Равилов Ринат Сергеевич
advertisement
На правах рукописи Равилов Ринат Сергеевич УДК 616.895.8-085 КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.00.18 – «Психиатрия» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российском Университете Дружбы Народов (РУДН) Научный руководительдоктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович Официальные оппонентыдоктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» доктор медицинских наук, Калинин Владимир Вениаминович (ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава» Ведущая организацияГосударственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Защита состоится «___»______________2009г в___ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43 корпус 5 Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан «____»______________2008г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева У.Х 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay, P. Pichot, Т. Lemperiere в 1960 г., является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных публикаций, составляет от 4,2 до 38% (Caroff S., 1980; Levenson J., 1985; Цыганков Б. Д., 1988; 1997; Малин Д.И., Костицын Н.В., 1996; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П.,1997;). Частота развития от 0,07 до 1,4% от всех больных, получающих нейролептическую терапию независимо от нозологии (Shalew A., Munitz H., 1986; Keck et al., 1991; Spivak В. et al., 2000). Широкое внедрение в последние годы атипичных антипсихотиков значительно уменьшило возможность развития тяжелых экстрапирамидных побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии, однако, не свело к нулю риск развития ЗНС при лечении этими препаратами (Ananth J ., et al., 2004). При этом по данным последних публикаций частота развития ЗНС снизилась и составляет от 0,01 до 0,02% от общего числа больных, получающих нейролептики (Stubner S. et al., 2004), а число летальных исходов остается высоким и колеблется около 10% (Strawn J. et al., 2007). В соответствии с критериями DSM-IY клинические проявления ЗНС характеризуются генерализованной мышечной ригидностью, гипертермией, нарушением сознания, а также комплексом соматовегетативных расстройств в виде гипергидроза, тахикардии, нестабильности артериального давления и рядом неврологических проявлений – тремором, дисфагией, нарушением мочеиспускания. Характерным является лейкоцитоз, миоглобинурия и повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови. В настоящее время ЗНС, как и фебрильная (гипертоксическая) шизофрения рассматриваются в рамках ургентных или критических состояний в психиатрии, для лечения которых предлагается ряд новых 4 подходов с использованием современных методов интенсивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации (Цыганков Б. Д., 1997; Кекелидзе З.И., Чехонин В.П., 1997; Малин Д.И., 2000). Одновременно с этим предпринимаются попытки оптимизировать лечение ЗНС исходя из гипотез его патогенеза, который на сегодняшний день остается не изученным. Большинство исследователей связывают развитие ЗНС с блокадой дофаминовых рецепторов в ЦНС и, в первую очередь, в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не с прямым токсическим действием нейролептиков (Burke R. et al., 1981; Hayltrson V., Wooten G., 1981; Anssean M. et al., 1986; Sakkas P. et al., 1991 и др.). Основываясь на этом, в лечении ЗНС рекомендуется назначение специфического агониста дофаминовых рецепторов – бромокриптина (McCarron M. et al., 1982; Zubenko G., Pope H., 1983; Mueller P., 1985; Keck et al., 1991и др.). Ряд авторов объясняют развитие гипертермии – основного симптома ЗНС – периферическими механизмами, а именно, появлением мышечной гиперметаболического ригидности статуса в и развитием мышечной ткани, за счет этого приводящего к повышенной теплопродукции (Coons D. et al., 1982; May D. et al., 1983; Khan A., Jaffe J., 1985; Renfordt E., Wardin B., 1985; Sakkas P. et al., 1991). Исходя из этого, в лечении ЗНС рекомендуется назначение дантролена – препарата, оказывающего периферическое миорелаксирующее действие, нашедшего свое применение в лечении синдрома «Злокачественной гипертермии» – осложнения, встречающегося в анестезиологической практике. В отдельных зарубежных публикациях отмечен высокий эффект бромокриптина и дантролена в лечении ЗНС, однако, специальных исследований на статистически репрезентативном материале по изучению эффективности применения этих двух препаратов не проводилось. Все вышесказанное и определило необходимость проведения данного исследования. 5 Цель исследования Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных злокачественным нейролептическим синдромом на основе применения в комплексной системе терапии препаратов бромокриптина и дантролена, а также изучение роли нарушения обмена моноаминов в патогенезе осложнения. Задачи исследования 1. Выявление частоты развития ЗНС и летальности при нем на большой популяции больных двух психиатрических стационаров (сравнительное эпидемиологическое проспективное и ретроспективное исследование). 2. Изучение эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов – бромокриптина в комплексной системе терапии ЗНС. 3. Изучение эффективности применения миорелаксанта - периферического блокатора кальциевых каналов – дантролена в комплексной системе терапии ЗНС. 4. Сравнительное изучение эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной системе терапии ЗНС. 5. Изучение концентрации в плазме крови предшественника дофамина- 3,4-диоксифенилаланина, серотонина и норадреналина в динамике ЗНС с целью выяснения их роли в развитии осложнения. Научная новизна результатов исследования Впервые на материале двух крупнейших психиатрических больниц г. Москвы, Клинической психиатрической больницы № 1 им. Н.А. Алексеева и Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина было осуществлено сравнительное эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития, летальности и факторов риска ЗНС. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта блокатора 6 кальциевых каналов дантролена в комплексной терапии ЗНС, а также изучена динамика биогенных аминов в плазме крови – норадреналина, серотонина и предшественника дофамина – 3,4 – диоксифенилаланина при ЗНС, что позволило пролить свет на некоторые важные звенья патогенеза осложнения. На основе полученных данных сформулирована патогенетическая модель развития ЗНС и механизмы возникновения его основных клинических проявлений. Практическая значимость результатов исследования Практическая значимость работы вытекает из ее общей клинической направленности. Так впервые была разработана система терапии ЗНС с применением препаратов дантролен и бромокриптин и оценена их клиническая эффективность. Благодаря применению дантролена в комплексе с интенсивной инфузионной терапией удалось существенно повысить эффективность лечения больных ЗНС, уменьшить длительность и тяжесть его течения, предотвратить инфекционно-воспалительных летальность осложнений и со возможность стороны развития респираторной системы. Разработанные принципы терапии могут быть использованы в условиях психиатрических учреждений. Сравнительное ретроспективное эпидемиологическое исследование позволило выявить характерные диагностические и терапевтические ошибки при лечении осложнения и выделить факторы риска развития летального исхода. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику работы Клинической психиатрической больницы N 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы и на кафедре психиатрии и наркологии медицинских работников РУДН . Факультета повышения квалификации 7 Основные положения, выносимые на защиту 1. Злокачественный нейролептический синдром развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при применении традиционных нейролептиков с высокой экстрапирамидной активностью. Летальность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4%. 2. Сравнительное изучение эффективности применения агониста D2 – дофаминовых рецепторов – бромокриптина и миорелаксанта дантролена показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение способствует существенному повышению эффективности лечения ЗНС, снижению длительности и тяжести течения осложнения и предотвращению летальных исходов. 3. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина – 3,4 – диоксифенилаланина. Личный вклад автора в выполнение данной работы Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении. Автор лично обследовал пациентов, производил сбор анамнестических данных, осуществлял регистрацию динамики психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств в процессе терапии, производил заборы биохимического анализа крови, непосредственно осуществлял лечение больных, проводил анализ архивных историй болезни, осуществлял статистическую обработку полученных результатов и формулировал выводы. 8 Апробация результатов исследования Основные результаты исследования доложены на YII Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на конференции «Новые достижения в терапии психических заболеваний». Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры психотерапии и наркологии ФПК МР РУДН и Московского НИИ психиатрии Росздрава 6 декабря 2007 и на заседании кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ 25 марта 2008. Публикация материалов исследования По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Объем и структура работы Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы (78 отечественных и 175 зарубежных источника), три иллюстрирована клинические главы, заключение и выводы. Она 10 таблицами, 2 графиками и 4 выписками из историй болезни и их клиническими разборами. Характеристика клинического материала и методика исследования Был изучен 51 больной ЗНС (24 параноидной шизофренией, 1 кататонической шизофренией и 26 шизоаффективным расстройством (по критерием МКБ –10), 29 мужчин и 22 женщин в возрасте от 16 до 66 лет (средний возраст 36, 96 3,6лет). Из них 32 больных - собственное наблюдение и 19 больных по данным изучения архивных историй болезни. Лечение и обследование больных осуществлялось в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н. А. Алексеева г. Москвы. На основании критериев диагностики ЗНС по DSM – IY были разработаны оперативные критерии для включения больных в исследование. 9 1. Лечение нейролептиками. 2. Гипертермия ( 37,5C). 3. Мышечная ригидность (по крайней мере 12 баллов общей суммы подшкал мышечной ригидности пункты № 2, 3, 4, 5, 6, 7 по Шкале Симпсона-Ангуса). 4. Нарушения сознания (спутанное сознание, сопор, кома). 5. Тахикардия ( 100 ударов в минуту). 6. Повышенное ( 140/90 мм. ртутного столба) или лабильное артериальное давление (изменение по крайней мере на 20 мм. ртутного столба диастолического и систолического артериального давления в течение 24 часового периода). Для включения больных в исследование было необходимо наличие всех 6 вышеперечисленных критериев, а также как минимум два следующих добавочных критерия: 1. учащение дыхания ( 20 дыхательных движений в минуту). 2. повышенное потоотделение или слюнотечение. 3. тремор (по крайней мере оценка 2 по шкале № 9 Шкалы СимпсонаАнгуса). 4. недержание мочи или кала. 5. лейкоцитоз ( 11000 клеток/мм ). Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные подвергались тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики, помимо общего и биохимического анализов крови, а также анализа мочи, в спорных случаях проводилось исследование спинномозговой жидкости, осуществлялся посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, проводилась рентгеноскопия и 10 рентгенография грудной клетки. С целью исключения объемного поражения ЦНС, особенно в спорных электроэнцефалографическое и М-ЭХО случаях, проводилось исследование, компьютерная томография. Основными методами исследования являлись клинический с динамическим наблюдением за состоянием больных, биохимический и клинико-статистический. Эпидемиологическое исследование по выявлению частоты развития ЗНС осуществлялось на протяжении пятилетнего периода времени с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 г. в Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева. ретроспективного Его результаты сравнивались с результатами эпидемиологического исследования. Оно было проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина г. Москвы за десятилетний период времени, с 1 января 1991 по 31 декабря 2000 г. С целью изучения эффективности применения препаратов бромокриптин и дантролен в комплексной терапии ЗНС было изучено 2 группы больных по 10 человек в каждой, в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст 33,3 3,8 лет), 11 мужчин и 9 женщин. Клинико-демографические характеристики больных, получавших различную терапию, представлены, в таблице 1. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологии и исходной тяжести течения ЗНС. Первую группу составили больные (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст - 34,2 2,8 лет), которым проводилась интенсивная инфузионная терапия в сочетании с бромокриптином, вторую группу – больные (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 32,4 4,4 лет), которым одновременно с интенсивной инфузионной терапией назначали дантролен. Отбор больных проводился случайным образом по мере их поступления в реанимационное отделение, что обеспечивало рандомизацию исследования. 11 В качестве контрольной группы были использованы 19 больных ЗНС 11 мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 32,37 2,7 лет), которым проводилась только интенсивная инфузионная терапия. Специфический агонист дофаминовых - Д2 рецепторов - - бромокриптин (парлодел) назначался в дозе 15 мг в сутки в три приема (по 5 мг 3 раза в день) внутрь. Миорелаксант, блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечнополосатой мышечной ткани - дантролен назначался в дозе 80 мг в сутки в 4 приема (по 20 мг 4 раза в день) внутрь. Лечение больных начиналось с немедленной отмены нейролептиков и назначения инфузионной терапии, направленной на коррекцию параметров гомеостаза, водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно- щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологическох свойств крови. Лечение проводилось по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Среднесуточный объем вводимой жидкости в зависимости от степени выраженности дегидратации мог колебаться от 2,5 до 6,5 литров в сутки. В схему терапии включались ноотропы (пирацетам до 5 20 грамм в сутки), реланиум от 20 до 80 мг в сутки. Для купирования психомоторного возбуждения назначался гексенал до 1 грамма в сутки, оксибутират натрия до 10 грамм в сутки парентерально. При появлении симптомов, свидетельствующих об отеке мозга назначались диуретики - лазикс, маннитол, гипертонические растворы глюкозы. При присоединении инфекционно-воспалительных заболеваний, значительно утяжеляющих течение и прогноз ЗНС (пневмонии, цистита, пиелонефрита, тромбофлебита и др.), назначалась антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах. Оценка эффективности лечения и сравнительное изучение различных видов терапии проводилась по следующим параметрам: 12 Таблица 1 Клинико-демографические характеристики больных в сравниваемых терапевтических группах Дантролен + Показатель инфузионная терапия Количество больных (n=39) Бромокриптин + инфузионная Инфузионная терапия терапия 10 10 19 Мужчин (n=22) 6 5 11 Женщин (n=17) 4 5 8 от 17 до 52 от 16 до 57 лет от 19 до 64 Возраст в годах от 17 до 66 лет (М±m) лет 34,2±2,8 лет 32,4±4,4 лет лет 32,37±2,9 лет ДИАГНОЗ: Шизофрения параноидная 7 (36,8) 4 (21,05) 8 (42,1) 1 (100) - (0) - (0) 2 (10,5) 6 (31,6) 11 (57,9) (n=19) Шизофрения гебефренная (n=1) Шизоаффективное расстройство (n=19) - исход течения ЗНС - длительность течения ЗНС - тяжесть течения ЗНС 13 Оценка тяжести течения ЗНС осуществлялась на основании глобальной оценки выраженности клинических проявлений и лабораторных сдвигов. Критериями диагностики ремиссии при ЗНС являлись: 1. нормализация температуры тела (ниже 36,9 С); 2. снижение мышечной ригидности. 3. прояснение сознания; 4. нормализация пульса (менее или равно 88 ударов в минуту) и стабилизация артериального давления; Регистрация симптоматики осуществлялась в специально разработанной карте. Для оценки динамики психопатологических расстройств использовалась шкала краткой психиатрической оценки (BPRS). Для оценки выраженности экстрапирамидных расстройств и степени двигательных нарушений - шкала Симпсона-Ангуса. Для оценки выраженности соматовегетативных нарушений была разработана специальная шкала, в которой регистрировались основные симптомы ЗНС. Изучение обмена биогенных аминов в динамике ЗНС было проведено у 12 больных (7 мужчин и 5 женщин), средний возраст которых составил 42,5 13,7 лет. У 5 больных имела место параноидная шизофрения, у 7 больных шизоаффективное расстройство по критерием МКБ-10. Средняя длительность основного заболевания составила 7,5 1,6 лет. Больным проводилась интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию параметров гомеостаза при полной отмене нейролептиков. У них дважды в острый период ЗНС и после его купирования осуществлялся забор крови, в плазме которой методом высокоточной электрохимической хроматографии (HPLC – EDC) по методике (Shoupe R., Keife I.,1980) определяли содержание норадреналина и предшественника дофамина (Дофа). Содержание серотонина (5-HT) 3, 4 диоксифенилаланила определялась по методике (Tageri P., et al., 1984). Биохимическая часть исследования проводилась совместно с 14 B. Spivak, R. Mester, A. Weizman ( Research Unit, Ness – Ziona Mental HealthCeter, Israel ). Статистическая обработка материала проводилась на основании общепринятых в медицине математических методов. Для оценки различи между средними величинами течения ЗНС, в характеристике тяжести и длительности выраженности отдельных клинических симптомов и лабораторных показателей был использован метод t-Стьюдента. Для сравнительной оценки частоты встречаемости различных признаков – критерий 2. Статистическая обработка данных по содержанию биогенных аминов в плазме крови в острой стадии ЗНС и в ремиссии проводились по методике Вилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эпидемиологическое исследование, проведенное на материале одной из крупнейших психиатрических больниц г. Москвы – Клинической психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева, показало, что развитие ЗНС наблюдается в год у 2 – 3 больных. За пять лет, за период с 1 января 1996 по 31 декабря 2000 года развитие ЗНС имело место у 14 из 59750 больных (35905 мужчин и 23845 женщин), госпитализированных в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,023%. Летальный исход имел место у 3 из 14 больных (таблица 2). Следовательно, летальность при ЗНС составила 21,4%, что соответствует данным по летальности, цитируемым в мировой литературе. ЗНС развивался у больных параноидной шизофренией и шизоаффектным расстройством (по критериям МКБ-10) у лиц обоего пола (6 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (59750 человек), поступивших на лечение, не обнаружено (соответственно 6 и 35905 мужчин и 8 и 23845 женщин; 2 = 1,36; Р > 0,05). Возраст больных варьировал в диапазоне от 17 до 53 лет, средний возраст составил 36,24,3 лет. Осложнение развивалось при 15 лечении нейролептиками с выраженными общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью. Так у 11 из 14 больных ЗНС развился на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с другими препаратами (78,6%). У 2 больного ЗНС развился на фоне лечения мажептилом. Во всех случаях дозы препаратов были средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала нейролептической терапии от 7 до 42 дней (в среднем 21,2 2,7 дней). Средняя длительность течения ЗНС составила 9,7 1,6 дней. Полученные результаты были сопоставлены с данными ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина, на основе изучения данных архивных историй болезни за десятилетний период времени. Из полученных данных видно, что за десятилетний период времени развитие ЗНС было отмечено у 19 из 78708 больных (45812 мужчин и 32896 женщин), поступивших на лечение в стационар. Таким образом, частота развития ЗНС составила 0,024%. Летальных исход имел место у 2 из 19 больных (10,5% случаев). ЗНС развивался также у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством ( по критериям МКБ- 10), у лиц обоего пола (11 мужчин и 8 женщин). Разницы в распределении по полу у больных ЗНС и в общей популяции больных (78708), поступивших в стационар, обнаружено не было ( соответственно 11 из 45812 мужчин и 8 из 32896 женщин; 2= 0,0009, Р=0,98). ЗНС развивался у больных в возрасте от 19 до 66 лет (в среднем 32,372,9 лет). 11 из 19 больных (57,9% случаев) были в возрасте до 25 лет. Осложнение появлялось наиболее часто при лечении нейролептиками с выраженной экстрапирамидной активностью. У 16 из 19 больных - на фоне лечения галоперидолом или в сочетании галоперидола с аминазином (84% случаев), 16 Таблица 2 Данные сравнительного эпидемиологического исследования Показатель Количество пролеченных больных мужчин женщин Количество больных ЗНС мужчин женщин Возраст в годах (М m) Частота развития ЗНС Время с момента начала нейролептической терапии (дни) Длительность течения ЗНС (дни) Летальность Клиническая психиатри- Клиническая психиатрическая больница №1 ческая больница № 4 59750 78708 35905 23845 45812 32896 14 19 6 8 11 8 36,2 4,3 32,37 2,9 0,023% 0,024% 21,2 2,7 33,0 7,8 9,71,6 15,053,3 21,4% 10,5% ( 2=0,74; Р>0,1) у 1 больного - на фоне лечения триседилом и у 1 больного - на фоне лечения трифтазином. Во всех случаях дозы препаратов не превышали средние терапевтические. Осложнение развивалось в разные сроки с момента начала терапии нейролептиками от 3 до 154 дней (в среднем 33.0 7,8 дней), у 13 из 19 больных (68,4% случаев) в течение первого месяца терапии. Длительность течения ЗНС составила в среднем 15,05 3,3 дней. 17 Таким образом, данные сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования, проведенного в двух различных психиатрических больницах г. Москвы, существенно не различались. Исключение составили лишь цифры по летальности, которые в первой группе были в 2 раза выше, чем во второй ( соответственно 10,5% и 21,4%), хотя эти различия не носят статистически значимого характера ( 2=0,74; Р > 0,1). Анализируя демографические характеристики больных с летальным исходом, можно отметить, что 3 из 5 были в возрасте старше 50 лет. В тоже время в группе больных, где ЗНС разрешился выздоровлением старше 50 лет было 5 из 28 больных (2= 4,1; Р< 0,05). Таким образом, возраст старше 50 лет является одним из факторов риска развития летального исхода при ЗНС. Ретроспективный анализ лечения больных с летальным исходом ЗНС показал, что во всех случаях осложнение своевременно не диагностировалось и несмотря на появление гипертермии и мышечной ригидности больные на протяжении нескольких дней продолжали получать нейролептическую терапию, а интенсивная инфузионная терапия, направленная на коррекцию основных параметров гомеостаза, в должном объеме не проводилась. Ухудшение психического состояния этих больных рассматривалось как спонтанное обострение психоза с нарастанием кататонических расстройств, а не как следствие осложнения нейролептической терапии. Такая интерпретация динамики психического статуса больных явилась в 3 случаях основанием на продолжения нейролептической терапии, а 2 случаях даже ее усиления с добавлением мажептила. Последующая отмена нейролептиков и проведение интенсивной терапии при переводе больных в специализированное реанимационное отделение уже не могли предотвратить развитие летального исхода. Сравнительная характеристика различных видов терапии представлена в таблице 3. 18 Как видно из полученных данных, наиболее эффективной оказалась комбинированная интенсивная дантроленом. группе В инфузионная больных, терапия получавших в сочетании дантролен, с средняя длительность течения ЗНС составила 6,9 1,14 дней, а у больных контрольной группы, получавших только интенсивную инфузионную терапию 15,05 3,2 дней (Р < 0,05; t = 2,23). Длительность течения ЗНС была также выше у больных, получавших интенсивную инфузионную терапию в сочетании с бромокриптином 12,4 2,3 дней (P 0,05; t = 2,04). В группе больных, получавших дантролен, не отмечалось летальных исходов. В то же время в контрольной группе летальность составила 10,5 % (2 из 19 больных), а в группе, получавших бромокриптин, 10% (1 из 10 больных), что, в общем, соответствует летальности при ЗНС, цитируемой в литературе. При применении дантролена по сравнению с больными контрольной группы отмечалось статистически недостоверное снижение тяжести течения ЗНС с 2,2 0,1 баллов (контрольная группа) до 1,8 0,11 баллов (t = 2,7; P 0,05). У больных, получавших бромокриптин, тяжесть течения была также ниже и составила 1,9 0,12 баллов, хотя эти различия по сравнению с больными контрольной группы были не достоверны (t = 1,92; P 0,05). Важно отметить, что при назначении дантролена удавалось избежать тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений со стороны респираторных органов и, в первую очередь, пневмонии, которая наиболее часто осложняют течение ЗНС и может явиться причиной летального исхода. У больных, получавших бромкриптин, и у больных контрольной группы осложнение в виде пневмонии наблюдалось соответственно в 20% и 21,05 % случаев. Одновременно со снижением мышечного тонуса в течение первых суток с момента назначения дантролена отмечалась нормализация соматовегетативных показателей – уменьшение тахикардии (в среднем на 28,3 ± 4,1 уд. в мин), снижение систолического артериального давления ( в 19 среднем на 18,2±1,8 мм рт. ст.) и снижение температуры тела ( в среднем на 0,8 ±0,02 С). В группе, где применялся дантролен в комплексе с интенсивной инфузионной терапией отмечалась более быстрая редукция гипертермии и мышечной ригидности по сравнению с больными других терапевтических групп. При назначении бромокриптина в дозе 15 мг в сутки наблюдался симптоматический эффект, проявлявшийся в момента назначения препарата течение первых суток с в уменьшении тахикардии (в среднем на 15,62,3 уд.в мин.), незначительном снижении систолического артериального давления (в среднем на 16,34,6 мм.рт,ст.)и гипертермии. Снижение температуры тела сразу после назначения бромокриптина происходило на 0,5 – 0,8С (в среднем 0,70,01С). Бромокриптин не оказывал никакого влияния на состояние мышечного тонуса и выраженность кататонического ступора. Ни в одном случае не наблюдалось критической редукции симптомов ЗНС после назначения бромокриптина, цитируемых в мировой литературе. У одного больного на фоне лечения бромокриптином отмечалась экзацербация психоза с развитием психомоторного возбуждения, что послужило причиной отмены препарата. В таблице 4 представлены результаты изучения содержания биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС. 20 Таблица 3 Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС № Вид терапии 1. Инфузионная терапия (контрольная группа) Инфузионная терапия + бромокриптин 3. Инфузионная терапия + дантролен 2. Числ Летально Тяжесть Длительно Тяжелые о сть число течения сть осложнения боль б-х (%) (баллы) течения в ных ЗНС Мm (дни) * Пневмония –4 19 2 (10,5) больных 2,20,1 15,053,2 (21,05%) случаев Пневмония –2 10 1 (10) больных; 1,90,12 12,42,3 (20% случаев) 1,80,11 6,91,14 нет P(1,3)0, P(1,3)0,05 10 0 (0) 05 (t = 2,23) (t = 2,7) P(2,3)0,1 P(1,3)0, (t = 2,04) 05 (t = 1,92) Тяжесть течения ЗНС оценивалась на основании суммарной оценки выраженности соматических нарушений, психопатологических расстройств и лабораторных сдвигов. 21 Рис.1 Изменение общего балла шкалы Симпсона –Ангуса у больных в различных терапевтических группах 30 25 * 20 ** * 15 ** 10 Т1 Т2 Т3 5 0 1день 5 день 10 день Т1 – инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 – инфузионная терапия + бромокриптин Т3 - инфузионная терапия + дантролен * Р 0,01;** Р 0,001 по сравнению с контролем Рис. 2 Изменение температуры тела у больных в различных терапевтических группах 39 38,5 38 * 37,5 * 37 * 36,5 36 35,5 1день 5 день 10 день Т1 – инфузионная терапия (контрольная группа) Т2 – инфузионная терапия + бромокриптин Т3 - инфузионная терапия + дантролен * Р 0,05 по сравнению с контролем Т1 Т2 Т3 22 Как видно из представленных данных, концентрация предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина была значительно ниже в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 28,5 35,82 мг/мл и 99,2 132,5 мг/мл (Р = 0,023 по критерию Вилкоксона). Отмечена тенденция к увеличению содержания серотонина в острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией, соответственно 138,8 150,3 нг/мл и 47,2 64,9 нг/мл (Р = 0,078). Соотношение серотонин/3,4 диоксифенилаланин было значительно выше в остром периоде ЗНС, соответственно 95,2 172,2 и 3,0 7,3 (Р = 0,015). Уровень норадреналина был значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Соотношение норадреналин/3,4 диоксифенилаланин было в 93 раза выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией, хотя эти различия не достигали статистической значимости и составили соответственно 149,2 366,2 и 1,6 4,1 (Р = 0,11) из-за значительного разброса данных в изучаемой выборке. Таким образом, в результате исследования было обнаружено значительное снижение концентрации предшественника дофамина концентрации норадреналина 3,4-диоксифенилаланина и повышение в плазме крови, а так же значительное повышение соотношения серотонина/3,4-диоксифенилаланин в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Обнаруженное снижение содержания уровня 3,4-диоксифенилаланина подтверждают дофаминблокирующую теорию патогенеза ЗНС. В то же время значительное увеличение содержания серотонина в остром периоде ЗНС указывает на важную роль нарушения метаболизма этого нейромедиатора в развитии осложнения. 23 Таблица 4 Содержание биогенных аминов в плазме крови в динамике ЗНС N/ N Показатель Острая стадия ЗНС Ремиссия Р 1. 3,4 – диоксифенилаланин (мг/мл) 28,535,82 99,2132,5 Р=0,023 2. Серотонин (5-НТ) (нг/мл) 138,8150,3 47,264,9 Р=0,078 3. Норадреналин (нг/мл) 217,4345,5 46,487,5 Р=0,019 4. Соотношение серотонин/3,4диоксифениланин 95,2172,2 3,07,3 Р=0,015 5. Соотношение норадреналин/3,4диоксифенилаланин 149,2366,2 1,64,1 Р=0,11 Р – оценивалась на основании методики Вилкоксона 24 ВЫВОДЫ 1. На основании сравнительного проспективного и ретроспективного эпидемиологического исследования установлено, что ЗНС развивается у 0,02% больных, поступивших на лечение в стационар, независимо от пола и возраста, чаще при традиционных нейролептиков с высокой использовании экстрапирамидной активностью, применяемых в средних терапевтических дозировках. Смертность при ЗНС составляет от 10,5 до 21,4% случаев. 2. Прогноз исхода диагностики течения ЗНС зависит от своевременной осложнения, отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза. Фактором риска летального исхода является возраст больных старше 50 лет. 3. Применение дантролена в комплексной терапии ЗНС приводит к более быстрой редукции гипертермии и мышечной ригидности, значительно уменьшает длительность течения осложнения, снижает риск развития летального исхода. 4. Бромокриптин обладает симптоматическим действием, уменьшая выраженность отдельных соматовегетативных проявлений ЗНС, препарат не оказывает существенного влияния на течение и исход осложнения. 5. В патогенезе ЗНС и проявлений важную развитии его основных клинических роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность. В острой стадии ЗНС по сравнению с ремиссией отмечается статистически достоверное снижение концентрации предшественника дофамина 3,4-диоксифенилаланина и увеличение норадреналина и серотонина в плазме крови. концентрации 25 Соотношение серотонина к 3, 4- диоксифенилаланину и норадреналина к 3,4- диоксифенилаланину в плазме крови также значительно выше в остром периоде ЗНС по сравнению с ремиссией. Практические рекомендации 1. Результаты исследования показали, что ЗНС является относительно редким осложнением антипсихотической терапии с высоким риском летального исхода традиционных и чаще развивается антипсихотиков с при высокой использовании экстрапирамидной активностью, особенно при комбинированном применении нескольких препаратов (полипрогмазии). 2. Ранняя диагностика осложнения может осуществляться на основании выявления основных симптомов осложнения в соответствии с разработанными оперативными критериями диагностики ЗНС по DSMIY. 3. При подозрении на ЗНС необходима немедленная отмена антипсихотической терапии и назначение интенсивной инфузионной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза. 4. Эффективность лечения ЗНС повышается, если наряду с интенсивной инфузионной терапией назначать миорелаксант дантролен, применение которого снижает тяжесть и длительность течения ЗНС и число летальных исходов. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1997. - Вып.1. - С. 78-90 . 2. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов Р.С., Спивак Б., Недува А.А. Варианты течения и дифференцированная терапия приступов эндогенных психозов после 26 перенесенного злокачественного нейролептического синдрома. // Социальная и клиническая психиатрия.- 1998.-Вып.1 - С. 79- 83. 3. Малин Д.И., Козырев В.Н., Равилов Р.С., Спивак Б. Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы диагностика, терапия). // Психиатрия и риска, клиника, психофармакотерапия -2000. - № 5.- С. 138-142. 4. Малин Д.И., Равилов Р.С., эффекты нейролептиков: Козырев В.В. Экстрапирамидные побочные классификация и современные способы коррекции. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001.- № 6. - С. 198-202. 5. Равилов Р.С., бромокриптина и Малин Д.И. дантролена нейролептического синдрома. психических заболеваний Сравнительная в эффективность комплексной терапии злокачественного // В кн. Новые достижения в терапии (под. ред. проф. С.Н. Мосолова) - 2002.-С.521-527. 6. Spivak B., Malin D., Ravilov R., et al. Prospective evaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignant syndrome. (Изучение концентрации катехоламинов и серотонина у больных злокачественным нейролептическим синдромом) // Acta. Psychitr. Scand. (Скандинавский журнал психиатрии ) - 2000. - V. 101. P. 1-5. 7. Spivak B., Malin D., Ravilov R., et al. syndrome in a large psychiatric hospital злокачественного нейролептического Frequensy of neuroleptic malignant in синдрома Moscow (Частота развития на материале большой психиатрической больницы г. Москвы) // Eur. Psychiatry ( Европейский журнал психиатрии) – 2000. – V.15. P.330-305. 8. Малин Д.И. Козырев В.Н., Равилов Р.С., Козырев В.В. Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома. // Российский психиатрический журнал - 2008. №5. – С.75-81
