ред. Д.А.Харкевича, 4-е изд. Испр. И доп. – М.: Медицинское информационное агенство, 2004 г. 26
