Марченко Оксана Михайловна - Московский государственный

На правах рукописи
МАРЧЕНКО ОКСАНА МИХАЙЛОВНА
УДК 616.127-005.8-073
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ПАРАМЕТРОВ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО
ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
(РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ)
14.00.06 – «Кардиология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА – 2008
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Алла Блаловна Хадзегова
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Елена Николаевна Ющук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Анна Константиновна Рылова
доктор медицинских наук, профессор
Раиса Ивановна Стрюк
Ведущее учреждение:
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»
Защита состоится
диссертационного
«____» ______________ 2008 г. в
совета
Д208.041.01
при
ГОУ
часов на заседании
ВПО
«Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава».
Адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
Московского
государственного медико-стоматологического университета по адресу:
125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10-А.
Автореферат разослан «____» ______________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Балуда М.В.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. По данным ВОЗ в 2005г. заболеваемость острым
инфарктом миокарда (ИМ) выросла на 32,7% по сравнению с 1997 годом и
составила 10,7 миллионов человек в популяции старше 50 лет [Cleland JG,
Coletta AP et al. 2005]. Определение прогноза при ИМ представляет собой
трудную
задачу,
поскольку
требует
учета
большого
количества
взаимосвязанных факторов, имеющих различную прогностическую значимость
[Sabharwal N.,Cemin R 2004, Bax J.J. Arend F.L et al. 2004]. Установлено, что
прогноз жизни после ИМ определяется многими факторами, в том числе и
состоянием
левого
желудочка
(ЛЖ)
[REVE,
2006].
Постинфарктное
ремоделирование ЛЖ представляет собой процесс адаптации, направленный на
поддержание сердечного выброса [Pfeffer M.A.,1990; Gadsboll N., Torp-Pedersen
C., 2001]. Однако прогрессирование этого процесса с течением времени
приводит к срыву компенсаторных механизмов и ремоделирование ЛЖ
приобретает дезадаптивный характер с развитием хронической сердечной
недостаточности (ХСН) [Greenberg B,1995; Никитин Н.П.,1999]. Этим
объясняется актуальность ранней диагностики признаков дезадаптивного
ремоделирования ЛЖ [Шумари Х, Лоллини В.А, 2001]. Комплексный подход к
созданию многофакторной прогностической модели течения ИМ с разработкой
новых методов прогнозирования исхода остается актуальной проблемой
современной кардиологии [Fox K.A., 2006]. Однако длительных проспективных
исследований по оценке прогностической значимости постинфарктного
ремоделирования ЛЖ крайне недостаточно. Большинство исследований
ограничены относительно непродолжительными сроками наблюдения (6–12
месяцев). Несмотря на то, что в последнее время большое внимание уделяется
изучению возможности прогнозирования при остром ИМ и стратификации
групп риска, до сих пор нет окончательного суждения о влиянии параметров
ремоделирования ЛЖ на прогноз течения ИМ.
4
Цель исследования: совершенствование эхокардиографических методов
оценки течения и прогнозирования исхода инфаркта миокарда с учетом
предикторов выживаемости по результатам длительного проспективного
наблюдения.
Задачи исследования:
1. Оценить динамику клинико-функционального состояния в зависимости от
особенностей течения острого инфаркта миокарда у больных по результатам
длительного проспективного наблюдения.
2. Определить влияние клинико-анамнестических факторов и параметров
ремоделирования ЛЖ на выживаемость больных инфарктом миокарда в
различные сроки наблюдения.
3. Разработать математическую модель прогноза выживаемости больных
инфарктом
миокарда
с
использованием
метода
многофакторного
влияющие
структурно-геометрическую
регрессионного анализа.
4. Определить
факторы,
на
перестройку ЛЖ и разработать индекс, прогнозирующий характер его
ремоделирования.
5. Проверить созданные математические модели прогностического индекса и
индекса ремоделирования ЛЖ на различных этапах наблюдения.
Научная новизна исследования. По результатам длительного проспективного
наблюдения (5-6-е , 18-21-е сутки ИМ, через 3, 6 и 72 месяца после ИМ) были
изучены особенности ремоделирования ЛЖ, его связь с клиническим течением
заболевания, характером проводимой терапии. Определены наиболее важные
для прогноза предикторы, учет которых позволит более точно определить
течение и исход ИМ. Впервые по данным острого периода ИМ был разработан
интегральный
прогностический
индекс,
включающий
возраст,
пол,
осложненное течение острого периода ИМ и структурно-функциональные
параметры
ЛЖ.
Из
структурно-функциональных
параметров
ЛЖ
прогностически значимыми были фракция выброса (ФВ), продольный размер в
5
систолу, масса миокарда, интегральная скорость позднего диастолического
наполнения,
время
замедления
раннего
наполнения
и
общая
продолжительность наполнения. Кроме того, по данным восстановительного
периода
был
разработан
индекс
ремоделирования
ЛЖ,
позволяющий
количественно оценить тип его ремоделирования. Показана связь полученных
индексов с выживаемостью больных на всех этапах наблюдения.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать
новые подходы к оценке прогноза больных после перенесенного ИМ, выделять
группу с высоким риском развития дезадаптивного характера ремоделирования
ЛЖ и неблагоприятного исхода заболевания, что позволит правильно
определить интенсивность и объем лечебно-профилактических мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Осложненное течение острого периода ИМ в раннем постинфарктном
периоде (первые 6 месяцев наблюдения) сопровождается более тяжелыми
клиническими проявлениями и выраженным ремоделированием ЛЖ с
нарушением функционального состояния миокарда.
2. Прогностический индекс, построенный по данным острого периода ИМ,
позволяет определить выживаемость больных на последующих этапах
наблюдения.
3. По данным многофакторного анализа толщина задней стенки в диастолу,
индекс относительной толщины стенки, систолический миокардиальный стресс
и фракция выброса являются основными структурно-функциональными
параметрами, отражающими характер ремоделирования ЛЖ.
4. Для оценки характера ремоделирования ЛЖ можно использовать индекс
ремоделирования,
значение
которого
больше
78,2
свидетельствует
о
дезадаптивном характере ремоделирования ЛЖ и является предиктором
неблагоприятного прогноза заболевания.
Внедрение в практику. Основные этапы работы используются в лечебном
процессе с 2005г. на базе ГКБ№33 им. проф. А.А. Остроумова, г. Москва.
6
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 29 декабря 2007 г. на
межкафедральной научной конференции кафедр клинической функциональной
диагностики ФПДО МГМСУ и госпитальной терапии №1 МГМСУ.
Личное участие. Основной объем исследовательской работы выполнен
диссертантом
лично.
Автором
проводилось
клинико-анамнестическое
обследование, эхокардиографическое (ЭхоКГ) и Доплер-ЭхоКГ исследование.
Освоены современные компьютерные программы по статистической обработке
медицинской информации. Самостоятельно проведена обработка полученных
данных и обобщение полученных результатов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3
работы – в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах и
содержит: введение, обзор литературы, описание материала и методов
исследования, изложение и обсуждение полученных результатов, выводы,
практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 64
отечественных и 227 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 27
таблицами и 23 рисунками.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 200 больных острым ИМ (142 мужчины и
58 женщин), проходивших стационарное лечение в ГКБ №33 и ГКБ №40 в
течение 1997-1999 гг, а далее амбулаторное наблюдение до 2003-2004 гг.
Средний возраст больных составил 59,1±11,1 лет. У всех больных ИМ был
крупноочаговый, трансмуральный – у 121 (60,5%). Передняя локализация ИМ
отмечена у 92 (46,0%), нижняя – у 98 (49,0%), боковая – у 2(1,0%) и
циркулярная – у 8 (4,0%). По форме преобладала ангинозная – у 173 (86,5%),
реже встречались абдоминальная – у 10 (5,0%) и другие формы - у 17 (8,5%).
Повторный ИМ выявлялся у 43 (21,5%) больных. К моменту возникновения
ИМ активный образ жизни вели 124 (62,0%) больных, в том числе работали 102
(51,0%). У 46 (23,0%) работающих больных характер труда был умственный, у
7
16 (8,0%) – тяжелый физический. Высшее образование имели 86 (43,0%)
пациентов, среднее – 83 (41,5%), начальное – 31 (15,5%). 148 (74%) пациентов
были женаты, 52 (26%) –разведены.
Выявлены следующие факторы риска ИБС: АГ – у 131 (65,5%), сахарный
диабет – у 20 (10,0%), гиперхолестеринемия – у 10 (5,0%), ожирение II-III
степени – у 62 (31,0%), регулярные психоэмоциональные нагрузки – у 109
(54,5%), курение – у 105 (52,5%), злоупотребление алкоголем – у 21 (10,5%),
гиподинамия – у 37 (18,5%), отягощенная наследственность – у 117 (58,5%).
Инвалидность II-III группы имели 54 (27,0%) больных. Настоящий ИМ был
первым проявлением ИБС у 61 (30,5%) больного и у 139 больных (69,5%) в
анамнезе имелась ИБС давностью 6,3±5,7 лет. Стенокардия напряжения
выявлена у 107 (53,5%) больных, при этом I ФК – у 3 (1,5%), II – у 56 (28,0%),
III – у 43 (21,5%) и IV – у 5 (2,5%). У 68 (34,0%) пациентов в анамнезе отмечались различные нарушения ритма, у 52 (26,0%) – ХНК I стадии и у 22 (11,0%) –
II. При этом только 50% больных лечились по поводу ИБС и нерегулярно.
Терапия на догоспитальном этапе проводилась у 165 пациентов (82,5%).
Чаще всего больным назначали нитраты сублингвально. Ангинозная боль была
купирована полностью у 69 (34,5%) больных, частично – у 57 (28,5%) и у 74
(37,0%) сохранялась на момент госпитализации. При анализе особенностей
медикаментозного лечения отмечено, что на стационарном этапе практически
всем больным назначалась комбинированная терапия нитратами, дезагрегантами,
-адреноблокаторами
и
ингибиторами
ангиотензинпревращающего
фермента. Фибринолитическая терапия проводилась у 17 (8,5%) пациентов.
Средняя продолжительность стационарного лечения составила 21,86,5 дней.
После выписки из стационара больные продолжали наблюдение и
комплексное обследование. При анализе течения постинфарктного периода
учитывали наличие и выраженность стенокардии, нарушений ритма и проводимости, ХСН, артериальной гипертензии (АГ), количество повторных госпитализаций в связи с обострением ИБС, появление тяжелых сопутствующих
8
заболеваний. Учитывался объем и эффективность медикаментозной терапии,
анализировалась трудоспособность, инвалидизация и летальность больных.
Клиническую оценку течения постинфарктного периода проводили через
3, 6 и 72 месяца от начала заболевания. Через 3 и 6 месяцев после ИМ
обследовали 156 больных. К 3 месяцам наблюдения умерли 14 человек, к 6
месяцам – двое. Остальные больные выбыли из исследования по причинам, не
связанным с основным заболеванием.
Через 72 месяца после ИМ были обследованы 84 пациента из оставшихся
в живых 107 (19 больных выбыли из исследования по разным причинам, в том
числе в связи с отказом от дальнейшего сотрудничества). К 72 месяцам
наблюдения общая летальность больных составила 74, в том числе сердечнососудистая смертность имела место у 54 больных. Для анализа выживаемости
больных
через
120
месяцев
от
начала
заболевания
был
проведен
дополнительный опрос пациентов по телефону.
Всем
больным
проводили
общепринятое
клинико-лабораторное
и
инструментальное обследование. Настоящий ИМ был диагностирован на
основании критериев ВОЗ (1970 г.). При этом устанавливали его величину,
протяженность, локализацию, осложнения и тяжесть течения заболевания. При
наличии в анамнезе документированного ИМ, уточняли его глубину, а также
форму и функциональный класс (ФК) стенокардии, стадию хронической
недостаточности кровообращения (ХНК) в соответствии с классификацией Н.Д.
Стражеско, В.Х. Василенко, Г.Ф. Ланга (1935 г.) и ФК ХСН согласно
рекомендациям ОССН (2003 г.). При повторных обследованиях (2003-2004 г.)
ФК ХСН определяли суммарно на основании клинических данных и
шестиминутного теста с ходьбой, согласно рекомендациям ОССН (2003 г.).
Выясняли проводимые ранее лечебные мероприятия, а также сведения о
трудоспособности. На основании классификации T. Killip и соавт. (1967 г.)
выделяли 4 класса острой сердечной недостаточности (ОСН). Степень
9
выраженности
желудочковой
аритмии
оценивали
в
соответствии
с
классификацией B.Lown, М.Wolf (1975 г.).
В соответствии с разработанными РКНПК критериями течение ИМ
считали неосложненным при отсутствии:
1. Признаков ОСН выше I класса, сохраняющихся на 5 сутки заболевания или
кардиогенного шока, отека легких - в любой срок заболевания;
2. Нарушений ритма: фибрилляции желудочков и асистолии - в любой срок
заболевания; пароксизмальной желудочковой тахикардии, для купирования
которой потребовалась электроимпульсная или медикаментозная терапия после 24 часов от начала заболевания; других пароксизмальных тахикардий после 48 часов от начала заболевания; постоянной формы мерцательной
аритмии и синусовой тахикардии (>100 в минуту), в том числе поддающейся
медикаментозному контролю - к 5-м суткам болезни, монофокальной (>60 в
час) и полифокальной (>100 в сутки) желудочковой экстрасистолии, больше 3
пар
или
10
комплексов
желудочковой
тахикардии
в
сутки,
ранних
желудочковых экстрасистол - на 5 сутки болезни;
3. Нарушений проводимости: а) внутрижелудочковой: полных блокад ножек
пучка Гиса - в любой срок заболевания; б) атрио-вентрикулярной: при
переднем ИМ - всех, при нижнем – потребовавших подключения искусственного водителя ритма - в любой срок заболевания;
4. Рецидивирующего течения ИМ - в первые 5 суток заболевания;
5. Приступов стенокардии, сохраняющихся в первые 5 суток заболевания;
6. Разрыва сердца или функционально значимой дисфункции сосочковых мышц
- в любой срок заболевания;
7. Соматогенного психоза или других выраженных психических изменений - в
любой срок заболевания.
Всем больным на 5-6-е, 18-21-е сутки, а также через 3, 6 и 72 месяца от
начала заболевания проводили ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ на аппарате Sonos
5500 фирмы «Hewlett-Packard» (США) с помощью датчика S4 в режиме второй
10
гармоники c диапазоном частот 1,8-3,6 МГц. Исследования проводили в
соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации
Американской ассоциации ЭхоКГ (АSЕ). Все исследования выполняли в В- и
М-режимах с использованием стандартных позиций.
Расчет объемов ЛЖ по методу дисков (модифицированный алгоритм
Simpson) производили из апикальной позиции четырехкамерного сердца.
Определяли конечно-диастолический (КДО, мл/м2), конечно-систолический
(КСО, мл/м2) и ударный (УО, мл/м2) объемы ЛЖ, фракцию выброса.
Исследование ЛЖ также включало измерение линейных показателей: диаметра
левого предсердия (ЛП, см), конечно-диастолического (КДР, см) и конечносистолического (КСР, см) размеров, толщины межжелудочковой перегородки
(ТМЖП, см) и задней стенки (ТЗС, см) в систолу и диастолу.
Рассчитывали следующие структурно-геометрические и функциональные
параметры ремоделирования ЛЖ: индекс сферичности (ИС) в диастолу и
систолу,
индекс
относительной
толщины
стенки
в
диастолу
(ИОТ),
миокардиальный стресс по меридиану (МС, г/см2) в систолу и диастолу, массу
миокарда ЛЖ определяли по методике «площадь-длина». Диастолическую
функцию ЛЖ оценивали с помощью допплеровской ЭхоКГ трансмитрального
кровотока.
В зависимости от течения острого периода ИМ на 5-6-е сутки заболевания
все больные были разделены на две группы: 1-я – с неосложненным течением
(86 больных); 2-я – осложненным (114 больных).
Методы статистического анализа. Все полученные результаты клиникоинструментальных и лабораторных исследований заносили в базу данных.
Исходное редактирование и начальную статистическую обработку данных
проводили c помощью пакета программ «STATISTICA 6.0», Statsoft (США).
Проверка полученных результатов и построение прогностических моделей
оценки течения ИМ было осуществлено в лаборатории биостатистики
Государственного
научно-исследовательского
центра
профилактической
11
медицины МЗ РФ (заведующий лабораторией кандидат физико-математических
наук Деев А.Д.). При помощи системы статистического анализа данных и
извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные
числовые
характеристики
исследуемых
переменных:
средние,
частоты,
стандартные отклонения и стандартные ошибки получались с помощью
процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Ранговые
метки (квинтили, терцили) получены с помощью процедуры PROC RANK.
Дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM,
PROC REG и PROC LOGISTIC использовался для грубой оценки эффектов
прогноза как для непрерывных, так и для двоичных показателей. В качестве
основного средства в анализе выживаемости и оценке прогностической
ценности показателей использовался метод пропорционального риска (Кокса) в
процедуре PROC PHREG, в том числе вариант с пошаговым отбором
признаков. Также строились кривые выживания Каплана-Мейера (в процедуре
PROC LIFETEST) для различных градаций категориальных признаков.
Использовались
стандартные
критерии
значимости:
-квадрат,
t-тест
Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест)
дисперсионного анализа. Строились 95% доверительные интервалы для
показателей
статистически
относительного
достоверной
риска.
при
Адекватность
p<0,05.
При
этом
модели
считали
рассчитывалась
чувствительность, специфичность и вероятность прогноза.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Клинико-функциональная характеристика больных ИМ.
В остром периоде ИМ основными осложнениями были ОСН, которая у 10
(5,0%) больных была представлена застоем в легких, у 20 (10,0%) – отеком
легких и у 5 (2,5%) – кардиогенным шоком. Ранняя постинфарктная
стенокардия выявлялась у 45 (22,5%) больных, различные нарушения ритма - у
100 (50,0%). У больных с осложненным течением острого периода ИМ
12
последующее течение заболевания сопровождалось более частым развитием
ХСН (рис.1).
ФК
3
2,5
*
*
*
2
1,5
1
0,5
0
18-21 сутки
3 мес.
Неосложненное течение ИМ
6 мес.
72 мес.
Осложненное течение ИМ
Рис. 1 Выраженность ХСН у больных ИМ на этапах наблюдения
Различия достоверны:*-p<0,05 между группами
Через 72 месяца по выраженности ХСН группы достоверно не
различались, что было обусловлено более высокой смертностью и выбыванием
из исследования больных с тяжелым течением заболевания.
Осложненное течение ИМ на 18-21 сутки и через 3 месяца наблюдения
характеризовалось более выраженными параметрами ремоделирования ЛЖ.
Так, на 18-21 сутки ИМ достоверное, по сравнению с острым периодом ИМ,
увеличение конечно-диастолического размера (=3,2%; р<0,0001), диастолического миокардиального стресса (=9,9%; р=0,002), индекса сферичности
(=2,5%; р=0,01) и массы миокарда (=2,9%; р=0,002) сопровождалось
уменьшением индекса относительной толщины стенки ЛЖ на 4,2% (р=0,006). В
группе неосложненного течения ИМ, напротив, достоверная динамика
структурно-геометрических параметров ЛЖ отсутствовала за исключением
роста диастолического миокардиального стресса (=10,2%; p=0,005).
13
Через 3 месяца в группе осложненного течения ИМ выявлено увеличение
диаметра левого предсердия (=3,8%; р=0,001), КДР (=3,7%; р<0,0001),
индекса сферичности (=2,8%; р=0,01) и массы миокарда (=5,7%; р<0,0001) с
уменьшением индекса относительной толщины стенки ЛЖ (= 5,6%; р=0,001).
В группе неосложненного течения также отмечено достоверное увеличение
диаметра левого предсердия (=3,5%; р=0,02), КДР (=2,6%; р=0,001) и массы
миокарда (=1,9%; р=0,03) при отсутствии достоверной динамики в
показателях индекса относительной толщины стенки и индекса сферичности в
диастолу.
Следовательно,
при
неосложненном
течении
ИМ
динамика
ремоделирования ЛЖ менее выражена, чем во 2-й группе.
Динамика структурно-геометрических параметров ЛЖ через 6 месяцев
наблюдения свидетельствует о прогрессировании ремоделирования в обеих
группах, но более выраженном у больных 2-й группы. Однако через 72 месяца в
обеих группах темпы ремоделирования ЛЖ прогрессировали в равной степени,
о чем свидетельствовал значительный прирост величины массы миокарда в
обеих группах (=58,9% во 2-й группе против 48,3% в 1-й; р<0,0001). Кроме
того, в обеих группах процессы ремоделирования сопровождались увеличением
левого предсердия (=7,8% и 5,7%, соответственно; р<0,05), КСР (=5,8% и
12,7%, соответственно; р<0,001), причем у больных с неосложненным течением
заболевания был выше прирост как систолического (=38,9% и 60,9%,
соответственно;
р<0,001)
так
и
диастолического
(=29,3%
и
37,9%,
соответственно; р<0,001) миокардиального стресса, что было связано как с
прогрессированием заболевания в этой группе больных, так и с выбыванием
более тяжелых больных из группы осложненного течения ИМ.
На протяжении всего периода наблюдения независимо от течения острого
периода ИМ у больных отмечалось достоверное, по сравнению с 5-6 сутками,
увеличение ФВЛЖ, но более выраженное при неосложненном течении ИМ.
Так, в этой группе на 18-21 сутки ИМ имело место увеличение ФВЛЖ на 4,8%
(р=0,0001), через 3 месяца – на 10,7%, 6 месяцев - на 15,6% (р<0,0001) и 72
14
месяца - на 23,4% (р<0,001). При осложненном течении ИМ структурногеометрическая перестройка ЛЖ, напротив, сопровождалась увеличением КДО
на 4,2% через 3 месяца (р<0,05), на 5,5% через 6 месяцев (р=0,02) и на 10,4%
через 72 месяца (р<0,01) , тогда как динамика данного показателя в 1-й группе
составила, соответственно 2,7% (р<0,05), 2,9% (р>0,05) и 13,2% (р=0,03).
2. Стратификация риска развития фатальных осложнений у больных ИМ
по данным однофакторного анализа.
Сравнительный анализ выживаемости больных проводился методом
построения кривых дожития Каплана–Мейера с использованием критерия longrank и вычислением коэффициента относительного риска смерти (ОР) в
регрессионной модели пропорционального риска Кокса.
1,00
Доля выживших
0,75
0,50
0,25
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний
Смертность общая
0,00
0
20
40
60
80
Время (месяцы)
100
120
Рис. 2 Сравнительная характеристика общей смертности и смертности от
сердечно-сосудистых причин на этапах наблюдения.
Достоверность: по лонг-ранговому тесту (р=0,0001), критерию Вилкоксона
(р=0,0004), критерию максимального правдоподобия (р=0,0002, χ²=18,6).
Согласно полученным данным, на каждом этапе наблюдения смертность
больных прогрессивно увеличивалась (рис. 2). Так, общая смертность к 30
15
месяцам наблюдения составила более 25%, 60 месяцам - более 35%, которая к
100 месяцам наблюдения достигла 50%. Достаточно высокой оказалась и
сердечно-сосудистая смертность, которая к 30 месяцам наблюдения составила
18%, к 60 месяцам - 27% и к 100 месяцам наблюдения доля умерших больных
составила 38%.
По результатам однофакторного регрессионного анализа из большого
количества клинико-анамнестических данных на выживаемость больных в
большей степени оказывало влияние наличие ХСН, АГ, нарушений ритма и
проводимости, а также осложненного течения острого периода ИМ (табл.1).
Таблица 1.
Клинико-анамнестические данные, оказывающие наибольшее влияние на
выживаемость больных ИМ по результатам однофакторного анализа
Этап
Анамнез
Острый
период ИМ
18-21 сутки
ИМ
Признак
Наличие ХНК 2Б-3 стадии
АГ
Семейное положение (развод)
Перенесенный ранее ИМ
Полная блокада левой ножки п. Гиса
Циркулярный ИМ
Осложненное течение ИМ
Нарушения ритма
ОСН выше 2 класса (Killip)
Стойкое повышение АД
ХСН III-IVФК
Мерцательная аритмия
Желудочковая экстрасистолия III-IV гр.
Ранняя постинфарктная стенокардия
ОР (95%ДИ)
7,2 (2,1-25,1)
1,8 (0,9-3,7)
2,8 (1,6-5,0)
2,5 (1,4-4,4)
3,4 (1,0-11,0)
3,3 (1,2-9,4)
2,7 (1,4-5,1)
2,4 (1,2-4,0)
2,3 (1,2-4,7)
7,2 (2,5-21,6)
5,5 (2,1-14,6)
5,1 (1,9-13,8)
3,5 (1,0-11,8)
1,5 (0,8-2,6)
р
0,004
0,01
0,001
0,0003
0,03
0,01
0,002
0,01
0,03
0,0002
0,0001
0,0002
0,0002
0,001
Через 3 и 6 месяцев наблюдения неблагоприятное влияние на прогноз ИМ
продолжали оказывать высокий ФК ХСН и стенокардии напряжения, а также
стабильная АГ и наличие нарушений ритма, тогда как регулярная терапия
ингибиторами
ангиотензинпревращающего
фермента
и
β-блокаторами
16
сопровождалась снижением летальности больных. В последующем нами были
проанализированы кривые выживаемости пациентов в зависимости от наиболее
значимых
переменных
по
результатам однофакторного
регрессионного
анализа. Так, влияние тяжести течения острого периода ИМ на выживаемость
больных подтверждается преобладанием доли умерших в группе осложненного
течения ИМ (рис. 3). Летальность в данной группе через 3 месяца после ИМ
составила 12,8%, 6 месяцев – 13,4%, 30 месяцев – 23,9%, 72 месяца – 43,4%, 80
месяцев – 44,6% и 100 месяцев – 57,4%. В группе неосложненного течения
летальность через 3 месяца после ИМ составила 3,6%, 6 месяцев – 4,8%, 30
месяцев – 12,8%, 72 месяца – 20,2%, 80 месяцев – 21,7%, 100 месяцев – 25,2%.
1,00
Доля выживших
0,75
0,50
0,25
Неосложненный ИМ
Осложненный ИМ
0,00
0
20
40
60
80
Время (месяцы)
100
120
Рис. 3. Выживаемость больных на этапах наблюдения в зависимости от
тяжести течения острого периода ИМ.
Достоверность:по лонг-ранговому тесту (р=0,0001), критерию Вилкоксона
(р=0,0006), критерию максимального правдоподобия (р=0,0001, χ²=14,8).
Следующим фактором, оказывающим значительное влияние на прогноз,
было наличие у пациентов признаков ХСН (рис. 4). Относительный риск
смертности достоверно возрастал при увеличении ФК ХСН. Так, при сравнении
17
больных, имеющих I ФК ХСН с группой больных II ФК, относительный риск
развития фатальных осложнений составил 2,4 (95% ДИ 0,8–6,9), при сравнении
с группой больных III-IV ФК ХСН относительный риск вырос до 5,4 (95% ДИ
2,1–13,9).
1,00
Доля выживших
0,75
0,50
0,25
ФК I
ФК II
ФК III-IV
0,00
0
20
40
60
80
Время (месяцы)
100
120
Рис. 4. Выживаемость больных на этапах наблюдения в зависимости от ФК
ХСН на 18-21 сутки ИМ
Достоверность: по лонг-ранговому тесту (р=0,0001), критерию Вилкоксона
(р=0,001), критерию максимального правдоподобия (р=0,0001, χ²=19,7).
Из рисунка видно, что на этапах наблюдения смертность была значительно
выше у пациентов с III-IV ФК ХСН. Так, через 3 месяца летальность составила
17,3%, 6 месяцев – 18,5%, 30 месяцев – 30,7%, 72 месяца – 49,5%, 80 месяцев –
49,7%, 100 месяцев – 54,2%. Более низкая смертность наблюдалась в группе
пациентов с ХСН II ФК. Так, через 3 месяца летальность составила лишь 2,2%,
6 месяцев – 4,4%, 30 месяцев – 16,1%, 72 месяца – 23,4%, 80 месяцев – 25,9%,
100 месяцев – 33,1%. Максимальная выживаемость была отмечена в группе
больных с I ФК ХСН, в которой летальность через 3 месяца составила 0 %, 6
месяцев – 0 %, 30 месяцев – 2,1%, 72 месяца – 13,5 %, 80 месяцев – 15,8 %, 100
месяцев – 18,6%.
18
По результатам однофакторного анализа из структурно-геометрических
параметров ЛЖ в остром периоде ИМ значимое влияние на прогноз оказывали
уменьшение ФВ<40% (ОР составил 6,7; 95%ДИ 2,3-19,9), а также увеличение
ЧСС>83 ударов в минуту (ОР-9,34; 95%ДИ 2,1-41,5), продольного размера ЛЖ
в систолу более 7,9 см (ОР-4,8; 95%ДИ 1,8-13,0) и диастолу - более 8,9 см (ОР3,1; 95%ДИ 1,2-8,2), КСО>46,5 мл/м² (ОР-4,5; 95%ДИ 1,5-13,7), массы
миокарда более 112,0 г/м2 (ОР-3,9; 95%ДИ 1,4-10,7), отношения пиковых
скоростей трансмитрального кровотока более 1,35 (ОР-2,1; 95%ДИ 0,8-5,7) и
времени замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ более 186,7 мс
(ОР-1,7; 95%ДИ 0,6-4,8). Однако самым значимым фактором, влияющим на
прогноз, оказалась величина ФВЛЖ (рис. 5).
1,00
Доля выживших
0,75
0,50
0,25
ФВ<36
ФВ =36-45
ФВ ≥46
0,00
0
20
40
60
80
100
120
Врема (месяцы)
Рис. 5. Выживаемость больных на этапах наблюдения в зависимости от
величины фракции выброса левого желудочка на 5-6 сутки ИМ.
Достоверность: по лонг-ранговому тесту (р=0,0001), критерию Вилкоксона
(р=0,0018), критерию максимального правдоподобия (р=0,0001, χ²=17,1).
При величине ФВЛЖ от 45 до 36% ОР фатальных осложнений составил 2,1
(95% ДИ 0,9–4,4), при уменьшении ФВ<36% ОР вырос до 3,6 (95% ДИ 1,6–7,8).
При анализе полученных кривых видно значительное преобладание смертности
19
в группе больных с ФВЛЖ<36%. Так, через 6 месяцев после ИМ летальность
составила 23,1%, 30 месяцев – 31,2%, 60 месяцев -48,4, 72 месяца – 60,1%, 80
месяцев – 60,5%.
3. Стратификация риска фатальных осложнений у больных ИМ по
результатам многофакторного анализа.
В процессе многофакторного анализа методом пошагового отбора
регрессионного анализа выживаемости Кокса была разработана модель
прогностического индекса, отражающая тяжесть заболевания у больных после
перенесенного острого ИМ и позволяющая оценить риск летального исхода при
длительном наблюдении.
Интегральный
[пол×
прогностический
индекс=[возраст×0,014992]+
[течение острого периода ИМ×0,538028]–[lnФВ×1,615744]+
[lnПРс×1,926815]+[lnИММ×1,907564]–[lnIA×0,470284]–[lnОПН×0,966522]+
[lnDtE×1,022143],
где ПРс -продольный размер ЛЖ в систолу, иММ- масса миокарда ЛЖ,
IA-
интегральная
скорость
позднего
наполнения
ЛЖ,
ОПН-
общая
продолжительность наполнения ЛЖ, DtE- время замедления пиковой скорости
раннего наполнения ЛЖ.
Для
проверки
прогностической
значимости
рассчитанного
нами
интегрального прогностического индекса мы провели оценку выживаемости
больных в зависимости от его значений в терцилях (рис.6).
Прогностический индекс, построенный по данным острого периода ИМ,
оказался эффективным на всех этапах наблюдения. Было обнаружено влияние
величины индекса на выживаемость больных, особенно при повышении его до
7,30 и выше, что соответствует неблагоприятному прогнозу. При величине
интегрального прогностического индекса от 4,12 до 6,43 прогноз больных ИМ
считался благоприятным и при его значениях от 6,43 до 7,30 – промежуточным.
В нашей работе нами была предпринята попытка определения предикторов
адаптивного и дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у больных ИМ.
20
Предположительно критерием адаптивного ремоделирования ЛЖ мы выбрали
отсутствие клинически выраженных симптомов ХСН (I–II ФК по NYHA), тогда
как наличие признаков ХСН III–IV ФК предполагало ремоделирование ЛЖ по
дезадаптивному типу.
Доля выживших
1,00
0,75
0,50
0,25
1-я терциль
2-я терциль
3-я терциль
0,00
0
20
40
60
80
Время (месяцы)
100
120
Рис. 6. Выживаемость больных ИМ на этапах наблюдения в зависимости
от величины интегрального прогностического индекса.
Достоверность: по лонг-ранговому тесту (р=0,0001), критерию Вилкоксона
(р=0,0004), критерию максимального правдоподобия (р=0,0001, χ²=18,6).
При
анализе
большого
количества
структурно-геометрических
и
функциональных параметров ЛЖ по данным ЭхоКГ на 18-21 сутки ИМ
методом логистической регрессии были выделены наиболее информативные
признаки, отражающие характер ремоделирования ЛЖ. В результате мы
вывели индекс ремоделирования = 4 × (0,0959 + 0,9742 × пол + 0,0365 ×
возраст – 1,6853 × ТЗСд – 0,0852 × ФВ + 2,0930 × ИОТ + 0,00408 × МСс + 20),
где ТЗСд –толщина задней стенки в диастолу, ИОТ- индекс относительной
толщины стенки, МСс –миокардиальный стресс в систолу.
С помощью математической обработки данных мы получили индекс
ремоделирования для обеих групп. Так, величина индекса от 0 до 78,2
21
соответствует
адаптивному
ремоделированию
ЛЖ,
свыше
78,2
–
дезадаптивному. Для проверки прогностической значимости рассчитанного
нами индекса ремоделирования ЛЖ мы провели оценку выживаемости больных
ИМ в зависимости от его значений (рис. 7). При величине индекса
ремоделирования ЛЖ от 78,2 и выше относительный риск летальности вырос
до 2,95 (95% ДИ 1,33 – 6,23; р=0,001), то есть, при дезадаптивном характере
ремоделирования относительный риск летальности возрастает почти в 3 раза по
сравнению с адаптивным.
Доля выживших
1,00
0,75
0,50
0,25
Адаптивное ремоделирование
Дезадаптивное ремоделирование
0,00
0
Рис.
7.
Выживаемость
20
40
Время (месяцы)
больных
60
инфарктом
80
миокарда
на
этапах
наблюдения в зависимости от индекса ремоделирования ЛЖ.
Достоверность: по лонг-ранговому тесту (р=0,002), критерию Вилкоксона
(р=0,002), критерию максимального правдоподобия (р=0,006, χ²=17,2).
Следовательно, по данным многофакторного анализа толщина задней стенки в
диастолу, индекс относительной толщины стенки, систолический миокардиальный стресс и фракция выброса являются основными структурно-функциональными параметрами, отражающими характер ремоделирования ЛЖ. На характер
ремоделирования ЛЖ также оказывают влияние возраст и пол больных.
22
ВЫВОДЫ
1. По результатам 10 – летнего проспективного наблюдения 200 больных,
перенесших ИМ, общая летальность составила более 50%. При этом
сердечно-сосудистая смертность к 52 месяцам наблюдения составила 25%, к
80 месяцам - 35% и к 100 месяцам - 38%.
2. По результатам однофакторного регрессионного анализа клинико-анамнестических данных наибольшее неблагоприятное влияние на выживаемость
больных в остром периоде ИМ оказывают: семейное положение, частота и
распространенность ИМ, ОСН III-IV класса, полная блокада левой ножки
пучка Гиса, желудочковая экстрасистолия высоких градаций. В постинфарктном периоде в течение 6 месяцев наблюдения основными факторами,
оказывающими неблагоприятное влияние на прогноз, были ХСН III-IV ФК,
артериальная гипертензия 2-3 степени, стенокардия напряжения III – IV ФК,
мерцательная аритмия и желудочковая экстрасистолия высоких градаций.
3. На развитие дезадаптивного ремоделирования ЛЖ оказывают влияние
семейное положение, наличие в анамнезе нарушений ритма, признаков ХСН,
ожирения, а также осложненное течение острого периода инфаркта миокарда
4. По данным однофакторного регрессионного анализа основными факторами,
оказывающими неблагоприятное влияние на выживаемость больных,
являются структурно-геометрические и функциональные признаки ремоделирования ЛЖ. При этом в остром периоде ИМ наибольшей прогностической
ценностью обладают низкая фракция выброса (<35%) и увеличение ЧСС
(более 80 ударов в минуту), конечно-систолического объема (>49,8 мл/м2),
продольного размера в систолу (>7,9 см), массы миокарда (>112,0 г/м2),
времени замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (>186,7 мс).
5. При проведении многофакторного регрессионного анализа выживаемости
больных по данным острого периода ИМ была получена математическая
формула прогностического индекса, в которую вошли осложненное течение
ИМ, фракция выброса, продольный размер в систолу, масса миокарда и
23
время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ с поправкой на
пол и возраст. Следует отметить, что в формулу вошли такие показатели как
общая продолжительность наполнения ЛЖ и интегральная скорость позднего
наполнения ЛЖ, значимость которых невелика, однако они увеличивали
совокупную прогностическую ценность полученного индекса.
6. По данным многофакторного регрессионного анализа был рассчитан
математический индекс, в котором толщина задней стенки в диастолу,
индекс относительной толщины стенки, систолический миокардиальный
стресс и фракция выброса с поправкой на пол и возраст являются основными
структурно-функциональными
параметрами,
отражающими
характер
ремоделирования ЛЖ.
7. Полученные
интегральный
прогностический
индекс
и
индекс
ремоделирования ЛЖ были проверены на всех последующих этапах
наблюдения и отражали выживаемость больных в зависимости от их
количественных значений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Использование интегрального прогностического индекса, построенного по
данным острого периода ИМ, позволит своевременно определить тактику
ведения больных в течение длительного периода наблюдения.
2. Для оценки выживаемости больных выделены количественные значения
интегрального прогностического индекса, соответствующие благоприятному
(от 4,12 до 6,43) и неблагоприятному (выше 7,30) прогнозу.
3. Для выявления характера ремоделирования ЛЖ целесообразно определение
индекса ремоделирования. Значение индекса ремоделирования от 78,2 и
выше соответствует дезадаптивному характеру структурно-геометрической
перестройки
ЛЖ
и
может
рассматриваться
как
важный
фактор,
оказывающий дополнительное влияние на выживаемость больных после
инфаркта миокарда.
24
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Крикунов П.В., Иванова С.В., Ющук Е.Н.,
Школьник Е.Л., Склез Е.А., Герасимова Н.И., Марченко О.М., Лебедев А.В.
Место эхокардиографии в кардиологии неотложных состояний на догоспитальном этапе// Медицина критических состояний. – 2005.– №4.– С. 17-23.
2. Васюк Ю.А., Лебедев А.В., Иванова С.В., Довженко Т.В., Семиглазова М.В.,
Марченко О.М. Депрессия при инфаркте миокарда – фактор или маркер
риска?// Российский медицинский журнал. – 2006. – №3. – С. 47-49.
3. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Сергеев В.А., Копелева М.В., Склез
Е.А., Лебедев А.В., Марченко О.М. Возможности тканевой допплерэхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка при
ишемической болезни сердца// Терапевтический архив.–2006.–№4.– С. 15-18.
4. Хадзегова А.Б., Копелева М.В., Сергеев В.А., Крикунов П.В., Ющук Е.Н.,
Склез Е.А., МарченкоО.М., Лебедев А.В. Оценка жизнеспособного миокарда с
помощью фармакологической нагрузочной пробы в сочетании с тканевой
допплерографией// Конференция «Достижения и трудности современной
кардиологии», 18-19 мая 2005. Сборник тезисов. – С. 194-195.