сертралин (золофт): новый в россии селективный антидепрессант
advertisement
Публикуется по изданию: Н.А.Корнетов. Сертралин (золофт): новый в России селективный антидепрессант и его значение в терапии типичных депрессивных расстройств (обзор)// Сибирский вестник психиатрии и наркологии. –1998, №3, С.65-79. СЕРТРАЛИН (ЗОЛОФТ): НОВЫЙ В РОССИИ СЕЛЕКТИВНЫЙ АНТИДЕПРЕССАНТ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ В ТЕРАПИИ ТИПИЧНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Н.А. Корнетов НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН, Томск Введение. Продолжительность и качество жизни являются непревзойденной ценностью для людей во всем мире, несмотря на текущие потребности, стремления и переживания отдельного человека. Современная психиатрия выдвинула на первый план проблему аффективных расстройств, в частности депрессий, которая по экономическим затратам занимает третье место после онкологической патологии и ишемической болезни сердца (Гринберг,1993) . В большинстве промышленно развитых стран депрессии становятся наиболее распространенным расстройством конца XX века, а самоубийства, интимно связанные с нарушениями настроения за последние 40 лет приобрели характер «большой эпидемии». Публикации материалов Организации Объединенных Наций, Всемирной Организации Здравоохранения свидетельствуют о том, что депрессия и самоубийство в наши дни являются одной из глобальных проблем всего человеческого сообщества. Однако за последние годы произошел существенный прорыв знаний в области психобиологии, нейрохимии и фармакотерапии депрессий, которые сравнимы с очередной новой эрой в психиатрии, после становления научного нозологического фундамента в систематике психических болезней и психофармакологической революции. Она влечет за собой пересмотр диагностических критериев психических и поведенческих расстройств, унифицированных стандартов их распознавания и технологий терапевтической интервенции. Существенный вклад в эти перспективные для будущего всей медицины изменения был внесен «большой пятеркой» селективных серотониновых сертралином, антидепрессантов: флуоксетином, пароксетином, флувоксамином, циталопрамом (Корнетов Н.А., 1998), четыре из которых занимают наиболее видное место на фармацевтическом рынке России антидепрессивными препаратами. вместе с Внедрение другими, в новыми практику терапии депрессивных расстройств большой пятерки позволили сформулировать представления о характеристиках идеального антидепрессанта. К ним относятся: быстрое начало действия; средняя продолжительность периода полувыведения; предсказуемая концентрация в крови; отсутствие побочных эффектов; минимальное взаимодействие с другими лекарственными препаратами; низкая токсичность при передозировке; широкий спектр эффективности; отсутствие «синдрома отмены» (рикошета); отсутствие физической и (или) психической зависимости (Казей1994) Сертралин (золофт) среди препаратов большой пятерки является одним из ведущих по ряду фармакологических и клинических показателей, выявленных в ходе всесторонних и мультивариативных изучений и приближается по своим свойствам к современным достижимым идеалам. представлены различные В настоящем обзоре фармакологические и клинические результаты исследования данного препарата, его влияния прежде всего на типичные депрессии с которыми сталкиваются психиатры и врачи различных специальностей. Химическая структура и предполагаемые механизмы антидепрессивного действия сертралина Сертралина кристаллическим гидрохлорид порошком, – нафталенамин который легко является растворим изопропиловом алкоголе и слабо растворяется в этаноле. Он уникальной химической структурой и является белым в воде, обладает антидепрессантом для перорального применения. По своему химическому строению сертралин не связан с другими антидепрессивными средствами и имеет следующее химическое название: (1S-cis)-4-(3,4-dichlorphenil)-1,2,3,4-tetragidro-N-methyl-1naphthalenamine hidroclorid (Koe1983) (эмпирическая формула СH NCI-HCI). По механизму действия сертралин является одним из самых мощных селективных пресинаптических ингибиторов обратного захвата серотонина – 5-гидроокситриптамина (5НТ) в результате чего он избирательно увеличивает концентрацию серотонина в синапсе и эффективность серотонинергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе (немерофф). В исследованиях in vitro показано, что сертралин в 36 раз более сильный, чем флуоксетин и 200 раз, чем амитриптилин по механизму ингибирования реаптейка. В моделях на крысах при изучении влияния флуоксетина и сертралина на серотонинергическую нейротрансмиссию, последний оказался в 14 сильнее флуоксетина (Хейм, Кое,1988). Конечно, если бы этот механизм был единственный, то клиническое исчезновение симптомов депрессии можно бы было непосредственно наблюдать после введения препарата. Его действие, как непрямого агониста не единственное, как и при механизмах многих тимоаналептиков, поскольку клиническое улучшение происходит постепенно и в типичных случаях становятся очевидными к концу 1-2 недели антидепрессивной терапии. Депрессивные пациенты проявляют избыточную бета-адренорецепторную и/или серотониновую (типа С2) рецепторную активность, которая снижается или регулируется в направлении понижения их активности антидепрессивными препаратами (Вамслей Байерлу Кое,кох). Серотонинергические нейроны в дорсальном ядре шва средней линии продолговатого мозга (Raphe nucleus) являются чувствительными к повышению синаптической передачи серотонина и отвечают уменьшением спонтанных выбросов. Сертралин может особенно эффективно тормозить возбуждение этих нейронов (Хейм,кое), что в свою очередь повышает норадренергическую активность нейронов ингибирование голубоватого выбросов места серотонина (locus coeruleus). сертралином То есть этими серотонинергическими нейронами опосредованно приводит к активации норадренергических нейронов. Десенситизация постсинаптических бетаадренергических и пресинаптических а2 – адренергических рецепторов также вносят вклад в антидепрессивный эффект (Кое,1983). Эти данные были получены на животных (Кое 1987 Байерли,1987). Циталопрам и пароксетин не показали описанных эффектов (Гитель, 1993). Кроме данных механизмов по регулированию избыточной активности этих систем в сторону понижения сертралин еще может находится в связи с другими эффектами действия на уровне рецепторов, включая десенситизацию пресинаптических допаминергических ауторецепторов. С другой стороны, не исключено, что сертралин уменьшает количество адренорецепторов и снижает чувствительность адренорецепторов, связанных с аденилатциклазой , которая также может иметь вклад в антидепрессивную активность (Вамслей Байерлу Кое,лебел, Хейм). Эти адаптивные изменения проявляются не сразу и могут стать очевидными в отсроченном механизме клинического улучшения при депрессивных состояниях. Сертралин обладает малым сродством адренергическим (альфа1,альфа2, допаминергическим, гистаминергическим, или бета), его отсутствием к м-холинергическим, серотонинергическим (5НТ1А, 5НТ1В, 5НТ2), ГАМК и бензодиазепиновым нейротрансмиттерным рецепторам (Хейм Koe,1990). Сертралин не ингибирует моноаминоксидазу (МАО). На нейрональный захват норадреналина и дофамина сертралин действует слабо. Он не обладает седативным действием, а также не имеет антихолинергического, судорожного и кардиотоксического эффектов. Для большинства больных с депрессией 50 мг сут является эффективной дозой в начальной и поддерживающей терапии умеренной и выраженной депрессии (Казей) Имеются клинически очевидные данные, что сертралин в максимальных дозах 150-200 мг сут повышает уровень бодрствования. Экспериментально было показано, что по силе действия ингибирования пресинаптического нейронального обратного захвата серотонина сертралин занимает второе место после пароксетина. Затем следуют флувоксамин, флуоксетин, кломипрамин и амитриптилин (Тулоч). В анатомической химической терапевтической классификации он объединен с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и относится к бициклическим производным (). В настоящее сертралин представлен на фармацевтическом рынке около 40 стран и доступен для лечения депрессивных расстройств и профилактики рецидивов. Международное название препарата – сертралин; торговые названия в США и Канаде – zoloft, в России, Украине, р.Беларусь и др. странах Содружества независимых государств - золофт (zoloft). Во Франции он известен под торговым названием люстрал. В настоящее время согласно приказу № 17 от 23 января 1998 г. Министерства здравоохранения «О совершенствовании лекарственного обеспечения населения Российской федерации» сертралин (золофт) в таблетках среди других психостимулирующих и антидепрессивных препаратов включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств в качестве базового для оказания лекарственной помощи населению в рамках программ государственных гарантий по обеспечению граждан Российской Федерации бесплатной медицинской помощью. Фармакологические характеристики сертралина Фармакокинетика и фармакодинамика сертралина была впервые рассмотрена D. Mardoch и D. Mctavish (1992 ) и в дальнейшем достаточно хорошо изучена во многих исследованиях (Прескорн). Таблетки после перорального приема хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (Лембергер,1985, Дуган 1988, Тулоч,1992). При многодневном его приеме один раз в день пиковые уровни концентрации сертралина появляются в плазме через 4-8 часов после принятия таблетки (Браун,1991). В интервале доз от 50 до 200 мг фармакокинетика данного антидепрессанта имеет линейный характер или иначе говоря его уровень в плазме прямо пропорционален назначаемой дозе и имеет сопоставимые уровни у молодых и пожилых (Враун,1991), что соответствует представлениям об идеалах психофармакологических средств ( Казей,199). Открытое исследование было выполнено для сравнения фармакокинетических характеристик сертралина у 22 молодых 22-45 лет и у 22 пожилых старше 65 лет добровольцев из которых половина женщин и половина мужчин назначался в финальной максимальной (Ронфельд, 1997). дозе 200 мг сут с Сертралин постепенным наращиванием дозы от 50 мг сут через 9-дневный период. Оценивался эффект возраста и пола на фармакокинетические характеристики сертралина в максимальной дозе, рекомендованной для клинического использования. Период полувыведения сертралина был одинаков у молодых женщин и пожилых мужчин, а также пожилых женщин (значения были в пределах 32,1 до 36,7 часов в каждой группе.) Короче этот период был (22,4 часа) у молодых мужчин. Значения максимальной и равновесной концентрации в плазме (Сmax) были одинаковы в группе молодых и пожилых женщин, а также пожилых мужчин, но приблизительно на 25% ниже у молодых мужчин. Время достижения максимальной концентрации не зависело от пола и возраста и находилось в пределах 6,4 до 6,9 часов, а равновесная концентрация в плазме после приема сертралина поддерживалась от 0 до 24 часов. Согласно данным Фармакопеи США (USP), представленным для практических врачей Российским центром фармацевтической и медикотехнической информации (РЦ «Фармединфо) время достижения средней максимальной концентрации (Тmax) после применения 50-200 мг сертралина в течение 14 дней составляет 4,5-8,4 часа. Если сертралин принимать с пищей то Тmax уменьшается до 5,5 часа после приема таблетки. Максимальная концентрация уровня сертралина в течение 24 часов были сравнимы в группах пожилых мужчин и женщин и молодых женщин, но ниже у молодых мужчин. Различия в фармакокинетических параметрах Nдиметилсертралина и сертралина были сходными во всех группах. Период полувыведения сертралина составляет примерно 24-26 часов, что позволяет данный препарат назначать один раз в сутки. N-диметилсертралин является основным метаболитом сертралина и не оказывает влияния на серотонинэргическое действие. Следовательно метаболит серотонина не участвует в проявлении антидепрессивной активности и не имеет токсичности исходного препарата. N-диметилсертралин выводится в течение 64-104 часов. Сертралин и его основной метаболит подвергаются окислительному дезаминированию с последующим восстановлением, гидроксилированием и конъюгацией с УДФ-глюкуроновой кислотой. Устойчивый концентрации сертралина после его приема один раз в день в уровень плазме достигается в пределах 1 недели, через 2-3 недели у пожилых. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пропорциональны дозе в пределах 50-200 мг. сертралина. На биодоступность таблеток сертралина существенно не влияет время их назначения и прием пищи и он может употребляться утром или вечером (Ронфельд), хотя биодоступность таблеток сертралина может быть снижена на 28% , если он принимается между приемами пищи. При приеме препарата во время еды биодоступность возрастает, что скорее всего связано с отсутствием метаболизма при первом прохождении. В целом же считается, что сертралин может приниматься в удобное время дня для пациента один раз в сутки до еды, во время еды или сразу после приема пищи (Гарднер и др1997). Однако это должно быть фиксированное время в каждый последующий день приема независимо от фазы лечения: острой, продолжающейся или поддерживающей (Купфер). Многие депрессивные состояния и другие психические расстройства требуют длительного применения антидепрессантов. СИОЗС имеют сходные фармакодинамические закономерности, но весьма различные фармакокинетические показатели, что вероятно связано с их различным химическим строением. С учетом длительных курсов терапии важно расширить информацию для врачей относительно данных о ингибировании цитохрома Р-450 и самих ингибиторах, чтобы предупредить возможные фармакокинетические взаимодействия препаратов и составить наиболее рациональную программу терапии (Брозен, вон Молбтке, Прескорн,1993,1994Лане,1996). Напомним, что изоферменты цитохрома Р450–гем-содержащие белки известны как красные пигменты печени. Они используют молекулярный кислород для окислительной биотрансформации. Эти изоферменты имеют детоксицирующую функцию при попадании в организм ксенобиотиков и веществ, загрязняющих окружающую среду. Их взаимодействие с препаратами осуществляется путем катализа гидроксилирования и отщепления в препарате водорода или кислорода от атомов углерода. После серии работ() была изоферментов цитохрома Р-450 разработана номенклатура (Нельсон,1993). Аббревиатура CYP обозначает группу изоферментов цитохрома Р-450. На основании сходства аминокислотных последовательностей СYP изоферменты разделены на семейства, обозначаемые арабскими цифрами и подсемейства, обозначаемые дополнительными буквами. Знание специфики метаболизма CYP изоферментов необходимо для предупреждения возможных лекарственных взаимодействий (Пик,1993). Это особенно важно для пожилых людей, поскольку они как правило получают несколько препаратов и подобная полипрагмазия не часто контролируется в должной мере (Монтамат,1992). По данным Зиммера,1985 Леми,1992 пожилой больной ежедневно принимает 4-8 препаратов. Кроме того, не учитываются приемы лекарств без Алкоголь и рецептов, другие алкоголя, депрессанты никотинизма, ЦНС, высоко кофеина протеин (Лане,1996). связывающие медикаменты (антикоагулянты, дигоксин) и лекарства, метаболизирующиеся цитохромной энзимной системой Р450 имеют потенциал взаимодействия с СИОЗС (ЯН.1994). Поэтому необходимо предупредить пациента о возможных побочных эффектах в случае например, применения депрессантов ЦНС. На эффективность и токсичность препаратов дополнительно влияют возрастные изменения функции желудочно-кишечного тракта, печени. почек, а также конституция больного. Все это может изменять всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию препарата. Изофермент СYP2D6 принимает активное участие (Брозен,1990,1991). в метаболизме Большой многих интерес к психотропных эффектам средств СИОЗС на метаболизирующие лекарства энзимы печени сфокусировался на их потенциале ингибирования различных членов системы энзимов печени цитохром Р-450. Долговременные последствия назначения сильных ингибиторов этих энзимов неизвестны. Необходимо также иметь ввиду, что активность гетерогенна ферментативной вследствие системы эволюционных цитохромов Р450 биологически закономерностей генетического полиморфизма. От ферментативной активности этой системы зависит содержание, в том числе и сертралина в крови, быстрота достижения равновесной концентрации и период полувыведения (Брозен 1989 ). У 7-10% белого населения активность этих ферментов снижена, вследствие чего они больше подвержены развитию лекарственных взаимодействий и токсических явлений при применении умеренных доз антидепрессантов ( Мосолов Pollok 1989). Эти моменты, наряду с полипрагмазией и конституциональной изменчивостью индивидуально-типологических особенностей необходимо всегда иметь ввиду в оценке побочных эффектов назначаемого препарата (Б.А.Никитюк). В последние годы появились исследования (Бертильсон,1989,Лерена,1993) о различии личностных характеристик людей с повышенным и пониженным метаболизмом СYР2Д6. Согласно оценкам личностной шкалы, разработанной Каролинским институтом люди с пониженным метаболизмом более тревожные, а люди с повышенным метаболизмом синтонны и общительны ( Лерена,1993). Необходимо отметить, что идеи конституциональной фармакологии, постулирующие вероятность фармакокинетических психофизическими различий характеристиками у конституции лиц в с различными рамках клинико- антропологического подхода, были высказаны нами ранее (Корнетов1991). Поливалентность клинико-фармакологического спектра сертралина в отношении различных разновидностей депрессий, а также его низкий потенциал взаимодействия с микросомальными ферментами печени, делает данный препарат незаменимым, как будет показано далее, комбинированных видов терапии при коморбидности при соматической патологии и депрессии, при депрессиях у пожилых. По данным большинства исследований порядок расположения СИОЗС и их метаболитов по ингибирующей активности СYP2D6 был одинаковым в различных исследованиях (Прескорн,1993,Среве,1992,Мольтке1993,ОТТон). Получены достаточно точные оценки потенциала взаимодействия каждого селективного серотонинового антидепрессанта в отношении ингибирования активности СYP2D6 in vitro и in vivo (Мольтке,Среве Прескорн,1993,1994 Alderman, Spina 1993b/ Bergstom,1992brosen,1993 Gram 1993 ). Пароксетин в 2-4 раза сильнее ингибирует изоферменты, чем флуоксетин, а последний на порядок сильнее по своей ингибирующей активности, чем сертралин (Среве,1992,Скиебло 1992,вон Мольтке 1994, Оттон, 1994, Прескорн 1994). Таким образом у сертралина слабый эффект ингибирования СYP2D6 и минимальный на изофермент CYP1A2 (Брозен,, Расмусен1995). Поскольку концентрация многих препаратов в плазме зависит от функции СYP2D6 и данный изофермент ингибируется множеством психотропных средств, клинически данное обстоятельство должно учитываться при назначении определенной дозы, особенно у пожилых, которые принимают несколько лекарств (Поллок,1992). В этом случае пожилые пациенты будут более подвержены побочным концентрации в эффектам, плазме совместно возникающим при увеличении принимаемых препаратов. Важно отметить, что в отличие от пароксетина и флуоксетина, сертралин в дозах, превышающих эффективную терапевтическую дозу не оказывал выраженного ингибирующего влияния на СYP2D6. Он также при сочетанном приеме с имипрамином в дозе 50 мг сут не влиял на распределение имипрамина и его метаболитов в организме здоровых добровольцев (Ян,1995). Эффекты устойчивых концентраций СИОЗС в плазме в дозах, превышающих эффективную терапевтическую изучены были только в отношении сертралина (Ерешевский,1996). Это исследование, проведенное на добровольцах показало изменение соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче на 28% после приема в течение 8 дней сертралина в дозе 100 мг сут. Изменение соотношения было более чем в 100 раз меньше по сравнению с приемом 20 мг сут пароксетина. В другом исследовании было показано, что в отличие от пароксетина и флуоксетина, сертралин при назначении его в дозах 50-150 мг сут. не оказывает выраженного ингибирующего влияния на СYP2D6 (Шроуле,1995). В целом изза более специфического и избирательного фармакологического действия СИОЗС имеют меньшие лекарственные взаимодействия, чем трициклические антидепрессанты. Однако исходя из приведенных данных видно, что селективные серотонинергические антидепрессанты и их метаболиты имеют существенные различия в тормозящем влиянии на изоферменты цитохрома Р450, вовлеченные в метаболизм этих препаратов. Сертралин занимает в этом отношении выдающееся место, обладая лишь незначительным тормозящим эффектом на цитохром Р450 ферменты. Следовательно, он имеет малый опосредованные потенциал этим взаимодействия механизмом (Ван с другими Хартен,1993 препаратами, Гудник 1994, Прескорн,1993). В последних исследованиях сделан вывод, что метаболизм сертралина до десметилсертралина зависит от активности CYP3A3/4 (r=0,93) большей степени, чем от активности CYP2D6 (Ронфельд,1996). Уровень сертралина в плазме у белых индивидуумов не характеризуется бимодальным распределением, что свидетельствует в пользу того, что в метаболизме сертралина CYP2D6 не играет большой роли.Помимо этого, линейная изменений фармакокинетика в периоде сертралина, полувыведения заключающаяся препарата в при отсутствии переходе от однократного приема на длительный и при разных уровнях приращения дозы, пропорциональные десметил изменения сертралина при сывороточных увеличении дозы, уровней сертралина отсутствие изменений и в соотношении сертралина и десметилсертралина (Прескорн,1996), позволяет предположить, что сертралин никак не влияет на собственный метаболизм. Если справедливо положение о том, что активность CYP3A3/4 не меняется с возрастом (Hunt1992)то это может быть объяснением одинаковой фармакокинетики сертралина у пожилых и молодых людей (Лане и др 1995, Ронфельд,1996) Сертралин и его метаболиты Связывание препарата с белками активно распределяются в тканях. очень высокое и достигает 99% (Дуган, Кейлард). Сертралин связывается с альбумином и а1 – глюкопротеиновой кислотой. Отметим известные взаимодействия сертралина с другими препаратами. Сертралин не потенцирует действие алкоголя, даже у пожилых людей (Кон1990); не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику диазепама, карбамазепина, галоперидола а также не влияет на концентрацию в плазме и почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев Гаарднер,1991; Веснес, 1994 Фостер,1991); не имеет влияния на бета-андренергическое блокирующее действие атенолола. Кроме слабой головной боли совместное назначение этих препаратов не вызывало неприятных побочных эффектов. Циметидин замедляет клиренс сертралина, повышая уровень его в плазме на 50% при применении одной таблетки сертралина. Во время применения циметидина было найдено среднее повышение уровня сертралина в плазме на 25% и период полураспада обоих препаратов при сочетанном приеме также повышается (Макграт.1992). Исследования взаимодействия доксепина (синекван) низких доз клоназепама (антелепсин), у пациентов с выраженной инсомнией на фоне лечения сертралином показало безопасность и эффективность терапии (Гаарднер,1991,Клайн,1993). Добавление к сертралину фенфлурамина может увеличить терапевтический эффект при обсессивно-компульсивном расстройстве (Голландер,1990). Обратимый ингибиторa моноаминооксидазы типа А - моклобемид (аурорикс) не взаимодействует неблагоприятно с сертралином и с переключением на терапию золофтом нет необходимости ожидания периода элиминации моколобемида. Это не относится к кломипрамину (анафранилу), который осуществляет обратный захват норадреналина и серотонина и оказывает влияние на центральные допаминовые-D2 гистаминовые-H1 и альфа-адренергические рецепторы (Дингеманс, 1993). Сертралин имеет малое влияние на концентрацию в плазме дезипрамина. После прекращения действия сертралина уровень дезипрамина достигает в пределах одной недели. Эти данные контрастируют со взаимодействием флуоксетина и трициклических антидепрессантов. Одновременное назначение сертралина и дезипрамина повышало клиренс дезипрамина на 35%. дисметилсертралина. микросомальную значительно Это соотносилось Сертралин и его 2-гидроксилирование, слабее, чем действие с но уровнями сертралина метаболит этот ингибируют эффект флуоксетина и и торможения норфлуоксетина (Прескорн Мольтке альдерман,1993). В литературе имеется сообщение, что у одного пациента, лечившегося дезипрамином с устойчивой концентрацией 152 ng/ml уровень дезипрамина вырастал до 203 ng/ml первую неделю после добавления 50 мг/сут сертралина. Месяц спустя, когда предположительно устойчивые уровни сертралина были достигнуты, уровень дезипрамина был 240 ng/ml. Пациент не испытывал неблагоприятных эффектов от сочетания и сообщал, что он себя чувствует лучше, чем при предыдущем лечении. Этот единичный случай указывает на относительно маленькое 58% повышение устойчивой концентрации в плазме дезипрамина после добавления сертралина. Приведенные данные предполагают, что могут быть относительно ограниченные взаимодействия между сертралином и трициклическими антидепрессантами (Лидиард,1993). Однако в другом случае совместное назначение дезипрамина и сертралина привело к клинически очевидным эффектам взаимодействия в виде тремора и ажитации при 150% увеличении концентрации дезипрамина в плазме. Этот больной первоначально принимал 200 мг сут. дезипрамина при необычно низкой концентрации дозы препарата в плазме, которая составляла 44 нг мл (Баррос, 1993 письмо). По мнению Burke et al. ( ) причинами такой низкой концентрации могли быть следующие обстоятельства: больной не принимал предписанную ему дозу; были нарушения в методике анализа образцов крови или забор проводился в разные временные промежутки; наконец, у больного имеется редкая, но известная мутантная разновидность гена CYP2D6 дикого типа, следствием чего является очень высокий уровень метаболизма. Далее отмечается, что характер увеличения концентрации дезипрамина после присоединения сертралина был весьма неравномерен, что с фармакокинетической точки зрения необъяснимо. Этим примером мы хотели подчеркнуть, что формальное «списывание» на тот или иной препарат побочных эффектов, о которых иногда с легкостью говорят клиницисты вопрос далеко не простой. Любые доказательства, всестороннее обследование, анализ многих факторов должно быть приведены и подвергнуты беспристрастной оценке. Сертралин нельзя комбинировать с ингибиторами моноаминооксидазы необратимого действия (ИМАО). Между его назначением и прекращением приема ИМАО должно пройти не менее 2 недель. Также и ИМАО не должны назначаться в пределах 2 недель прекращения приема сертралина. Серьезным осложнением, которое может чаще всего наблюдаться при одновременном приеме ИМАО и СИОЗС является серотониновый синдром, который включает в себя выраженные желудочно-кишечные симптомы и неврологические расстройства мышечного гипертонуса, (Мосолов). Учитывая симптоматика легко в виде дизартрии, генерализованной суточный редуцируется период при гиперрефлексии, восходящей полураспада снижении дозы миоклонии сертралина или отмены препарата. Эффекты терапевтических доз сертралина на электрокардиограмму (ЭКГ ) сравнивались с влияние плацебо и амитриптилином в исследовании более 1048 пациентов с большой депрессией. ЭКГ-эффекты были схожими как у молодых, так и у пожилых. Анализ результатов не выявил каких-либо специфических изменений ЭКГ и показал, что сертралин не влияет на внутрижелудочковую проводимость, что важно в терапии депрессий при ишемической болезни сердца и в постинфарктном состоянии (Фиш,1992). Сертралин, наряду с другими СИОЗС метаболизируется в печени. В случае нарушения печеночной функции скорость элиминации препарата снижается, что является основанием для назначения его в более малых дозах (ван Хартен). Почками и желудочно-кишечным трактом выделяется по 40-45% назначенной дозы. В связи с большим объемом распределения в тканях диализ считается не эффективным. Сертралин в плацебо контролированных сравнительных исследованиях терапии большой депрессии Как уже указывалось СИОЗС обладают общим механизмом действия. Однако учитывая различия фармакокинетические их химического свойства, большой состава интерес и некоторые представляют исследования, в которых сопоставляются различия в их эффективности, безопасности применения, степени выраженности побочных эффектов и частоте их встречаемости. В ходе четырех двойных слепых сравнительных исследований было изучены и сопоставлены многие параметры влияния сертралина и флуоксетина на амбулаторных больных по критериям DSM-III-R c большой депрессией. В первом из них не выборочно 108 пациентам назначался сертралин 50-150 мг/сут и флуоксетин 20-60 мг/сут. в течение 8 недель (Aguglia E. et al.,1993), а во втором – 286 пациентов получали сертралин 50-100 мг/сут и флуоксетин 20-40 мг/сут в течение 6 недель (Bennie E. et al., 1995). В обоих этих исследованиях первичный эффект равнялся снижению степени тяжести депрессивного расстройства на 17 пунктов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) и было определено значительное улучшение при антидепрессантов. общей Каких оценке либо эффективности особых различий (CGI) в изучаемых эффективности препаратов отмечено не было на протяжении всего курса терапии. Так, например, в исследовании (Bennie E. et al., 1995) при CGI показали хороший результат 69% пациентов, принимающих сертралин и 67% - получавших флуоксетин. Аналогичное соотношение эффективности было получено и у пациентов, которые были оставлены на дозировках сертралина – 50 мг/сут и флуоксетина – 20 мг/сут, что является эквивалентными дозами данных препаратов по отношению друг к другу. В третьем мультицентровом исследовании 165 пациентов с большой депрессией применяли сертралин (50-100 мг/сут) и флуоксетин (20-40 мг/сут) в течение 8 недель (Mertens C. et al., 1995). Те из них, кто оказался респондером после этого курса продолжали длительную терапию в последующие 24 недели. В период депрессивного эпизода и в последующем лечении оба препарата показали аналогичный уровень улучшения по шкалам HAM-D и Монтгомери-Асберга (MADRS). Около 80% больных в обеих группах были полностью или частично респондерами в ответ на проводимую терапию к моменту ее завершения. Более 60% пациентов были оставлены на изначальных дозах сертралина и флуоксетина (соответственно: 50 и 20 мг сут) в ходе лечения. Эти работы стали основой в представлениях об эквивалентности 50 мг сертралина и 20 мг флуоксетина. Четвертое исследование такого рода было проведено с участием гериартрических пациентов старше 60 лет из разных районов США (Newhous & Richter, 1994). В период 12-недельный период лечения сертралином (50-100 мг сут) или флуоксетином (20-40 мг сут) оценка проводилась специалистами с использованием HAM-D и CGI шкал и пациенты оценивали свое состояние по субъективному опроснику Бека (BDI). Здесь также при общей оценке терапии не выявилось существенных различий, хотя на 2-ой недели терапии по шкале HAM-D и CGI и 2-ой и 4-ой недели по BDI было зарегистрировано более быстрое улучшение при терапии сертралином (р 0,05). При оценке когнитивной дисфункции у пожилых депрессивных пациентов, что является важным моментом исследования в данном возрасте, в специальном тесте были обнаружены лучшие показатели при применении сертралина, чем флуоксетина (р 0,05). Таким образом, эффективность обоих антидепрессантов на разных возрастных субпопуляциях больных и при различной длительности терапии оказалась вполне сопоставимой и резких отличий не выявляет. Оптимальность дозы препарата может быть обнаружена только в ходе изучения терапевтической эффективности фиксированной дозы. Весь класс СИОЗС не требует подбора эффективной антидепрессивной дозировке, как это необходимо при назначении трициклических антидепрессантов, назначение которых требует специального подбора суточной дозировке (Шоцберг). С точки зрения современных подходов к терапии депрессий суточная дозировка амитриптилина, базового трициклического имипрамина антидепрессанта фармакологически типа недостаточно обоснованна. Все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, включая сертралин могут быть назначены в эффективной антидепрессивной дозировке. Это привело к переоценке первоначальной эффективной дозы сертралина во время программы клинических испытаний. Быстрое наращивание дозы подверглось оценке раньше, чем был установлен оптимальный терапевтический отклик на каждую дозу. Данное обстоятельство связано с тем, что как известно терапевтическое влияние антидепрессантов проявляет себя через несколько недель от начала терапии, поэтому дозы сертралина, достигнутые в изучении с быстрым наращиванием препарата оказались выше чем это было необходимо для клинического эффекта. Для установления фиксированных терапевтически значимых доз сертралина по всему диапазону клинически необходимыми для терапии возможностями этого препарата было проведено мультицентровое двойное слепое плацебо контролированное исследование 369 пациентов, разделенные на три группы с фиксированными лечебными дозами сертралина: 50, 100 и 200 мг сут на всем протяжении терапии (Фабре,1991). Основной целью данного исследования являлось необходимость установить эффективность в терапии депрессий отдельных доз сертралина для того, чтобы идентифицировать минимальную терапевтически диагностирована депрессия значимую по дозу. DSM-III-R со У всех больных степенью была выраженности депрессии не менее 18 баллов по 17-пунктовой оценочной шкале депрессии по Гамильтону (HAM-D). Особенности исследования заключались в первоначальном двойном слепом периоде (4-14 дней) получения плацебо для избавления от действия предыдущих медикаментозных средств, а затем больным были случайно назначены плацебо или сертралин в указанных трех дозировках без какого-либо их постепенного наращивания в течение 6 недель испытания. помощью Выраженность общей оценки депрессивного эффективности расстройства (CGI), измерялись HAM-D и с профиля, оценивающего настроение (POMS). Все дозировки сертралина оказались значимо эффективнее, чем плацебо. Исходя вытекает, что из плацебо-контролированных начальной соответствующая 50 мг дозой сут. сертралина Обычно эта и других является исследований одна минимальная доза таблетка, является адекватной и эффективной для терапии депрессивных состояний. Больные с депрессией, которые не показывают достаточно выраженного ответа на терапию сертралином в течение 2-4 недель , его доза может повышаться один раз в неделю на 50 мг сут до 200 мг сут. Сертралин может даваться в любое время дня. Исходя из фармакокинетических данных и сравнительных исследований, побочного эффекта сертралина по сравнению с другими СИОЗС, нет особых рекомендаций по поводу изменения его дозы в пожилом возрасте. Результаты исследований безопасности применения сертралина на жизненно важные функции организма, электрокардиографические данные и лабораторные параметры показывают, что побочные эффекты носят в большинстве случаев мягкий характер, достаточно хорошо переносимы и схожи с таковыми и других СИОЗС. Побочные эффекты учащаются с повышением дозы препарата, что также характерно для всего класса селективных серотониновых антидепрессантов. Для большинства пациентов с большой депрессией доза 50 мг сут сертралина также эффективна, как и 100-200 мг сут. (Томсон,1994,Дуган,1994,Мун,1994) При этом естественно частота и степень выраженности побочных эффектов минимальна (фабре,1995). Плоская кривая терапевтического отклика, на фиксированную дозу сертралина, обнаруженная в вышеуказанном исследовании характерна для всего семейства СИОЗС (Вернике,1987,Дуннер1992) В тоже время межиндивидуальная вариабельность в метаболизме серотонина и других препаратов этого класса (Прескорн,1993) может потребовать более высокой концентрации для оптимального отклика на лечение. В этом случае при клинических исследованиях, а в дальнейшем в психиатрической практике клиницисты назначают стартовую эффективную дозу, а затем после ее всесторонней клинической оценке в течение 1-4 недель индивидуализируют, ориентируясь при этом на клинических данных и изучении переносимости препарата. Например для сертралина со конца второй недели доза повышалась до 100 мг сут, если реакция на терапию стартовой дозой 50 мг сут была неудовлетворительной. Эффективность сертралина в терапии депрессий в сравнении с амитриптилином впервые была установлена в двойных слепых плацебо контролированных исследованиях (Реймер, Кон,1990 Фонтейн ) В проекте этих работ начальная дозировка сертралина быстро повышалась до 150-200 мг сут в течение недельных интервалах, что определялось скорее целью выяснить максимальную переносимую дозу, чем клиническую потребность данных больных. Поэтому естественно у пациентов при высоких дозах, независимо от того нуждались они в них или нет, было обнаружено больше побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных симптомов. В этом 8 недельном исследовании было показано 99,9% вероятность эффективности сертралина по сравнению с плацебо и неотличимый его антидепрессивный эффект от действия амитриптилина, при значительно более высоких побочных влияний последнего, особенно на 2-3 недели терапии. Клинико-фармакологический профиль антидепрессивнного действия сертралина. Как известно клинический полиморфизм депрессивных расстройств необычайно широк и существуют различные клинические акценты в симптоматике. Так, например одни больные проявляют психомоторную заторможенность и витальные симптомы, другие - апатию и социальное удаление, в то время как множество пациентов имеют выраженную тревожную и ажитированную симптоматику, что является клинической повседневностью (Моон,1994 Устин Сарториус Монтано). Сертралин, исходя из его фармакологических свойств не вызывает возбуждения, а с другой стороны, при его применении практически отсутствуют клинически значимые седативные эффекты (Немеров,Монтано), что позволяет относить данный препарат к широкому и безопасному антидепрессивному спектру действия. Эти свойства объективных сертралина психомоторных были продемонстрированы тестах у здоровых на примере добровольцев (Хиндмарк,1988,1990, Матилла,1988). При изучении эффективной терапии депрессий сертралином с заторможенностью или ажитацией, согласно мета-анализа 4 исследований, не было найдено существенных различий в его эффективности по HAM-D критериям (Бертон,1993). Депрессивные пациенты при первичном обращении часто предъявляют тревогу и жалобы на расстройство сна. В 50-70% или 40-91% случаев депрессия ассоциируется с тревогой (Клейтон,1990.91.94). Селективные серотонинергические антидепрессанты первоначально в связи с отсутствием седативных эффектов в отношении коморбидной к депрессии потенциально значимые препараты тревоги не рассматривались как для такого сочетания. Однако дальнейшие исследования показали эффективность препаратов этого семейства как для депрессий с заторможенностью, так и с тревогой (Бартон,1993). В рандомизированном 8-недельном сравнительном плацебо контролированном исследовании сертралина и амитриптилина 448 больных с умеренной и выраженной депрессией по DSM-III (Реймер 1990) было показано одинаковое антидепрессантов и начало схожий терапевтического конечный действия результат существенно отличался от плацебо (Р 0,001) для терапии, обоих который Специальное исследование сравнения эффектов кломипрамина и сертралина при тяжелой депрессии с выраженной тревогой показало по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) равновероятный эффект ( соответственно: 50,9 и 53,4%) эффективности (Мун,1994). В этом исследовании также было отмечено, что в группе больных. Получающих кломипрамин врачи чаще прибегали к анксиолитическим средствам, несмотря на одинаковый уровень тревоги в обеих группа при начале терапии. Другое исследование с этими же препаратами при терапии депрессии с тревогой в течении более 10 недель показало лучшую эффективность сертралина в отношении тревожных симптомов (Эдвардс, 1994). При сравнении действия сертралина и имипрамина по Сovi Anxiety scales (СAS) - шкала тревоги Кови, было отмечено в первую неделю, и в конце 24-недельной терапии сертралином хорошее снижение уровня тревоги, которое оказалось статистически значимым против имипрамина. Общие данные показали более быструю редукцию тревоги в группе, принимающих сертралин и более запаздывающее снижение тревоги в группе, получавших имипрамин. Характерными симптомами депрессии является психомоторная заторможенность и ухудшение когнитивной функции, что особенно выражено у пожилых, поскольку старение имеет аналогичные признаки. Трициклические антидепрессанты могут неблагоприятно влиять на когнитивные и психомоторные функции больных. В специальных плацебо контролированных исследованиях были всесторонне рассмотрено влияние сертралина, в том числе и с алкогольной нагрузкой на когнитивные особенности, длительность реакции выбора, сенсомоторного движения возрасте от 60 до 75 лет. Интересно у пожилых добровольцев в отметить, что исследование первоначально предполагало сравнение с действием миансерина. Однако ввиду непереносимости большинством обследуемых этого препарата, он был исключен из анализа (Гиндмарх ,1990). Улучшение когнитивной функции при депрессиях у пожилых в сравнительном исследовании с нортриптилином (Кофи,) В отечественной психиатрии изучению сертралина при депрессиях посвящены пока единичные работы. Наиболее интересное было проведено в психоневрологическом институте им В.М. Бехтерева. Сравнительное открытое исследование стационарных больных тремя СИОЗС: флуоксетина, флувоксамина и сертралина (соответственно:20, 20 и 30 стационарных пациентов) при рекуррентной и биполярной депрессии показало, что 50% больных оказались чувствительными к флуоксетину и сертралину при исходных средних баллах от 21-25 по HAMD. Важно отметить, что у 64,3% больных перед терапией СИОЗС были установлены признаки резистентной депрессии к трициклическим антидепресантам (вовин). По количеству респондеров, которы демонстрировали эффективность ответа на антидепрессивную терапию этой группы больных наилучшие результаты были получены при лечении прозаком, затем золофтом и менее показательные при терапии флувоксамином. Однако эти данные не носят достоверного характера. По представленному анализу суммарного изменения рейтинга баллов также все три группы больных сопоставимы. Отмечено, что симптомы тревоги в большей степени поддавались в ходе лечения сертралином, в первые дни терапии флуоксетином отмечались нарушения сна, флувоксамином – кратковременное усиление тревоги. Важным условием этого исследования была фиксированная доза сертралина на всем протяжении в 8–недельного клинического исследования. Терапия сертралином в амбулаторной психиатрической и общесоматической практике Современная концепция терапии большой депрессии основана на преимущественном акценте внимания на превенции рецидива и повторного эпизода. Трехфазовая модель терапии депрессии с пятью вариантами возможного исхода достаточно четко описывают современную технологию терапии (Каспер Купфер). В «острой» фазе лечения происходит ответ на терапию, в «продолжающейся» фазе целью является предотвратить рецидив и достичь ремиссии – исходного преморбидного состояния. В третьей «поддерживающей» фазе основной задачей является предотвращение нового повторного эпизода. В настоящее время имеются четкие доказательства, что неадекватные уровни поддерживающего лечения являются важным фактором в распространенности рецидивов и рекуррентных эпизодов большой депрессии (Келлер,1986, Купфер Фридман 1986, Гете,1988). Лечение должно в идеале проводится одним антидепрессантом с хорошей переносимостью в полной терапевтической дозе в период всех трех фаз лечения депрессии (Дооган, Келард, 1992).Наиболее сложен вопрос о длительности терапии. На сегодняшний день имеются рекомендации ВОЗ (), Американской психиатрической ассоциации ( ) и Международного комитета Прогресса неврологии и психиатрии (). Общее решение заключается в том, что большую депрессию после выздоровления необходимо продолжать лечить 6 месяцев или 18-20 недель после выздоровления с плавной отменой в течение 3 месяцев. Для пациентов с несколькими эпизодами лечение необходимо продолжать 5 лет, а при часто повторяющейся депрессией терапия должна проводится неопределенно долго или пожизненно. Предпочтительно использовать в пролонгированной терапии антидепрессант, который дал в предыдущем лечении максимальный эффект. Данные рекомендации стали в последние годы более выполнимыми в связи с представлениями о решающей роли серотонина в патофизиологии депрессии (мельзер 1987, Перутка,1989), благоприятном фармакологическом профиле СИОЗС и их безопасном длительном применении. Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина рассматриваются в лечении депрессий как в психиатрической, так и общесоматической практике в качестве первой линии терапии. До недавнего времени эффективная психофармакотерапия депрессивных расстройств тормозилась достаточно беспокоящими больных побочными эффектами традиционных антидепрессантов. В попытке обойти эти фармакологические ограничения многие препараты этого спектра назначались в меньших дозах, чем терапевтические (Сазей1994). Как показали исследования Калахана (1985) субпороговые или неадекватные дозы трициклических антидепрессантов могут назначаться, потому что врачи часто считают высокие дозы токсическими или их применение вызовет отказ от приема у пациентов. Кроме того, существует проблема относительно токсичности трициклических антидепрессантов при передозировке, при которой 2-недельная терапия такого рода может оказаться фатальной по своим последствиям (Рикелс,1990) Однако низкие дозы тоже имеют свои этих препаратов тоже имеют свои серьезные по последствиям недостатки и могут увеличивать риск суицидальности (Реджиер,1988). Как показывают ретроспективные исследования примерно половина больных с диагнозом аффективного расстройства, совершивших суицид, за месяц до этого искали медицинской помощи от психических нарушений, а 54% из этих пациентов лечились не у психиатров (Робинс,1981,1988). Эти данные показывают степень актуальности изучения селективных антидепрессантов, в частности сертралина. В этом случае врач может назначать необходимую терапевтическую дозу не беспокоясь о передозировке или несогласии больного, поскольку хорошая переносимость для большинства пациентов и безопасность данного антидепрессанта всесторонне описана и доказана (Монтано1994) В Великобритании было проведено открытое мультицентровое исследование эффективности сертралина, который давался шестинедельным курсом, а результаты терапии оценивались через каждые две недели в большой выборке больных по CGI, HAM-D,MADRS. В испытании участвовали 3,396 пациентов. У 59% больных стартовая и конечная доза составляли 50 мг сут, у 38% пациентов –100 мг сут и только 3 % нуждались в дозах от 150 до 200 мг сут. В целом показатели терапии в 69% случаях оказались очень высокими и высокими по расстройства сравнению по с исходными рейтинговой шкале показателями депрессии депрессивного Монтгомери-Асберга (MADRS), а 87% больных показали отличную или хорошую переносимость препарата (Томпсон,1994). В целом исследование показало хорошую переносимость сертралина в амбулаторной практике. Врачи общей практики оценили эффективность лекарства, как очень хорошая и отличная у 70% пациентов. В сравнительном плацебо контролированном исследовании сертралина и дотиепина при лечении большой депрессии в общеврачебной практике было получено существенное достоверное улучшение в состоянии после 6-недельной терапии сертралином и отсутствие различий между дотиепином и плацебо в результате их приема (Доган,Лангдон,1994). В общей врачебной практике коморбидность депрессии и тревоги является типичной ситуацией (Лиебович,1993 Устин,Сарториус). При сравнительных плацебо контролированных исследований сертралина и имипрамина (Фонтаин,1991), сертралина и кломипрамина (Моон 1994) больных с большой депрессией, ассоциированной с тревогой, сертралин является более обоснованным препаратом для применения в общей врачебной практике ввиду его более мягкого действия в отношении побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами и большей устойчивости тревоги в отношении этих препаратов сопоставления. Если выделить некоторые рекомендации к применению сертралина для больных с соматическим заболеванием, осложненным большой депрессией, то они основаны на многих клинических и фармакологических данных. При сердечно-сосудистой патологии показано, что сертралин, включая и другие основные СИОЗС не пролонгирует P-R и QRS интервала на ЭКГ, в то время как трициклические антидепрессанты вызывают ортостатическую гипотензию, тахикардию, замедляют внутрижелудочковую проводимость сердца, что является риском особенно для больных с нарушением сердечной деятельности левого желудочка, получающих мочегонные и гипотензивные средства (Глассман 1993). При травмах черепа, органических поражениях ЦНС или наркотической зависимостью с эпилептиформными припадками или предрасположенностью к ним в случае коморбидной депрессии сертралин более предпочтителен моноаминооксидазы (). также как Аналогичным дезипрамин образом дело и ингибиторы обстоит и с постинсультными состояниями, частота депрессий при которых достигает от 30 до 60% (). Учитывая антихолинергические свойства трициклических антидепрессантов и склонность таких больных к помрачению сознания, сертралин и другие СИОЗС являются лучшим терапевтическим выбором. При онкологической патологии после полостных операций или при стоматитах депрессию предпочтительнее лечить также сертралином. Сертралин в длительной и противорецидивной терапии депрессий Депрессивные расстройства с одной стороны протекают приступами (эпизодами), с другой – они являются хроническим расстройством, при которых имеется высокий риск рецидивов. Общая современная парадигма терапии обращена в настоящее время не столько на лечение текущего приступа, сколько на долговременную терапию депрессивных расстройств, учитывая тот психофизический груз, который ложится в этом состоянии на больного (Монтано). Как было показано выше лечение депрессии может быть разделено на трехфазный процесс, включающий терапевтической интервенции, поддерживающую безотлогательность и восстановительную терапию эффективными антидепрессивными препаратами. В первой фазе лечения необходимо добиться остановки симптомов депрессии; во-второй фазе необходимо максимально снизить симптомы депрессии в ходе поддерживающего лечения; третий период терапии закрепляет максимально лучший результат и нацелен на предотвращение возврата депрессивного состояния, рекуррентного приступа. В определенных случаях профилактика повторных эпизодов депрессии заключается в постоянном приеме хорошо переносимых антидепрессантов в полных терапевтических дозах (Купфер,1991). Монтгомери с соавт,1991 Дуган и Хейлад (1992) провели открытое мультицентровое 8-недельное лечение больных с глубокой депрессией по DSM-III, а затем 295 пациентов в соответствие с клинической картиной были сгруппированы в три группы и получали маркированный сертралин в дозах от 50 до 200 мг/сут 44 недели либо плацебо в пропорции 2:1. За период терапии только у 13% в «сертралиновой» группе наблюдался возврат (рецидив) депрессивной симптоматики, в то время как в группе «плацебо» соответственно у 46% пациентов. Отмена плацебо ввиду не эффективности была произведена в 41% случаев, а сертралина – в 7,6% наблюдений. В этом исследовании рецидив депрессии определялся как возвращение симптомов расстройства в течение 4 месяцев после неотложной терапии, повторный новый рекуррентный эпизод оценивался после изначального 4-месячного периода без симптомов. Статистически значимо рекуррентный эпизод был реже при терапии сертралином, чем плацебо (соответственно 10 и 24%; р < 0,01). Сертралин также сравнивался с имипрамином в ходе 6-месячной терапии (Фонтейн,1991). После 8-недельного курса срочной терапии пациенты были разделены на две группы «поддерживающей» терапии, одна из которых получала сертралин 50-200 мг/сут, а другая имипрамин – 50-200 мг/сут. Оценка проводилась по завершению 4 недельного курса терапии по CGI, HAM-D, СAS. Результаты терапии показали более значимый результат в стабилизации состояния и уменьшения признаков депрессии в группе больных, получавших сертралин, чем имипрамин. Более того, к конце терапии имелось некоторое увеличение симптомов депрессии у больных, получавших трициклический антидепрессант. В 22-недельном сравнительном плацебо контролированном исследовании эффективности сертралина и миансерина оказалось, что число пациентов с депрессией, реагирующих на терапию (респондеров) на этот селективный серотониновый антидепрессант значимо выше, чем на миансерин, который в данном случае не имел различий по сравнению с плацеботерапией. Аналогичные данные были получены и при сравнении с плацебо терапии 370 больных с депрессией 24недельном исследовании сертралина против миансерина. Как и в предыдущем исследовании число респондеров при лечении было статистически выше, а лечение миансерином не отличалась от плацебо эффекта. Резюмируя эти исследования, а также эпидемиологические данные, указывающие на необходимость в значительном числе депрессивных расстройств назначать длительную превентивную терапию вероятного развития рекуррентных депрессивных эпизодов, можно сделать следующий вывод. Сертралин имеет хороший клинический эффект в длительной восстановительной селективный и профилактической фармакологический и терапии депрессий. фармакокинетический Его профиль открывают новые и большие перспективы в долгосрочной терапии депрессий. В 44-недельном исследовании (Дуган,Кейлард) только в 4% случаев больные прекратили прием сертралина из-за побочных эффектов, тогда как при плацебо терапии в 2% случаев. Однако надо иметь ввиду, что диспепсия, тошнота, дрожь, неприятные ощущения в брюшной полости и некоторое влияние на вес тела характерны для данного препарата в долгосрочной терапии. В настоящее время общей терапевтической установкой для психиатров является то, что доза на которой хорошо себя почувствовал пациент, «держит» его в этом состоянии. Исходя из клинических и нейробиологических данных о длительной терапии антидепрессантами делается вывод, что прекращение приема препарата должно проходить в течение месяцев, снижая получаемую дозу антидепрессанта на одну четверть каждые три месяца (Каспер,1995). В перспективе можно ожидать все большее число неопределенно длительных курсов монотерапии индивидуально подобранным антидепрессантом с увеличением количества выздоравливающих от депрессии пациентов, обученных ее управлению своим расстройством антидепрессантами с благоприятным фармакологическим профилем побочных эффектов. Побочные эффекты при терапии депрессий сертралином Антидепрессивная эффективность эффектов сертралина определяется и мягкий профиль побочных фармакологией всего семейства СИОЗС. Хотя они избирательно блокируют пресинаптический обратный захват серотонина, как уже указывалось, эти селективные антидепрессанты влияют слабо или почти не влияют на обратный захват других нейропередатчиков. Поскольку сертралин мало или практически не влияет на мускаринхолинергические, адренергические, гистаминергические рецепторы, то побочные действия, связанные с блокадой этих рецепторов редко возникают в клинической практике и не представляют проблему во время терапии. Для него нехарактерны такие побочные эффекты как сухость во рту, нечеткое зрение, синусовая тахикардия, задержка мочи, ортостатическая гипотензия, запоры и др. Общими и наиболее характерными первичными побочными эффектами для основных СИОЗС: флуоксетина (прозака), сертралина (золофта) и пароксетина (паксила) являются анорексия, бессоница, нервозность и тревожность, желудочно-кишечные симптомы ( тошнота, диарея, боли в животе, диспептические расстройства ) (Ричельсон,Аберг,Мосолов). В зависимости от дозы, значительно реже могут наблюдаться головная боль, потливость, сонливость и сексуальная дисфункция (Монтано). В сравнительных исследованиях по изучению различий эффективости флуоксетина и сертралина и выраженности побочных эффектов было отмечено, что действие флуоксетина имеет более активизирующий эффект, что нередко ассоциируется с повышением возбудимости, тревогой и бессоницей (Агуглия, Мертенс,1993). При лечении сертралином эти симптомы встречались достоверно реже (Мертенс). Представляет клиническое значение и тот факт, что у пожилых пациентов неприятные ощущения при лечении флуоксетином регистрировались в 41,9% наблюдений, а при терапии сертралином в 24% случаев. Из 25 пожилых пациентов с депрессией, получающих сертралин не было ни одного отказа от терапии, в то время как из 31 больного, лечившихся флуоксетином, 6 (19,4%) были вынуждены прекратить терапию из-за непереносимости препарата (Агуглия) . В другом исследовании при терапии флуоксетином и сертралином депрессивных пациентов старческого возраста (более 70 лет) показано, что в «сертралиновой» группе побочные эффекты менее выражены и встречаются (Ньюхаус). примерно на 10% реже, чем во «флуоксетиновой группе Физикал деск референс. В сравнительном плане между основными препаратами СИОЗС некоторый седативный эффект и сухость во рту отмечают чаще при приеме пароксетина и сертралина; беспокойство, нервозность, анорексию и тошноту при лечении флуоксетином. Показатель расстройства сна у больных, получающих сертралин составляет 16,4%; флуоксетин-15%; пароксетин -13,3%. Предполагается, что из-за низкой биодоступности сертралина он в большей степени, чем другие СИОЗС всасывается в желудочно-кишечном тракте и чаще вызывает диарею (Монтано), тошноту (Менделс1992). Анализ наиболее частых первичных побочных эффектов сертралина показал, что у свыше 20% пациентов наблюдаются тошнота, диарея и наклонность к жидкому стулу, головные боли; от 10 до 19% больных могут иметь слабость или усталость, сухость во рту, дрожание, бессоницу, отмечаются анорексия, сексуальную дисфункцию; сонливость, запоры, у 1-9% нервозность пациентов и тревога (Немерофф). В сравнительном исследовании сертралином, дотиепином и плацебо неблагоприятные симптомы наблюдались прибилзительно равновероятно с частотой 25%. При лечении сертралином смамыми обычными были тошнота, головная боль, головокружение, дрожание. Последние два симптома отмечались с такой же вероятностью при плацеботерапии. В группе больных, получавших дотиепин самыми неблагоприятными побочными эффектами были сухость во рту, головная боль и сонливость. В данном случае головная боль встречалась с такой же как и при лечении плацебо (Лангдон). В открытом исследовании эффективности терапии сертралином врачами общей практики сообщается, что неблагоприятные побочные эффекты в виде тошноты отмечались в 12%, головной боли – 8%, головокружении – 4%. сонливости – 4%, диареи – 3%, диспепсии – 3%. В целом эти неблагоприятные побочные симптомы хорошо переносились(Томсон). Если суммировать знания о неблагоприятных эффектах сертралина (861 наблюдение) в сравнении с неблагоприятными влияниями плацебо (853 наблюдения), полученные в терапевтически независимых, плацебо контролированных исследованиях, то соответственно частоты в процентах распределяются следующим образом (золофт/плацебо).В скобках, после пропорции соотношения также в процентах указывается частота побочных эффектов золофта. Расстройства вегетативной нервной системы: сухость во рту -16,3/9,3 (7,0); повышенная потливость - 8,4/2,9 (5,5); сердцебиение – 3,5/1,6 (3,9); боль в груди – 1,0/1,6 (-0,6). Расстройства центральной и периферической нервной системы: головная боль - 20,3/19,0 (1,3); головокружение -11,7/6,7(5,0); тремор – 10,7/2,7(8,0); парестезии – 2,0/1,8 (0,2); гипестезии – 1,7/0,6 (1,1); подергивания – 1,4/0,1(1,3); гипертония – 1,3/0,4 (0,9). Кожные расстройства: сыпь – 2,1/1,5 (0,6). Желудочно-кишечные расстройства: тошнота – 26,1/11,8 (14,3); диарея или склонность к жидкому стулу – 17,7/9,3 (8,4); запор – 8,4/6,3 (2,1); диспепсия – 6,0/2,8 (3,2); рвота – 3,8/1,8 (2,0); метеоризм – 3,3/2,5 (0,8); анорексия – 2,8/1,6 (1,2); боли в животе – 2,4/2,2 (2,2); повышение аппетита – 1,3/0,9 (0,4). Общие нарушения: утомляемость – 10,6/8,1(2,5); приливы жара – 2,2/0,5 (1,7) ; нервный озноб –1,6/0,6 (1,0); боль в спине – 1,5/0,9 (0,6). Обменные и пищевые расстройства: жажда – 1,4/0,9 (0,5). Психиатрические расстройства: бессоница – 16,4/8,8 (7,6) ; сексуальная дисфункция у мужчин – 15,5/2,2 (13,3); сомноленция – 13,4/5,9 (7,5); беспокойство(ажитация) – 5,6/4,0 (1,4); нервозность – 3,4/1,9 (1,5) ; тревога – 2,6/1,3 (1,3); зевание – 1,9/0,2 (1,7); сексуальная дисфункция у женщин – 1,7/0,2 (1,5); ухудшение концентрации внимания – 1,3/0,5 (0,8). Репродуктивность: менструальные расстройства – 1,0/0,5 (0,5). Расстройства дыхательной системы: ринит – 2,0/1,5 (0,5); фарингит – 1,2/0,9 (0,3). Особые чувства: нарушение зрения – 4,2/2,1(0,1); звон в ушах – 4,2/2,1(2,1); мочевыделительной извращение системы: вкуса частое – 1,2/0,7(0,5). мочеиспускание Расстройства – 2,0/1,2 (0,8); нарушение мочеиспускания – 1,4/0,5 (0,9). В данную информацию включены все случаи неблагоприятных явлений, которые наблюдались не менее чем в 1% случаев у пациентов (деск). Детальное изучение побочных эффектов СИОЗС и сертралина в данном случае, имеет принципиальное значение для будущего развития преимущественно амбулаторного лечения депрессий антидепрессантами, имеющих мягкий терапевтическую предпочтительных фармакологический технологию, для терапии четкий профиль, круг депрессивных разработанную фиксированных состояний, как доз по их клиническим проявлениям, так и степени выраженности. Сертралин и качество жизни при депрессии Выполнение основных диагностических и терапевтических процедур и правил, оценка выгоды и риска назначения того или иного препарата при условии информированного согласия больного и его обучения управлением депрессией в перспективе позволят более широко поставить вопрос об уровнях и эффективности качества жизни у лиц, страдающих депрессиями. Терапия сертралином в настоящее время уже стала предметом изучения его всестороннего социальные положительного функции на этапе влияния на различные восстановительной жизненные терапии, а и также полноценного проявления всех личностных качеств пациентов в их обычной жизни. Как показали немногочисленные современные данные депрессия имеет неблагоприятные последствия для качества жизни пациентов (). При этом качество жизни характеризуют как способность наполнять удовлетворением жизнь и извлекать из задач жизни и социальных ролей удовольствие (Велс,1989 ). Было проведено два исследования, в которых фиксировались данные о здоровье в связи с качеством жизни, включающие девяти аспектов функций субъекта: ощущений здоровья, энергии живости, когнитивной функции, взаимодействия с обществом, спокойного ненастороженного поведения, ведения домашнего хозяйства, удовлетворение жизнью и оценка «черных» дней (ревикки). В первом 6-недельном открытом исследовании 400 пациентов с выраженной депрессией в общей врачебной практике в течение 6 недель получали сертралин. Показатели качества жизни коррелировали с общеклиническим улучшением. Особенно заметные сдвиги от исходного были по показателям энергии, живости, когнитивной функции, на 50% возросло чувство удовлетворенности жизнью и соответственно на 57% был снижен показатель «черных» дней. Для подшкалы энергии/витальности улучшение по сравнению с исходным было на 106%. В ходе другого плацебо контролированного сравнительного исследования сертралина с амитриптилином, «сертралиновая» группа ко времени окончания исследования продемонстрировала больший прогресс по всему спектру различных оцениваемых показателей качества жизни, чем больные, которые лечились амитриптилином. При 99,9% вероятности различий при терапии сертралином в сравнении с амитриптилином было меньше побочных эффектов. Если подвести итоги, то в целом в 2 раза больше пациентов, получающих трициклические антидепрессанты, чем принимающие СИОЗС отказывались от терапии из-за побочных эффектов (Немерофф). Основные сравнительные плацебо контролируемые исследования трициклических антидепрессантов и сертралина показали. что последний не вызывает (Реймер1990,Дооган,1992). ни одного серьезного побочного эффекта Если в начале терапии сертралином возникают неприятные ощущения, то они как правило носят относительно мягкий характер и исчезают при дальнейшем лечении. В еще одно исследования вошло 308 амбулаторных пациентов с большой депрессией: однократной, рекуррентной или биполярным расстройством. Все больные получали сертралин с 50 мг сут и при необходимости доза доводилась до 200 мг сут. Оценка качества жизни проводилась до и после лечения. В финале 8недельного лечения общая эффективность сертралина была расценена как хорошая у 67% больных и 68% больных отмечали отличную или хорошую переносимость. Как и в предыдущих исследованиях при высокой достоверности (р 0,001) качество жизни было значительно выше по сравнению с началом терапии. Улучшение по подшкале энергия витальность составляла в этой группе пациентов 73%. В отношении общей удовлетворенностью жизнью отмечено 60% улучшение. таким образом психиатрическая субпопуляция больных также показала значительное улучшение качества жизни в ходе терапии сертралином (Томсон,1994). Таким образом, можно сделать вывод, что угнетенность, пониженная жизненная энергия, трудность психофизической деятельности оказывают сильное ограничительное влияние на широкий спектр социального функционирования и межличностной коммуникации у депрессивных пациентов. Это создает дополнительные переживания для самоупреков, формирует самопораженческие установки и чувство деморализации. эффективность сертралина психиатрической амбулаторной Приведенные в работы клинической практике, в показывают, терапии сравнении что депрессий с лечением классическими трициклическими антидепрессантами, в общей врачебной практике имеет прямое положительное влияние депрессивных пациентов. Заключение на качество жизни Приведенные исследования раскрывают широкие перспективы применения этого препарата в амбулаторной психиатрической и общей врачебной практике, поскольку полученные в них данные являются хорошим стимулом в клиническом изучении действия депрессивных расстройствах при сертралина при различных высокой степени переносимости и безопасности препарата. Как подчеркивается многими исследователями депрессия оказывает всеобъемлющее и отрицательное влияние на физическое, психическое и социальное функционирование (Уельс,1989). Улучшение здоровья и качество жизни неразрывно связаны (Сизименс,1988). Задача врача заключается в переосмыслении подхода к лечению депрессивных расстройств, рассматривая качество жизни пациента как синтезирующий показатель исходного уровня, в ходе терапии и новых данных в пользу преимуществ обучающей терапии, которая несомненно повлечет за собой новый позитивный когнитивный опыт субъективных переживаний пациента и переоценке стиля жизни. Сертралин (золофт), находящийся на видном месте в главной пятерке (флуоксетин, пароксетин, антидепрессантов, флувоксамин, имеет очень циталопрам) большую современных перспективу широкого применения в терапии многих разновидностей депрессивных расстройств. В этом обзоре освещены преимущественно его клинико-фармакологическое значение в терапии психиатрической типичных практике. психиатрии, абсолютно депрессий Перспектива в его общемедицинской применения, и помимо четко прогнозируется в различных медицинских отраслях знания и деятельности. В первую очередь в общей врачебной практике, акушерстве кардиологии, и неврологии, гинекологии, онкологии, дерматовенерологии, гастроэнтерологии, эндокринологии и геронтологии. Можно прогнозировать, что перелом во взглядах врачей произойдет тогда, когда станет понятным, что альтернатива между назначением транквилизатора (безодиазепина) и антидепрессанта третьего поколения при депрессивных расстройствах независимо от их сочетаний с соматическими болезнями, будет расцениваться в пользу селективных антидепрессантов - значительно менее опасных препаратов в виду отсутствия эффекта привыкания и зависимости, седации, релаксации и риска возникновения когнитивной дисфункции, а также обеспечивающих истинную безопасную эффективность лечения и повышение качества жизни с чувством витальной энергии и психомоторной активности. Литература 1. Вовин Р.Я., эффективность Иванов М. применения В., Мазо Г.Е. с соавт. серотонинергических Сравнительная антидепрессантов в лечении депрессий // Социальная и клиническая психиатрия. –1995.-№1. – С.72-79. 2. Информация здравоохранения / о Под лекарственных ред. средствах М.Д. для специалистов Машковского. - М:РЦ «Фарммединфо»,1996.- 255-258. 3. Каспер С. Обоснование длительной терапии антидепрессантами // Социальная и клиническая психиатрия. – 1995.-№1.- С.80-92. 4. Корнетов Н.А. Клиническая антропология: теоретический подход основные и принципы // Актуальные вопросы медицинской и клинической антропологии. – Томск, 1991.- C. 41-47 5. Корнетов Н.А. «Большая пятерка» селективных серотонинергических антидепрессантов: новые стратегии терапии и превенции депрессивных расстройств // Реабилитация психически больных. – Томск. –1998 (в печати) 6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб: Мединформ агентство.-1995,568 с. 7. Мосолов С.Н. Основы психофармакологии – М.: Восток. – 1996. – 288 с. 8. Никитюк Б.А., Корнетов Н.А. Интегративная биомедицинская антропология. – Тосмк: Изд. Томского ун-та. –1988. – 182 с. 9. О совершенствовании лекарственного обеспечения населения Российской Федерации.- МЗРФ,М., Приказ №17,27 янв.,1998.-19с. 10. Aberg-Wistedt The antidepresant effects of 5-HT uptake ingibitors // Brit. J. Psychiatry.- 1989. – Vol. 155.-Suppl.8. – P. 32-40. 11. Aguglia E., Casacchia M., Cassano G.B. et al. Double-blind study of the efficacy and safety of sertralin versus fluoxetine in major depression // Int. Clin. Psychofarmacol. – 1993.- Vol. 8.- P. 197-202. 12. Alderman J., Greenblat D.J., Allison J et al. Desipramin pharmacokinetics with the serotonin reuptake ingibitors, paroxetine or sertraline // Presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington DC, USA, 17 June-1July 1994. 13. Alderman J., Greenblat D.J., Allison J et al. Desipramin pharmacokinetics with the serotonin reuptake ingibitors (SSRIs), paroxetine or sertraline // Neuropsychopharmacology.- 1994.-Vol. 10. – Suppl. 3/part 2. – 263S. 14. American Psychiatric Association. Practice guideline for major depressive disorder in adults // Am. J. Psychiatry. – 1993. – Vol. 150. –N. 4 - P. 1-23. 15. Amin M., Lehman., Mirmiran J. A double-blind, placebo controlled dosefinding study with sertralin // Psychopharmacol. Bull.-1989.- Vol.25.-P. 164-167. 16. Apseloff G., Wilner K.D. von Deutsch D.A. et al. Sertraline does not alter steady-state concentration or renal clearanse of lithium in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. – 1992.- Vol. 32.- P. 643-646. 17. Apseloff G., Wilner K.D. Gerber N. et al. Effect of sertraline on the protein binding of warfarin // Clin. Pharmacokinetic. – 1997.- Vol. 32.-Suppl.1.- P. 37-42. 18. Baldwin D., Bullok T., Montgomery D. et al. 5-HT reuptake ingibitors, tricyclic antidepressants and suicidal behavior // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1991.Vol.6.-Suppl.3.- P. 49-55. 19. Bargstrom R.F., Lamberger L., Farrid N.A. et al. Clinical pharmacology pharmacokinetic of floxetine: a review // Brit. J. Psychiatry. – 1988. – Vol. 153. – Suppl. 3. – P. 47-50. 20. Barros J., Asnis G. An interaction between of the sertraline and desipramine (Letter) // Am. J. Psychiatry. - 1993. – Vol. 150. – P. 300. 21. Barton S.W. Symptoms as predictors of response in depression // Journal of Psychopharmacol.-1993.- Vol.7. –Suppl. 1 - P. 135-138. 22. Baumann P., Bertschy G. Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of selective serotonin re-uptake inhibiting antidepressants (SSRI) with other psychotropic drugs // Nord. J. Psychiatr.-1993.-Vol.47.-(Suppl.30).-P. 13-19. 23. Bennie E.H. Double-blind study of sertralin and fluoxetine in outpatients with major depression // Presented at the 9th World Congress of Psychiatry, Rio de Janeiro, Brazil, 6-12 June,1993. 24. Bennie E., Mullin J.M., Martindale J.J. et al. A double-blind multicenter trial comparing of sertralin and fluoxetine in outpatients with maior depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1995. – Vol. 56.- P. 229-237. 25. Bertilsson L., Henthorn T.K., Sans E. et al. Importance of genetic factors in the regulation of diazepam metabolism: relationship to S –mephenitoin but not debrisoquine hydroxilation phenotype // Clin. Pharmacol. Ther. – 1989. – Vol. 45. – P. 348-355. 26. Brosen K., Skieblo E. Fluoxetin and norfluoxetin are potent ingibitors of P4502D6: the source of the spateine/debrisoquine oxidation polymorphism (Letter)// Br. J. Clin. Pharmacol. –1992.-Vol.34.-P. 256-261. 27. Brosen K., Skjeblo E., Rasmussen B.B. et al. Fluvoxamin is a potent inhibitor of citochrome P4501A2 // Biochem. Pharmacol.-1993.- Vol.45.-N6.-P. 1211-1214. 28. Brown W. A. An investigation to determine the relationship between plasma levels of the 5-HT uptake ingibitor sertralin and efficacy /side effects in outpatients with major depression // Poster presented at ACNP, San Juan, Puerto Rico, December, 9-13, 1991. 29. Burke M.J., Harvey A.T., Preskorn S.N. Pharmacokinetics of the newer antidepressants (Letter) // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100. – P.119-120. 30. Byerly W.F., McConnell E. J., McCabe R.T. et al. Chronic administration of sertraline, a selective serotonin re-uptake inhibitor, decreased and density of Badrenergic receptors in rat frontoparietal cortex // Brain Res. –1987. – Vol. 421. – P. 377-381. 31. Callaham M., Kassel D. Epidemiology of fatal tricyclic antidepressant ingestion: implications for management // Ann. Emerg. Med.- 1985.-Vol.14.-P.1-9. 32. Casey D.E. Striking a balance between safety and efficacy: experiense with the SSRI // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1994.- Vol.9.-Suppl.3.- P. 5-12. 33. Clayton P.J. The comorbidity factor: establishing the primary diagnosis in patients with mixed symptoms of anxiety and depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.- Suppl. 11. - P. 28-33. 34. Clayton P.J., Grove W. M., Coryell W et al. Follow-up and family study of anxious depression // Am. J. Psychiatry. – 1991. – Vol. 148. - P. 1512-1517. 35. Clayton P.J. Depression and anxiety: diagnosis and treatment of coxiting disorders / Depression in United States: underrecognized and undertreated? M.B. Keller (Ed.). – Minn: McGraw-Hill Healthcare Publ. –1994. – P.21-26. 36. Coffey D.J., Jenkin L.R., Coffey A.K. et al. Sertralin versus amitriptyline versus placebo: effects on cognitive and motor function in the elderly // Presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington DC, USA, 17 June-1 July 1994. 37.Coffey D.J., Richter E.M. A double-blind comparison of sertralin and norttriptylin in the treatment of depressed geriartric outpatients // European Neuropsychopharmacology.- 1994.-Vol. 4.-P.333-334. 38. Cohn C.K., Shrivastava R., Mendels J et al. Double-blind multicenter, comparison of sertralin and amitriptyline in elderly depressed patients // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.- P. 28-33. 39. Crewe H.K., Lennard M.S., Tucker G.T. et al. The effect of selective serotonin reuptake ingibitors on citochrom P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsomes // Br. J. Clin. Psychofarmacol. – 1992.- Vol. 34.- P. 262-265. 40. Physicians desk reference/ 49 Ed. –1995.-P.2111 41. Dingemanse J. An update of recent moclobemide interaction date // Int. Clin. Psychofarmacol. – 1993.- Vol. 7.- P. 167-180. 42. Doogan D.P. Toleration and safety of sertraline: experience worldwide // Int. Clin. Psychofarmacol. – 1991.- Vol. 6.- P. 47-56. 43. Doogan D.P., Caillard V. Sertraline, a new antidepressant // J. Clinic. Psychiatry. – 1988. – Vol. 49.-Suppl.8.- P. 46-51. 44. Doogan D.P., Caillard V. Sertraline in the prevention of depression // Brit. J. Psychiatry. – 1992. – Vol. 160.- P. 217-222. 45. Doogan D.P., Langdon C.G. A double-blind placebo controlled comparison of sertralin and dothiepin in the treatment of major depression in general practice // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1994.- Vol.9.-P. 95-100. 46. Edwards R.A., Newburn G. Sertraline versus clomipramine in major depression: a single blind trial // Presented at 29th Congress of the Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, Tasmania,15-19 May, 1994. 47. Ereshefsky L. Drug-drug interactions involving antidepressants: focus on venlafaxine // J. Clin. Psychopharmacol.-1996.- Vol.16. Suppl. 2. – 37S-53S. 48. Fabre L.F. A double-blind multicenter study comparing the safety and efficacy of sertralin with placebo in major depression // Presented at 5 th World Congress of biology psychiatry.- Italy, Florence, 9-14 June, 1991. 49. Fabre L.F., Abuzzahab F.S., Amin M. et al. Sertralin safety and efficacy in major depression // Biological Psychiatry.-1995.-Vol.38.- P.592-602. 50. Fisch C., Knoebel S., The effects of sertraline on the electrocardiogram is non-elderly and elderly patients with major depression // Presented at 5 th Congress of the International Psychogeriartric Ass., Rome, Italy, 18-23 August, 1991. 51. Fonteine R et al. The efficacy and safety of sertralin versus imipramin in outpatients with major depression: a six month double-blind, parallel multicenter study // Poster presented at the IV Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Monte Carlo, Monaco, 6-9 October,1991. 52. Fonteine R et al. The efficacy and safety of sertralin versus imipramin in outpatients with major depression: a six month double-blind, parallel multicenter study // J. Europ. Col. Psychopharmacol.- 1991.- Vol. 1. P.447. 53. Forster P.L., Dewland P.M., Muirhead D. et al. The effects of sertraline on the plasma concentration and renal clearens of the digoxin // Biol. Psych. – 1991. – Vol. 29. – P.355. 54. Gardner M.J., Ronfeld R.A.,, Wilner K.D. et al. The effects of sertraline on the pharmacokinetics of diazepam in healthy volunteers // Biol. Psych.- 1991.- Vol.29.- P. 354. 55. Gardner M.J., Baris B.A., Wilner K.D. et al. Effect of sertraline on the pharmacokinetics and protein binding of diazepam in healthy volunteers // Clinic. Pharmacokinet. – 1997. – Vol. 32.-Suppl.1.- P.43-49. 56. Glassman A.N. Preud’homme X.A. Review of the cardiovascular effects of heterocyclic antidepressants // J. Clinic. Psychiatry. – 1993a. – Vol. 54.-Suppl.2.- P. 16-22. 57. Glassman A.N., Roose S.P., Bigger J.T. The safety of tricyclic antidepressants in cardiac patients: risk benefit recosidered // JAMA. – 1993b. –Vol. 269. – P. 26732675. 58. Goethe J. W., Szarek B.L., Cook W.L. A comparison of adequately vs. inadequately treated depressed patients // J. Nerv. Ment. Disease. – 1988. – Vol. 176. – P. 465-470. 59. Gram L.E. Hansen M.G.J., Sindrup S.H. et al. Citalopram: interaction studies with levomeprazine, imipramine, and lithium // Ther. Drug. Monit.-1993.- Vol.15.P.18-24. 60. Greenberg P.F., Stiglin L.E., Finkelstein S.N. et al. The economic burden of depression in 1990 // J. Clinic. Psychiatry. – 1993. – Vol. 54.- P. 405-418. 61. Guthrie S.K. Sertraline: a new specific serotonin reupteike blocker // DICP Ann. Pharmacoter.- 1991.-Vol.25. P. 952. 62. Hamilton M. A rating scale for depression // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. – 1960.-Vol.23.-P.278-296. 63. Harvey A.T., Preskorn S.H. Interactions serotonin reuptake inhibitors with triciclic antidepressants // Arch. Gen. Psychiatry. – 1995. – Vol. 52.- P.783-784. 64. Harvey A.T., Preskorn S.H. Citochrome P450 enzimes: interpretation of their interactions with SSIs. Pt.I // J. Clin. Psychopharmacol.-1996a.- Vol.16.-P. 273-285. 65. Harvey A.T., Preskorn S.H. Citochrome P450 enzimes: interpretation of their interactions with SSIs. Pt.II // J. Clin. Psychopharmacol.-1996b.- Vol.16.-P. 345-355. 66. Heym J., Koe B.K. Pharmacology of sertraline: a review // J. Clinic. Psychiatry. – 1988. – Vol. 49.- P. 40-45. 67. Heym J., Reinolds L.S. Chronic administration of sertraline desensitizes serotonin autoreceptors // Society of Neuroscience abstracts. – 1989. – Vol.15. – P.46. 68. Hindmarch I., Bhatti J.Z. Psychopharmacological effects of sertraline in normalhealthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988.- Vol.35.-P. 221-223. 69. Hindmarch I., Shilingford J., Shilingford C. The effects of sertraline on psychomotor performance in elderly volunteers // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.-Suppl.B.- P. 34-36. 70.Hunt C.M., Westerkam W.R., Stave G.M. Effect of age and hender on the activity of human hepatic CYP3A // Biochem. Pharmacol. –1992. –Vol. 44. – P.275283. 71. Hyttel J. Comparative pharmacology of selective serotonin reuptake ingibitors (SSRIs) // Nord. J. Psychiat.-1993.- Vol. 47.-Suppl.30.-P.5-12. 72. Jann M.W., Jenike M.A., Lieberman S.N. The new psychopharmaceuicals // Patient Care. – 1994.-Vol. 30 (January).-P. 47-57. 73. Jann M.W., Carson S.W., Grimsley S.R. et al. Effects of sertraline upon imipramine pharmacodynamics // Clin. Pharmacol. Ther. 1995.- Vol.57.-P. 207-211. 74. Jenkyn L.R. et al. Effects of sertralin versus amitriptyline on cognitive and motor functions in the elderly // Amer. Ceriartr. Ass., Congress, November, 1992. 75. Keller M.B. Undertreatment of major depression // Psychopharmacology Bull. – 1988. – Vol. 24. – P. 75-80. 76. Kline N.A., Dow B.M., Brown S.A. et al. Sertraline efficacy in depressed combat veterans with post-traumatic stress disorder // Presented at the 146th Annual Meeting of the Am. Psychiatry Ass., San Francisco, USA, 20-26 May, 1993. 77.Koe B. K., Weissman A., Welch W.M., Browne R.G. Sertraline 1S, 4S-N-methyl4-(3,4-diclorophenil) –1,2,3,4- tetrahidro-1-naphtilamin, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1983a.-Vol. 226.- P. 686-700. 78. Koe B. K., Weissman A., Welch W.M. at al. Sertraline, a new selective inhibitor of serotonin upteike // Psychopharmacol Bull.- 1983b.-Vol.19. P. 687-691. 79. Koe B. K., Vinik F.J. Adaptive changes in central nervous system receptor systems // Ann. Rep. Med. Chem. – 1984. – Vol. 19. –P. 41-50. 80. Koe B. K., Koch S. W., Lebel L.A. et al. Sertraline, a selective inhibitor of serotonin upteike, indduces subsensitivity of beta-adrenoreceptor system of rat brain // Eur. J. Pharmacol. –1987. – Vol. 141. – P.187-194. 81.Koe B. K. Preclinical pharmacology of sertraline: a potent and specific inhibitor of serotonin re-uptake // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.-Suppl.B.12.P. 3-17. 82. Kupfer D.J. Long-term treatment of depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1991. – Vol. 52.-Suppl.B.12.- P. 28-34. 83. Kupfer D.J. Management of recurrent depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1993. – Vol. 54.-Suppl.2.- P. 29-33. 84. Kupfer. D.J., Freedman D.X. Treatment for depression: “standart” clinical practice as an unexamined topic (comment) // Arch. of General Psychiatry. – 1986. – Vol. 43. –P. 509-511. 85. Kurtz D., Bergstorm R., Goldberg M. et al. Drug interactions between sertraline and desipramine or imipramine (abstract) // J. Clin. Pharmacol. – 1994.Vol.34.-P.1009-1033. 86. Lamy P.P., Salzman C., Nevis Olesen J. Drug prescribing patterns, risks, and complaince guidelines // Clinical Geriatric Psychopharmacology. 2 Edn./ Ed. C. Salman. – Baltimore: Williams and Wilkins. – 1992. –P. 15-370. 87. Lane R.M. // Мanaging depression in general practic // Brit. Med. J. – 1993a.- Vol.306.- P. 272-273. 88. Lane R.M. Antidepressant therapy in the physically ill: a therapeutic opportunity for the selective 5-HT reuptake inhibitors? // J. Psychopharmacol.1993b.- Vol.7.-Suppl.2.- P. 112-118. 89.Lane R.M. Potential pharmacokinetics interactions of selective serotonin reuptake ingibitors with other drugs // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1996.- Vol.11.Suppl.5 - P. 31-61. 90. Lane R.M., Sweeney M., Henri J. Pharmacotherapy of the depressed patients with cardiovascular or cerebrovascular illness // Brit. J. Clin. Practic.-1994.Vol.48.-P. 256-262. 91. Latimer P.R., Ravindran A.V. Bernatchez J-P et al. A six month comparison of toleration and efficacy of sertraline and fluoxetine of major depression // Poster presented at XXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Melbourne, Australia,1996. 92. Lemberger L., Row H., Bosomworth et al. The effect of fluoxetine on the pharmacokinetics and psychomotor responses of diazepam // Clin. Pharmacol. Ther. – 1988.- Vol. 43. –P. 412-419. 93. Liebowitz M.R. Depression with anxiety and atypical depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1993. – Vol. 54.-Suppl.2.- P.10-14. 94. Llerena A., Edman G., Gobaleda J. et al. Relationship between personality and debrisoquine hydroxylation capacity. Suggestion of an endogenous neuroactive substrate or product of the cytochrome P4502D6 // Acta Psychiatr. Scand. – 1993. – Vol. 87. – P. 23-28. 95. Lydiard T., Anton R.E., Cunningham T. Interactions between sertraline and tricyclic antidepressants // Am. J. Psychiatry. - 1993. – Vol. 150. – P. 1125-1126. 96. Mardoch D., McTavich D. Sertraline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in depression and obsessive-compylsive disorder // Drugs. – 1992.-Vol. 44.-P. 604-624. 97. Mattila M.J., Saarialho-Kere U., Mattila M. Acute effects of sertraline, amitriptyline, and placebo on psychomotor performance on healthy subjects over 50 years of age // J. Clinic. Psychiatry. – 1988. – Vol. 49.-Suppl.- P. 52-58. 98. Meltzer H.Y., Lowy M.T. The serotonin hypothesis of depression // Clin. Psychopharmacology: the third generation of progress / Ed. H.Y. Meltzer. – New York: Raven Press. – 1987.- Vol. 52. – P. 513-526. 99. Mendels J. The acute and long-term treatment of major depression // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1991.- Vol.7.-Supp2.- P. 21-29. 100. Mendels J., Camera A. Sertralin treatment for premature ejaculation // Neuropsychopharmacology.- 1994.-Vol. 10.-P.189. 101. Mertens C., Bartholome F., Cosyns P. et al. A controlled comparison of sertralin and fluoxetine in acute and continuation treatment of major depression // Presented at 148th Am. Psychiatry Ass., Miami, USA< 20-26 May, 1995. 102. McGrath P.J. Pleminary information about sertraline (Zoloft) – a new, highly, selective, serotonin reuptake inhibitor // Curr. Affect ILL. -1992. – Vol.11. – P. 5-14. 103. Montamat S.C., Cusack B. Overcoming problems with polypharmacy and drug misuse in the elderly // Clin. Geriatr. Med. – 1992. –Vol. 8. – P. 143-158. 104. Montano B.C. Recognition and treatment of depression in a Primary Care Setting // J. Clinic. Psychiatry. – 1994. – Vol. 55.-Suppl.12.- P.18-34. 105. Montgomery S. A. Progress on long-term management - report of an ICANP consensus // Presented at VIIth European College of Neuropsychopharmacology, Jerusalem, Israel,16-21 October, 1994. 106. Montgomery S. Serotonin, sertraline and depression // J. Psychopharmacol.- 1995.-Vol.9.- Suppl.2 - P. 179-184. 107. Montgomery S. A., Asberg M. A new depression scale design to be sensetive to change // Brit. J. Psychiatry.- 1979. – Vol. 134. – P. 382-389. 108. Montgomery S.A., Doogan D.P., Burnside R. The influence of different relapse criteria on the assessment of long-term efficacy of sertraline // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1991.- Vol.6.-Suppl.2.- P. 37-46. 109. Moon C.A.L., Wood K., Lane R.M., Jago W. Sertraline and clomipramine in mixed anxiety depression // Presented at Cambrige, UK, July 25-28, 1993. the British Ass. Psychopharmacol., 110.Moon C.A.L., Jago W., Wood K et al. A double-blind comparison of sertralin and clomipramine in the treatment of major depression disorders and associated anxiety in general practice// Poster presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington DC, USA, 17 June-1July 1994. 111. Moon C.A.L., Jago W., Wood K et al. A double-blind comparison of sertralin and clomipramine in the treatment of major depression disorders and associated anxiety in general practice// J. Psychopharmacol.-1994.- Vol.8.Suppl.3.- P. 171-176. 112. Nebert D.W., Nelson D.R., Adesnic M. et al. The P-450 superfamily: update listing of all genes and recommended nomenclature for the chrosomal loci // DNA Seq. -1989.-Vol.8.-P.1-13. 113. Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J. et al. The P-450 superfamily: update on new sequences, gene mapping and recommended nomenclature // DNA Cell. Biol. -1991.-Vol.10.-P.1-14. 114. Nelson D.R., Kamataki T., Waxman D.J. et al. The P-450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature // DNA Cell Biol.-1993.-Vol.12.-P.1-51. 115. Nemeroff Ch. B. Evolutionary trends in the pharmacotherapeutic management of depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1994. – Vol. 55.-Suppl.12.- P.315 . 116. Newhous P.A., Richter E.M. SSRis in depressed elderly: a double-blind comparison of sertralin and fluoxetine in depressed geriatric patients // Presented at VIIth European College of Neuropsychopharmacology, Jerusalem, Israel,16-21 October, 1994a. 117. Newhous P.A., Richter E.M. SSRis in depressed elderly: a double-blind comparison of sertralin and fluoxetine in depressed geriatric outpatients // Poster presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington DC, USA, 17 June-1July 1994b. 118. Olie J.P., Gunn K.P., Katz E Sertraline: Efficacy and toleration in major depression // Presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington DC, USA, 27 June-1 July 1994. 119. Otton S.V., Ball., S.E., Cheung S.W. et al. Comparative inhibition of the polimorphic enzim CYP2D6 by venlafaxine (VF) and other 5HT uptake inhibitors // Clin. Pharmacol. Ther. –1994. – Vol. 55. – P.141. 120. Quitkin F.M., Burnside R., Yurkewiicz L. Positive pattern analysis results in sertraline depression trails // Presented at XVIIIth CINP, Nice, France, June 28- July 2, 1992. 121. Peck C.C., Temple R., Collins J.M. Understanding consequences of concurrent therapies // J. Am. Med. Ass. –1993. Vol. 269. – P. 1550-1552. 122. Peroutka S. J., Sleight A.J., McCarthy B.G. et al. The clinical utility of pharmacological agents that act as serotonin receptor // Journal of Neuropsychiatry. –Vol.1. – P. 253-262. 123. Perucca E., Gatti G., Cippola G et al. Inhibition of diazepam metabolism by fluvoxamine: a pharmacokinetic study in normal volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. –1994.- Vol. 56.- P.471-476. 124. Pollock B.G., Perel J.M. Tricyclic antidepressants: contemporary issues for therapeutic practice // Can. J. Psychiatry – 1989. – Vol. 32. – P. 609-617. 125. Preskorn S.H. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment // J. Clinic. Psychiatry. – 1993. – Vol. 54.-Suppl.9.- P.14-34. 126. Preskorn S.H. Targeted pharmacotherapy in depression management: comparative pharmacokinetics of fluoxetine, paroxetine and sertraline // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1994.- Vol.9.-Suppl.3.- P. 3-19. 127. Preskorn S.H. Comparison of the tolerability of bupropion, fluoxetine, imipramine, nefazadone, paroxetine, sertraline and venlafaxine // J. Clinic. Psychiatry. – 1995. – Vol. 56.-Suppl.6.- P.12-21. 128. Preskorn S.H. Clinically relevant Pharmacology of selective serotonin re uptake inhibitors: an overview with emphasis on pharmacokinetics and effects on oxidative drug metabolism // Clin. Pharmacokinet.- 1997.- Vol. 32.- Suppl.1.- P. 1-21. 129. Preskorn S.H., von Moltter L., Alderman J. et al. In vitro and in vivo evaluation of the potencial for desipramine interaction with fluoxetine or sertralin // Presented at the 146th Annual Meeting of the Am. Psychiatry Ass., San Francisco, USA, 20-26 May, 1993. 130. Preskorn S.H., Alderman J., Chung M. et al. Pharmacokinetics of desipramine coadministered with sertralin or fluoxetine // J. Clin. Psychopharmacol.- 1994.-Vol.14.- N 2.- P. 90-98. 131. Rasmussen B.B., Maenpaa J., Pelconen O et al. Selective serotonin reuptake ingibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes: potent inhibition by fluvoxamine // Br. J. Clin. Pharmacology. – 1995. – Vol.39. – P.151-159. 132. Regier D.A., Hirschfeld R.M.A., Goodwin F.K. et al. The NIMN depression awereness, recognition, and treatment programm: structure, aims, and scientific basis// Am. J Psychiatry. - 1988. – Vol. 145. – P. 1351-1357. 133. Reimherr F.W., Chouinard G., Cohn C.K. et al. Antidepressant effcacy of sertralin: a double-blind, placebo and amitriptyline-controlleed multicenter comparison study in outpatients with major depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.-Suppl.B.12.- P. 9-12. 134. Revicki D.A., Turner R.R., Martindale J.J. Reliability and validity of a healthrelated quality of life battery for evaluating outpatient antidepressant treatment // Quality of life Res.-1992.- Vol.1. - P. 257-266. 135. Reynolds C.F., Kupfer D.J. Sleep research in affective ilness: state of the art circa 1987 // Sleep. – 1987. – Vol. 10. – P. 199-215. 136. Richelson E. Synaptic pharmacology of antidepressant: an update // McLean Hospital Journal.-1988.-Vol.13.- P.67-88. 137. Rickels K., Schweizer E. Clinical overview of serotonin reaptake inhibitors // J. Clinic. Psychiatry. – 1990. – Vol. 51.-Suppl.B.- P. 14-20. 138. Robins E. The final month: A study of 134 persons who committed suicide. – Ney York: Oxford University Press. –198 1.-P. 424. 139. Robins L.N., Kullok P.A. Epidemiological study in suicide. Review of Psychiatry. – Washington DS: Am. Psychiatric Press.- 1988.-Vol. 7. –289-306. 140. Ronfeld R. A., Tremaine L. M., Wilner K.D. Pharmacokinetics of sertralin and N-demethyl metabolite in elderly and young male and female volunteers // Clin. Pharmacokinet.- 1997.- Vol. 32.- Suppl.1.- P. 22-30. 141.Schatzberg A.F. Dosing strategies for antidepressant agents // J. Clinic. Psychiatry. – 1991. – Vol. 52.-Suppl.5.- P. 14-20. 142. Sechter. D., Troy S., Rioux P. A double-blind comparison of sertraline and fluoxetine in the treatment of major depressive episode in outpatients // Eur. Neuropsycholopharmacol.- 1996.-Vol.6.-Suppl.3. - P.124 143. Skjeblo E., Brosen K. Inhibitors of imipramine metabolism by human liver microsomes // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1992. – Vol. 34. – P. 256-261. 144. Spina E., Pollicino A.M., Avenoso A et al. Effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics of imipramine and desipramine in healthy subjects // Ther. Drug Monit. –1993. – Vol. 15. – P. 247. 145. Tompson C. Managment of depression in real-life settings: knowledge gained from large-scale clinical trials // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1994a.- Vol.9.-Suppl.3.- P. 21-25. 146. Tompson C., Lane R. Sertraline 50 mg: optimal daily dose in depression // Poster presented at XIXth Collegium Intern. Neuropsychopharmacol., Washington, USA, 27 June-1 July 1994b. 147. Tulloch I.F., Johnson A.M. The pharmacologic profil of paroxetin, a new selective serotonin reuptake ingibitor // J. Clinic. Psychiatry. – 1992. – Vol. 53.Suppl.2.- P. 7-12. 148. Turner R. Quality of life: experience with sertraline // Intern. Clin. Psychopharmacol.-1994.- Vol.9.-Suppl.3.- P. 27-31. 149. Ustun T.B., Sartorius N. Eds. Menntal illnes in general health care: an international study. – New York : John Wiley & Sons. – 1995. 150. Wamsley J.K., McCabe R.T., McConnel E.J. Sertraline, an antidepressant which inhibits serotonin uptake specifically down regulates beta1 receptors // Psychopharmacology.-1988.- Vol.96.-Suppl.B.- P. 270. 151. Ware J.C., Morewitz J. Diagnosis and treatment of insomnia and depression // J. Clinic. Psychiatry. – 1991. – Vol. 52.-Suppl.6.- P. 55-61. 152. Wells K.B., Stewart A., Hays R.D. et al. The function and well-being of depressed patients: results from the medical outcomes Study // J. Amer. Medical Ass. – 1989. – Vol. 262. – P. 914-919. 153. Warrington S.J. Clinical implications of the pharmacology of sertraline reaptake inhibitors // Int. Clin. Psychopharmacol.- 1992.-Vol.7. Suppl.2- P. 13-21. 154. Wesnes K.A., Forster P.L., Grimwood V. Studies of the potential cognitive interactions between sertraline and haloperidol, carbamazepine and phenytoin in volunteers // Presented at the 34th Annual Meeting of the new clinical drug evaluation unit, Marco, Island, Florida, May 31- June 3, 1994. 155. Wilner K.D., Lazar J.D., Apseloff G. et al. The effects of sertraline on the pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers // Biol. Psych.- 1991.-Vol.29.P. 354. 156. Winokur A., Sewitch D.E., Phillips J. L. et al. Sleep architecture and mood effects of sertraline in outpatients with mayor depression: a pleminary report // Biol. Psych.- 1991.-Vol.29.- P. 162-163. 157. WHO Mental Health Colloborating Centres. Pharmacotherapy of depressive disorders: a consensus statement // J. Affective Disorders. – 1989. – Vol. 17. – P. 197-198. 158. Van Moffaert M., Bartholome F., Cosyns P. et al. A controlled comparison of sertraline and fluoxetine in the acute and continuation treatment of major depression // Hum. Psycholopharmacol.- 1995.-Vol.10.- P. 393-405. 159. Von Moltke L.L., Greenblatt D.J., Shader R.I. Clinical pharmacokinetics of antidepressants in the elderly: therapeutic implications // Clin. Pharmacokinet.1993.- Vol. 24.- P. 141-160. 160. Ziegler M.G., Wilner K.D., Henry E.B. et al. Effects of sertraline on the betaadrenergic blooking activity of atenolol in healthy volunteers // Presented at XVIIIth CINP, Nice, France, June 28- July 2, 1992. 161. Zimmer A.W., Davie C.C., Fowles S.E. et al. Conducting clinical research in geriartic population // Ann. Intern. Med. – 1985. – Vol. 103. – P. 276-283. Copyright © Н.А.Корнетов © Сибирский вестник психиатрии и наркологии, 1988
